Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток и фармацевтическая композиция


 


Владельцы патента RU 2441651:

Морозова Маргарита Алексеевна (RU)
Бениашвили Аллан Герович (RU)

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблетированной лекарственной формы клозапина (8-Хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина). Способ заключается в том, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного и клозапина увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С. Полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее солью. Полученную смесь таблетируют, при этом получают таблетки со следующим соотношением компонентов мас.%:

Клозапин 23-42 Лактоза 47-52 Крахмал картофельный 10-20 Коллидон 25 4-5 Аэросил 1-2 Стеариновая кислота 1-2

2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается таблетированной лекарственной формы клозапина (8-Хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепина) для использования в качестве антипсихотического средства.

По данным Всемирной организации здравоохранения 450 млн людей на нашей планете страдают психическими заболеваниями. Только за последнее десятилетие их численность увеличилась более чем на 40%. Средний мировой показатель заболеваемости психическими расстройствами составляет в настоящее время около 15% численности населения страны, в то время как в России он достигает 25%. По официальным данным на конец 2008 года в квалифицированной психолого-психиатрической помощи нуждались 25 млн человек, в психоневрологических учреждениях Российской Федерации было зарегистрировано около 6 млн больных с психическими расстройствами.

С начала формирования научной психиатрии антипсихотическая терапия занимает ключевое место в системе лечения психически больных. Важное место среди антипсихотических средств занимают атипичные нейролептики. От классических нейролептиков атипичные антипсихотики отличаются следующими клиническими и биохимическими характеристиками: низкой частотой возникновения экстрапирамидных расстройств; низкой частотой возникновения поздней дискинезии; клинически незначимым повышением уровня пролактина и, как следствие, низкой частотой таких осложнений, как гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла, сексуальные нарушения; более выраженным влиянием на негативные симптомы шизофрении; преобладанием в спектре нейрохимического действия блокады серотониновых (5-НТ2) рецепторов над блокадой дофаминовых (D2) рецепторов.

Одним из первых нейролептиков атипичного действия был препарат клозапин. Он эффективен в отношении как продуктивной, так и негативной симптоматики. Более чем у половины больных, нечувствительных к типичным нейролептикам (5-25% всех случаев), и примерно у половины больных с непереносимостью этих препаратов в связи с выраженными экстрапирамидными расстройствами (5-20% всех случаев) клозапин вызывает значительное улучшение. Кроме того, в 20% случаев клозапин эффективен при хроническом течении шизофрении. Препарат рекомендован FDA как средство для лечения устойчивых форм шизофрении Он также эффективен при других формах этого заболевания и при психозах, вызванных леводофой или бромокриптином (антипаркинсоническими средствами). Механизм действия клозапина до конца не ясен, но известно, что он блокирует D1-, D2-, D3- и D4-рецепторы, а также 5-НТ2- и 5-НТ1с-рецепторы. Он обладает в 3 раза большим сродством к D2-рецепторам лимбических структур, чем к D2-рецепторам стриатума. В отличие от других блокаторов D2-рецепторов клозапин вызывает лишь преходящее повышение концентрации пролактина в сыворотке, обусловленное кратковременным усилением обмена дофамина в нейронах тубероинфундибулярной области. Клозапин был впервые синтезирован в конце 50-х годов, и в начале 70-х годов был разрешен для применения в 35 странах.

Способ получения описан, например, в патенте DE1620711 (А1), дата публикации: 1970-06-04.

Несмотря на такую длительную историю на настоящий момент он остается одним из эффективных антипсихотических препаратов.

Таким образом, существует потребность в разработке отечественных лекарственных форм - дженериков на основе данной субстанции.

Известны твердые лекарственные формы клозапина, содержащие гранулы с вспомогательными веществами, выбранными из скользящих наполнителей, связующих и диспергирующих агентов, покрытые целлюлозным полимером (WO 2006059194 (А2)). Покрытие гранул удорожает и усложняет процесс производства.

Известны диспергируемые таблетки Leponex и способ их получения, заключающийся в том, что 50.0-65.0 вес.% клозапина, 1.0-3.0.0 вес.% натрия карбоксиметилкрахмала, 25.0-40.0 вес.% кристаллической целлюлозы, 0.1-0.5 вес.% аспартама, 0.2-1.0 вес.% магния стеарата, 0.1-0.5 вес.% натрия додецил сульфата, 2.0-4.0 вес.% поливинилпирролидона и 1.0-3.0 вес.% микронизированного порошка силикагеля просеивают, гомогенизируют и таблетируют (CN 1806806 (А)).

Описаны также орально диспергируемые таблетки, содержащие гомогенно спрессованную в сухом виде смесь из:

(a) свободного основания клозапина;

(b) неполимерного водорастворимого носителя;

(c) гидрофильного водонерастворимого 1%-20%

(d) дезинтегранта в концентрации 20%-60%, выбранного из кросповидона, кроскармелезы натрия и натрия гликолята крахмала или их смесей, где сухая смесь свободна от кислот, водорастворимых полимеров, маскирующих вкус полимеров и покрытия. Форма распадается в течение 60 секунд (US 7811604 (В1)).

Клозапин относится к веществам практически не растворимым в воде (ГФ XII, ч.1, с.92) и, хотя орально диспергируемые формы обеспечивают его быстрое высвобождение, они не обеспечивают постоянные уровни в плазме крови.

Наиболее близким является состав таблеток, зарегистрированный фирмой NOVARTIS PHARMA AG:

Одна таблетка содержит 25 мг или 100 мг клозапина (активное вещество), а также неактивные ингредиенты: стеарат магния; силициевую кислоту; поливинилпирролидон; тальк; кукурузный крахмал; лактозу. (http://www.medarena.ru/preparats/novartis/includes/leponex.asp)

Данный состав может быть указан в качестве прототипа. Известные таблетки обеспечивают биодоступность 50-60%.

Задачей настоящего изобретения является создание способа получения таблеток, обеспечивающего улучшенную технологичность, биодоступность и стабильную концентрацию клозапина в крови.

Поставленная задача решается способом получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток, а также качественным и количественным составом фармацевтической композиции.

Фармацевтическая композиция в виде таблеток характеризуется тем, что содержит в качестве активного компонента клозапин, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, коллидон 25, аэросил, стеариновую кислоту и/или ее кальциевую, или магниевую соль при следующем содержании компонентов в мас.%.:

Клозапин 23-42
Лактоза (сахар молочный) 47-52
Крахмал картофельный 10-20
Коллидон 25 4-5
Аэросил 1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая, или магниевая соль 1-2

В качестве активного начала таблетки содержат клозапин, предпочтительно в разовой дозе 0,0231 г до 0,105 г.

Химическое название субстанции: 8-Хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,е][1,4]диазепин.

Структурная формула:

Клозапин оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Как уже отмечалось выше, практически не вызывает экстрапирамидных нарушений. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D2-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга. Седативное действие обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, α-адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови. Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без "субмеланхолического оттенка" и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности. Не влияет на высшие интеллектуальные функции. Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней); антипсихотическое действие (через 1-2 недели); действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).

Используемые лактоза и крахмал являются наполнителями, обеспечивающими необходимую скорость растворения и всасывания.

Стеариновая кислота и/или ее кальциевые, или магниевые соли используются по своему традиционному назначению как опудривающие и смазывающие агенты.

В качестве аэросила предпочтительно, но не обязательно, использование аэросила 300, удельная поверхность которого составляет 300 м2/г, что обеспечивает дополнительное действие на текучесть таблетируемой массы.

В отличие от известного состава не включен тальк, оказывающий раздражающее действие, так как необходимая текучесть достигается подобранным содержанием других вспомогательных веществ.

В заявляемом составе композиции используется Коллидон 25, который представляет собой поливинилпирролидон (ПВП) с молекулярной массой 28000-34000. Поливинипирролидоны широко используются в таблеточном производстве. ПВП выпускается под разными торговыми марками, а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые).

В ближайшем аналоге в состав таблеток также введен поливинилпирролидон (ПВП). Однако в известном составе не учитывалось влияние марки ПВП на биодоступность активного начала. Нами был выбран Коллидон 25, который обладает связующими, разрыхляющими, скользящими свойствами.

Существенным для улучшения технологического процесса в данном изобретении является получение гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ.

Известно что измельчение (или микронизация) субстанций влияет на биодоступность. Однако оно также приводит к увеличению свободной энергии и соответственно может служить причиной снижения стабильности при хранении. Нами установлено, что если использовать и активное начало и все вспомогательные вещества с заявленными средними размерами частиц, возможно значительное улучшение текучести, получение оптимальной насыпной плотности, снижение количества некондиционных таблеток и увеличение биодоступности клозапина.

Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток заключается в том, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного, клозапина и Коллидона 25 увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С, полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее кальциевой или магниевой солью, готовую смесь таблетируют ротационным пресссованием, сначала при давлении 10-11 кН, а затем - при давлении 12-16 кН, причем в качестве компонентов используют крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, Коллидон 25 и аэросил со средним размером частиц 100-250 мкм, клозапин - 250-390 мкм при следующем содержании в мас.%.:

Клозапин 23-42
Лактоза (сахар молочный) 47-52
Крахмал картофельный 10-20
Коллидон 25 4-5
Аэросил 1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая или магниевая соль 1-2

Предварительно получают крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), магния стеарат, Коллидон 25 и аэросил со средним размером частиц 100-250 мкм, клозапин - 250-390 мкм. Заданные размеры частиц можно получить с помощью измельчения и/или просеивания через вибросита.

В смесителе тщательно перемешивают лактозу, крахмал картофельный, клозапин и Коллидон 25. Сухую смесь увлажняют 10% водным раствором Коллидона 25. Проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С и затем - сухую грануляцию до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм. Сухой гранулят опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее кальциевой или магниевой солью. Готовую смесь таблетируют ротационным пресссованием, сначала при давлении 10-11 кН, а затем - при давлении 12-16 кН. Такое постепенное увеличение давления позволяет получить таблетки с улучшенной точностью дозирования активного начала и предотвратить возможность расслаивания массы.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1

Крахмал картофельный с относительной влажностью 18,0% в количестве 5,45 кг загружают на противни тонким слоем 1,5-2,0 см. Противни помещают в сушилку лотковую СШ-154 и сушат в течение 3,0-4,0 часов при температуре (50±5)°С до содержания влаги не более 5%. Крахмал картофельный сухой в количестве 4,68 кг выгружают в подготовленную емкость и плотно закрывают крышкой. Затем отправляют на стадию просева.

Сырье: 6,5 кг клозапина, 13,260 кг лактозы, 4,68 кг крахмала картофельного сухого, 0,255 кг магния стеарата, 1,275 кг аэросила и 0,522 кг Коллидона 25 подготавливают следующим образом:

- клозапин измельчают до частиц со средним размером 300 мкм;

- крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), магния стеарат, Коллидон 25 и аэросил просеивают на виброситах с размером отверстий 250 мкм.

Потери при измельчении: крахмала картофельного - 0,62%, магния стеарата - 0,79%, клозапина - 0,62%, лактозы - 0,62%, Коллидона 25 - 0,96%, аэросила - 0,79%.

Полученные продукты собирают в емкости каждый отдельно, взвешивают и передают на стадию влажного гранулирования.

Готовят 10%-ный раствор Коллидона 25. Для этого в реактор заливают 4,68 кг воды очищенной, при перемешивании добавляют 0,52 кг Коллидона 25, выдерживают при перемешивании 5-10 минут, раствор фильтруют через сито 36/40 ПА (размер ячеек 180 мкм), сливают в емкость и передают на стадию приготовления влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: клозапин - 6,46 кг (25 мас.%), сахар молочный - 13,178 кг (51 мас.%), крахмал картофельный сухой - 4,651 кг (18 мас.%), Коллидон 25 - 0,517 кг плюс 0,52 кг Коллидона 25, использованного ранее для приготовления 10%-ного раствора Коллидона 25 (4 мас.%). Все компоненты сырья отвешивают на весах, загружают в смеситель, перемешивают 3-5 минут. После этого увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором Коллидона 25, перемешивают еще 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы. Увлажненную массу выгружают из смесителя и передают на операцию сушки.

Увлажненную массу подсушивают в сушилке при температуре 45°С в течение 0,5-2,0 ч и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 3,0-5,0 мм, гранулят передают на операцию сушки. Увлажненную массу сушат в сушилке СП-60М СШ-319 при температуре 45°С в течение 8-20 мин до остаточной влажности 5,0%.

Подсушенный гранулят досушивают в сушилке лотковой СШ-СЛ-4-18 при той же температуре в течение 10-12 часов, периодически перемешивая гранулят деревянной лопаточкой, до остаточной влажности 4,0%.

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий 1,0-1,5 мм.

В смеситель барабанного типа ГФ-321 для опудривания загружают: 24,821 кг - сухого гранулята; 0,253 кг (1 мас.%) - магния стеарата, 0,253 кг (1 мас.%) - аэросила, все перемешивают в течение 3-5 минут до получения однородной массы. Таблеточную смесь с 2-х - 5-ти партий купажируют в течение 3-5 минут в котле-смесителе и передают на стадию таблетирования. Таблетирование проводят на ротационном прессе, сначала подпрессовывая смесь при давлении 10 кН, а затем прессуют при давлении 12 кН.

Таблетки обладают достаточной прочностью при механических воздействиях на соответствие со спецификацией СП-НП-6-02-111.

Некондиционные таблетки собирают в емкость и направляют на размол в гранулятор, а затем на стадию сухого гранулирования.

Пример 2

Крахмал картофельный с относительной влажностью 16,0% в количестве 3,33 кг загружают на противни тонким слоем 1,5-2,0 см и сушат в течение 3,0-4,0 часов при температуре 50-60°С до содержания влаги не более 5%.

Сырье: 10,380 кг клозапина, 11,160 кг лактозы, 2,843 кг крахмала картофельного сухого, 0,255 кальция стеарата, 0,522 кг Коллидона 25 и 0,255 кг аэросила измельчают:

- клозапин до среднего размера 350 мкм (ГОСТ 4403-91);

- крахмал картофельный, лактоза (сахар молочный), магния стеарат, Коллидон 25 и аэросил - до 100 мкм.

Потери: крахмала картофельного - 0,60%, кальция стеарата - 0,79%, клозапина - 0,40%, лактозы - 0,43%, Коллидона 25 - 0,96%, аэросила - 0,79%.

В реактор заливают 4,68 кг воды очищенной, при перемешивании добавляют 0,52 кг Коллидона 25, выдерживают при перемешивании 5-10 минут, раствор фильтруют через сито 36/40 ПА (размер ячеек 180 мкм), сливают в емкость и передают на стадию приготовления влажного гранулята.

Все используемое в производстве сырье: клозапин - 10,338 кг, сахар молочный - 11,113 кг, крахмал картофельный сухой - 2,843 кг, Коллидон 25 - 0,517 кг.

В смеситель загружают лактозу (сахар молочный), клозапин, крахмал картофельный сухой, Коллидон 25 перемешивают 3-5 минут. После этого увлажняют при перемешивании 10%-ным раствором Коллидона-25, перемешивают еще 3-5 минут до получения равномерно увлажненной массы. Увлажненную массу выгружают из смесителя и передают на операцию сушки. Увлажненную массу выгружают из смесителя, подсушивают в сушилке при температуре 50°С в течение 0,5-2,0 ч и пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 3,0-5,0 мм; после этого гранулят передают на операцию сушки. Увлажненную массу сушат в сушилке СП-60М СШ-319 при температуре 50°С в течение 8-20 мин до остаточной влажности 2,5-3,0%. Сушка продукта осуществляется путем подачи вентилятором в сушилку СП-60М подогретого воздуха (сушка в кипящем слое).

По окончании сушки высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий (1,0-1,5) мм. Сухой гранулят в количестве 24,821 кг передают на стадию получения таблетмассы и таблетирования.

В смеситель барабанного типа ГФ-160 для опудривания загружают: 24,821 кг - сухого гранулята; 0,253 кг - кальция стеарата просеянного, 0,253 кг - аэросила 300, 0,24 кг размолотых в грануляторе некондиционных таблеток, все перемешивают в течение 3-5 минут до получения однородной массы. Таблеточную смесь купажируют в течение 3-5 минут в котле-смесителе. Таблетирование проводят на ротационном прессе сначала, подпрессовывая смесь при давлении 11 кН, а затем прессуют при давлении 16 кН.

Таблетки обладают достаточной прочностью при механических воздействиях на соответствие со спецификацией СП-НП-6-02-111.

Некондиционные таблетки собирают в емкость и направляют на размол в гранулятор, а затем на стадию сухого гранулирования.

Пример 3

Изучение фармакокинетики и биодоступности клозапина из таблеток

При приеме внутрь абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) быстро и практически полностью. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. Стационарная концентрация (Css) достигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками - 97%.

Период полувыведения (Т1/2) характеризуется низкой вариабельностью и после приема дозы 100 мг 2 раза в день составляет 8-10 ч после приема.

Пример 4

Определение физико-химических и технологических свойств

Распадаемость, прочность и истираемость таблеток определяли на приборах фирмы "Erweka" (ФРГ) типов VZ-4, TBT, TAP соответственно.

Для таблеток, полученных по примеру 2, в среднем при испытаниях ряда партий прочность составила 85 Н, истираемость - 99,7%.

Определение срока годности таблеток проводили методом "ускоренного хранения" при повышенной температуре и методом естественного хранения при комнатной температуре. Срок хранения не менее 2,5 лет.

Пример 5

Изучение влияния ПВП на биодоступность клозапина

Были испытаны составы, полученные по примеру 1 с различными марками поливинилпирролидона: Kollidon® CL-M, Kollidon® VA 64, Kollidon 30, Kollidon 25.

У крыс определяли плазменные уровни клозапина после введения однократной дозы клозапина в виде измельченных таблеток фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Кровь забирали через периоды времени: 0; 15; 45; 60; 120; 180 и 240 минут. Отделяли плазму центрифугированием и анализировали ВЭЖХ (хроматограф HP 1100 фирмы Hewlett Packard).

Наибольшую площадь под кривой зависимости концентрации и времени получили при использовании Kollidon 25.

Биодоступность клозапина из заявленных таблеток составляет в среднем 70-75%.

Таким образом, данное изобретение позволяет улучшить технологичность процесса за счет получения гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ, повысить биодоступность клозапина с 50-60% до 70-75% и обеспечить стабильную концентрацию клозапина в крови.

1. Способ получения фармацевтической композиции клозапина в виде таблеток, отличающийся тем, что предварительно полученную сухую смесь лактозы, крахмала картофельного, клозапина и Коллидона 25 увлажняют 10%-ным водным раствором Коллидона 25, проводят влажную грануляцию, сушку при температуре 45-50°С, полученные гранулы подвергают сухой грануляции до получения гранул со средним диаметром 1,0-1,5 мм, опудривают аэросилом и стеариновой кислотой и/или ее кальциевой или магниевой солью, готовую смесь таблетируют ротационным прессованием сначала при давлении 10-11 кН, а затем - при давлении 12-16 кН, причем в качестве компонентов используют крахмал картофельный, лактозу (сахар молочный), стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, Коллидон 25 и аэросил со средним размером частиц 100-250 мкм, клозапина - 250-390 мкм при следующем содержании, мас.%:

Клозапин 23-42
Лактоза (сахар молочный) 47-52
Крахмал картофельный 10-20
Коллидон 25 4-5
Аэросил 1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая или магниевая соль 1-2

2. Фармацевтическая композиция клозапина в виде таблеток, отличающаяся тем, что она получена способом по п.1 и содержит в качестве активного компонента клозапин, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал картофельный, Коллидон 25, аэросил, стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль при следующем содержании компонентов, мас.%:

Клозапин 23-42
Лактоза (сахар молочный) 47-52
Крахмал картофельный 10-20
Коллидон 25 4-5
Аэросил 1-2
Стеариновая кислота и/или ее
кальциевая или магниевая соль 1-2


 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 1Н-хиназолин-2,4-дионам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к соединениям формулы ,гдеХ представляет собой S;R1 и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоцикл, замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила и CF3;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8-алкила; R3a представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R4a представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом водорода; R5a представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; R6a представляет собой атом водорода; R7 представляет собой атом водорода; или к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно психиатрии, и касается лечения метаболического синдрома у больных шизофренией. .

Изобретение относится к новым циклогексиламиновым производным, имеющим структуру, соответствующую формуле (I),обладающим свойствами ингибитора активности по меньшей мере одного транспортера моноамина, такого как транспортер серотонина, транспортер допамина или транспортер норэпинефрина, или комбинации двух или более транспортеров.
Изобретение относится к медицине, а именно психиатрии, и может быть использовано в схемах терапии пациентов с шизофренией. .

Изобретение относится к тозилатной соли транс-N-этил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)-фенил]-циклобутанкарбоксамида формулы (1) . .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .
Материал // 2437650
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к противотуберкулезной композиции. .

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к производству фармацевтического и ему подобного продукта. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения сахарного диабета 2 типа. .
Изобретение относится к области ветеринарии. .
Наверх