Лизобактинамиды

Изобретение относится к лизобактинамидам и способам их получения, а также к их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

в которой
R1 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,
R2 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, триметилсилилметил или бензил,
R3 обозначает водород, С14-алкил, фенил или пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С14-алкоксигруппу и С14-алкиламиногруппу,
R4 обозначает C16-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,
R5 обозначает C16-алкил или триметилсилилметил,
R6 обозначает C16-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил] аминогруппу,
R7 обозначает C16-алкил, бензил или триметилсилилметил,
R8 обозначает C16-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,
R9 обозначает водород или C16-алкил, где алкил может быть замещенным 1-3 гидроксигруппами,
R10 обозначает водород, C16-алкил, бензил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил или пиридинилметил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу,
R11 обозначает С16-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,
или одна из его физиологически приемлемых солей,
за исключением соединения формулы
,
в которой
R1 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 1,3-тиазол-4-илметил,
где бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил и 1,3-тиазол-4-илметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, метил и метоксигруппу,
R2 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил или 1,3-тиазол-4-илметил,
где бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил и 1,3-тиазол-4-илметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил, метил и метоксигруппу,
и
R12 обозначает водород или метил,
или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что R10 обозначает C16-алкил, бензил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что
R1 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,
R2 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, триметилсилилметил или бензил,
R3 обозначает С1-C4-алкил, фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С14-алкоксигруппу и C1-C4-алкиламиногруппу,
R4 обозначает C16-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,
R5 обозначает C16-алкил или триметилсилилметил,
R6 обозначает C16-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил] группу,
R7 обозначает C16-алкил, бензил или триметилсилилметил,
R8 обозначает С16-алкил, где алкил может быть замещен гидроксигруппой,
R9 обозначает водород или C16-алкил, где алкил может быть замещенным гидроксигруппой,
R10 обозначает водород, C16-алкил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу,
R11 обозначает метил или этил, где метил и этил могут быть замещенными гидроксигруппой,
или одна из его физиологически приемлемых солей,
за исключением соединений формулы (1а), в которой
R1 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил, где бензил, 2-пиридилметил и 3-пиридилметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил и метил,
R2 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил, бензил, 2-пиридилметил или 3-пиридилметил,
где бензил, 2-пиридилметил и 3-пиридилметил могут содержать 1 или 2 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей галоген, трифторметил и метил,
и
R12 обозначает водород или метил, или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

4. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R1 обозначает 2-метилпроп-1-ил, 2,2-диметилпроп-1-ил или бензил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

5. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R3 обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, где фенил может содержать 1-4 заместителя, независимо друг от друга выбранных из группы, включающей С14-алкоксигруппу и С14-алкиламиногруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединение по п.3, характеризующееся тем, что R10 обозначает С16-алкил, 2-амино-2-оксоэтил, 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

7. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что
R1 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил или 3-пиридилметил,
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил или триметилсилилметил,
R3 обозначает С14-алкил, 3-пиридил или фенил, где фенил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, диметиламино и диэтиламиногруппу,
R4 обозначает -СН(ОН)-С15-алкил,
R5 обозначает C16-алкил или триметилсилилметил,
R6 обозначает линейный С24-алкил, где алкил содержит заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и [амино(имино)метил]аминогруппу,
R7 обозначает C16-алкил, бензил или триметилсилилметил,
R8 обозначает С14-алкил, -СН2-ОН, -СН(ОН)-С15-алкил, и
R9 обозначает водород, C16-алкил или гидроксиметил,
R10 обозначает водород, С14-алкил, 2-амино-2-оксоэтил или 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где С14-алкил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей аминогруппу и гидроксигруппу, за тем исключением, что R10 не обозначает 4-аминобут-1-ил,
R11 обозначает метил, где метил может быть замещенным гидроксигруппой,
или одна из его физиологически приемлемых солей,
за исключеним соединений формулы (Ia), в которой
R1 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил или 3-пиридилметил,
R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, 2,2-диметилбут-1-ил, триметилсилилметил или 3-пиридилметил,
и
R12 обозначает водород или метил,
или одной из его солей, его сольватов или сольватов его солей.

8. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R1 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

9. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R2 обозначает 2,2-диметилпроп-1-ил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

10. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R3 обозначает фенил, где фенил может содержать заместитель, выбранный из группы, включающей метоксигруппу, диметиламино и диэтиламиногруппу, или одна из его физиологически приемлемых солей.

11. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R8 обозначает -СН(ОН)-С15-алкил, или одна из его физиологически приемлемых солей.

12. Соединение по п.7, характеризующееся тем, что R10 обозначает метил, этил, 2-амино-2-оксоэтил или 2-амино-1-гидрокси-2-оксоэтил, где метил и этил могут быть замещены гидроксигруппой, или одна из его физиологически приемлемых солей.

13. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы
,
в которой R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 имеют значения, указанные в п.1,
сначала вводят в реакцию с соединением формулы
,
в которой R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1,
Y1 обозначает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и
Х1 обозначает галоген, предпочтительно бром, хлор или фтор, или гидроксигруппу,
и затем вводят в реакцию с кислотой и/или подвергают гидрогенолизу.

14. Способ по п.13, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) получают по реакции соединения формулы
,
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 имеют значения, указанные в п.1, сначала с соединением формулы
,
в которой R3 имеет значения, указанные в п.1, и
R13 обозначает цианометил, п-нитрофенил, о-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил (Pfp), N-гидроксифталимидил, N-гидроксисукцинимидил (O-Su), 1-гидроксипиперидинил или 5-хлор-8-гидроксихинолинил,
и затем проводят 3-стадийный синтез
a) с кислотой,
b) с дегидратирующим реагентом, если это целесообразно, то в присутствии основания, и
c) проводят гидрогенолиз.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, характеризующийся тем, что соединение формулы
,
в которой R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 имеют значения, указанные в п.1, сначала вводят в реакцию с соединением формулы

в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1, и
Y1 обозначает трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил,
и затем проводят 4-стадийный синтез
a) с фторидным реагентом, таким как тетрабутиламмонийфторид,
b) с кислотой,
c) с дегидратирующим реагентом, если это целесообразно, то в присутствии основания, и
d) проводят гидрогенолиз.

16. Соединение по любому из пп.1-12, предназначенное для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для борьбы с бактериальными инфекциями и/или их профилактики.

18. Лекарственное средство, предназначенное для борьбы с бактериальными инфекциями и/или их профилактики, включающее соединение по любому из пп.1-12 в комбинации с инертным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.

19. Способ борьбы с бактериальными инфекциями путем введения по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-12 в антибактериально эффективном количестве, лекарственного средства по п.18 или лекарственного средства, полученного по п.17.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к конъюгатам формулы (III) или (IIIa), и к их применению в качестве радиофармацевтических средств, к способам их получения и синтетическим промежуточным соединениям, используемым в таких способах.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые применяют для изготовления лекарства для лечения или профилактики состояния, при котором полезно ингибирование карбоксипептидазы U.

Изобретение относится к циклическому связывающемуся с интегрином пептиду длиной 7-11 аминокислотных остатков, включающему в себя аминокислотную последовательность (RKK).

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано для получения конъюгата целевого белка с ципрофлоксацином, специфически проникающих в клетки, несущие рецептор альфа-фетопротеина.
Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к медицине и касается применения антагонистов окситоцина или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для улучшения рецептивности матки при вспомогательной репродукции.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые применяют для изготовления лекарства для лечения или профилактики состояния, при котором полезно ингибирование карбоксипептидазы U.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных болезней, и может быть использовано для лечения бактериальной инфекции. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии, и представляет собой гидрогелевую композицию для лечения ожогов, содержащую иммобилизированные активный и вспомогательные ингредиенты и гелеобразующий компонент, отличающуюся тем, что в качестве активного ингредиента содержит лекарственную субстанцию 2-аллилоксиэтанола в количестве от 0,1 до 10,0 мас.%, в качестве вспомогательных ингредиентов содержит лекарственную субстанцию лидокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% или лекарственные субстанции лидокаина в количестве от 0,1 до 5,0 мас.% и дезоксината в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%, в качестве гелеобразующего компонента содержит гидроксипропилцеллюлозу в количестве от 0,1 до 5,0 мас.%.

Изобретение относится к кормлению млекопитающих. .
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения желчнокаменной болезни, холестероза, сладжа и калькулезного холецистита, возникающих на фоне холестериновых камней в желчном пузыре.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции остеопороза и профилактики возникновения остеопоротических переломов.

Изобретение относится к лизобактинамидам и способам их получения, а также к их применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения иили профилактики бактериальных инфекционных заболеваний

Наверх