Способ уменьшения побочных эффектов, возникающих при лечении ретиноевой кислотой

Изобретение относится к области медицины. Способ включает введение алкилового эфира никотиновой кислоты субъекту, подвергающемуся лечению ретиноевой кислотой в количестве, достаточном для ослабления побочных эффектов. Способ эффективно снижает побочные эффекты, связанные с лечением ретиноевой кислотой. 10 з.п. ф-лы.

 

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к применению производных ниацина для уменьшения побочных эффектов, возникающих при лечении ретиноевой кислотой, и/или для повышения эффективности без нанесения ущерба эффективности лечения ретиноевой кислотой. Более конкретно, производные ниапина, такие как линейные алкиловые эфиры никотиновой кислоты, миристилникотинат в особенности, уменьшают побочные эффекты, возникающих при лечении ретиноевой кислотой, такие как, но без ограничения, стеснение/сухость, чувство жжения, покалывание, как обсуждено infra. Признаком данного изобретения является также улучшение дифференциации клеток кожи за счет увеличения экспрессии капазы-14 и филаггрина.

Предпосылки создания изобретения.

Ретиноиды, природные метаболиты и синтетические аналоги витамина А (ретинола), представляют собой важные регуляторы функции кожи. Fisher et al., Faseb J. 1996; 10: 1002-13. Полностью трансретиноевая кислота (кислота витамина А), основной биологически активный ретиноид природного происхождения, была центральным объектом исследования в течение многих лет с целью возможного применения при топическом лечении фотоповрежденной кожи. В 1986 г. появилось сообщение о том, что ретиноевая кислота может способствовать образованию более гладкой, содержащей меньше морщин и пигментных пятен кожи через несколько месяцев лечения. Kligman et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1986; 15: 836-59.

Длительное воздействие солнечного света на кожу приводит к ряду прогрессирующих изменений, которые колеблются от потери текстуры кожи и ее тона до утоныпения эпидермиса и рогового слоя (Gilchrest, Br. J. Dermatol. 1996: 135: 867-75); выравнивания дермально-эпидермального соединения (Benedetto, Clin. Dermatol. 1998; 16: 129-39), образования участков гиперпигментации (Gilchrest, supra), морщин и накопления кератиноцитов с атипичной морфологией, которые, вероятно, являются предшественниками актиничного кератоза и немеланомного рака кожи (Cho et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53: 769-74; Lober et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2000; 43: 881-2). Фотоповреждение происходит как в эпидермальном, так и в дермальном слоях, где как было показано, ретиноиды оказывают сильное фармакологическое действие. Gendimenico et al., Skin Pharmacol. 1993; 6 Suppl. 1: 24-34, Varani et al., J. Invest. Demiatol. 2000; 114: 480-6; Cho et al., supra). В эпидермисе фотоповрежденной кожи продолжительное топическое лечение ретиноидами приводит к зависящему от дозы увеличению толщины эпидермального и гранулярного слоев, сжатию рогового слоя, пониженному содержанию меланина и развитию эпидермальной атипии. Fisher et al., supra; Cho et al., supra; Olsen et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1992; 26: 215-24; Machtinger et al., Br. J. Dermatol. 2004; 151: 1245-52. В кератиноцитах ретиноиды вызывают пролиферацию, опосредованную в основном активацией рецептора эпидермального фактора роста, приводящую к эпидермальной гиперплазии. Rittie et al., J. Invest. Dermatol. 2006; 126: 732-9.

Ретиноевая кислота вызывала экспрессию кератинов К6, К16 и К17, которые обычно экспрессированы в гиперпролиферативных эпидермальных клетках, что указывает на то, что ретиноиды увеличивают пролиферацию клеток в базальном и/или нижних шиповатых слоях эпидермиса. Eichner et al., Br. J. Dermatol. 1996, 135: 687-95. Ретиноиды также могут осветлять гиперпигментированную кожу, снижать активность тирозиназы в культивированных меланоцитных клетках (Hoal et al., Canxer Res. 1982; 42: 5191-5; Kang et al. Am. J. Clin. Dermatol. 2005, 6: 245-53), ингибируют пролиферацию и синтез липидов и изменяют экспрессию кератинов в культивированных себоцитах у людей. Zouboulis et al., J. Invest. Dermatol. 1991; 96: 792-7. В дермисе получающиеся эффекты включают повышенную пролиферацию фибробластов (Varani et al., supra), увеличивают продуцирование коллагена (Griffiths et al., N. Engl. J. Med. 1993; 329: 530-5) и уменьшают разрушение внеклеточной матрицы (Fisher and Voorhees, supra).

Разрушение коллагена в дермисе является основным фактором в образовании на коже морщин. Продолжительное применение ретиноевой кислоты в значительной степени увеличивает осаждение коллагеновой матрицы в дермальных восстановительных областях и оказывается, что этот эффект ответственен за уменьшение морщин, которое сопровождает лечение фотоповрежденной кожи ретиноевой кислотой (Cho et al., supra; Kang et al., supra).

В то время как ретиноевая кислота обеспечивает многие благоприятные воздействия на фотоповрежденную кожу (Kang et al., supra), это часто сопровождается значительным раздражением кожи, которое ограничивает переносимость терапии. Lowe et al., J. Cosmet. Laser Ther. 2004; 6: 79-85. Наиболее часто описываемые вредные эффекты, связанные с лечением ретиноевой кислотой, представляют собой раздражение, сухость, шелушение, эритему и чувство жжения на коже. Lowe et al., supra. Эти побочные эффекты часто приводят к прерыванию терапии.

Следовательно, необходим способ уменьшения или устранения побочных эффектов, связанных с лечением ретиноевой кислотой.

Механизмы, которые приводят к побочным эффектам, вызванным применением ретиноидов, все еще не совсем понятны, но известно, что лечение ретиноевой кислотой причиняет ущерб барьерной функции рогового слоя, что оценивается путем изменения TEWL (трансэпидермальной потери воды). Tagami et al., Br. J. Dermatol. 1992, 127: 470-5. Ухудшение барьерной функции приписывалось ретиноид-индуцированной эпидермальной гиперплазии (Varani et al., Arch. Dermatol. Res. 2003; 295: 255-62) и изменению программы дифференциации (Fisher et al., supra). Эритема, которая отражает образование эпидермальных цитокинов, таких как IL-1, может проистекать непосредственно из ретиноид-стимулированной пролиферации кератиноцитов или как следствие ухудшения эпидермального барьера. Wood et al., J. Invest. Dermatol. 1996; 106: 397-403; Blanton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989; 86: 1273-7. Ретиноид-индуцированное сжатие рогового слоя (Olsen et al., supra; Machtinger et al., supra), вероятно, связано с ухудшением барьерной функции, так как толщина рогового слоя является основной детерминантой барьерной функции (Ya-Xian et al., Arch. Dermatol. Res. 1999; 291: 555-9; de Jongh et al., Br. J. Dermatol. 2006, 154: 651-7).

Были получены производные ниацина для оптимальной топической доставки в кожу никотиновой кислоты (Jacobson et al., Developing Topical Prodrugs for Skin Cancer Prevention. In: Fundamentals of Cancer Prevention. Alberts DS, Hess, Lisa M., ed). Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2005: 139-60) и было показано, что они способствуют эпидермальной дифференциации в фотоповрежденной коже, что приводит к увеличению толщины рогового слоя и эпидермиса и улучшает барьерную функцию кожи, что оценивается по сниженным скоростям TEWL. Jacobson et al., Experimental Dermatology; в печати. Производные ниацина описаны также в патентах США №№6337065, 6677361, 6750234 и 6924299, каждый из которых включен полностью в качестве ссылки в данную заявку.

Одним из таких производных является миристилникотинат, который был получен для оптимальной топической доставки в кожу никотиновой кислоты. Было показано, что миристилникотинат увеличивает эпидермальную дифференциацию в фотоповрежденной коже, что приводит к возникновению большей толщины рогового слоя и эпидермиса и улучшению барьерной функции кожи, о чем свидетельствует понижение скорости TEWL. Jacobson et al., Experimental Dermatology; в печати.

Следовательно, цель данного изобретения состоит в лечении побочных эффектов, вызванных лечением ретиноевой кислотой, при помощи производных ниацина. Еще одним признаком данного изобретения является увеличение дифференциации клеток кожи путем применения этих производных.

Подробное описание предпочтительных вариантов изобретения

Пример 1

Было проведено клиническое исследование совместного применения при лечении ретиноевой кислоты и миристилникотината (MN), лиофильного производного ниацина, который улучшает барьерную функцию кожи, у субъектов с фотоповреждением кожи на лице от слабого до умеренного.

Все отобранные для изучения субъекты были женщинами от 30 до 60 лет с фототипами I-IV по классификации кожи по Fitzpatrick с фотоповрежденной кожей от слабой до умеренной степени (типы I и II по классификации Глогау (Glogau)) и с наличием дихромии на лице, что определялось методом визуального светового сканирования.

Субъектов произвольно распределяли на три группы по 20 человек в группе. За один месяц до начала лечения ретиноевой кислотой женщины в одной из групп (группа 3) начали наносить на всю поверхность лица и утром, и ночью состав, содержащий 5% миристилникотината. Субъекты в 1-й и 2-й группах наносили точно так же состав плацебо, в котором вместо миристилникотината содержался миристилмиристат. После начала лечения ретиноевой кислотой (на исходном уровне) женщины в группе 1 (плацебо/плацебо + RA (ретиноевая кислота)) продолжали применять состав плацебо, как указано выше, субъекты во 2-й группе (плацебо/MN+RA) начинали применять состав, содержащий 5% миристилникотината, и субъекты в 3-й группе (MN/MN+RA) продолжали принимать состав с 5% миристилникотината. Лечение ретиноевой кислотой включало нанесение вечером лекарства с концентрацией, равной 0,025%, сразу же после нанесения плацебо или составов, содержащих миристилникотинат. Эта концентрация ретиноевой кислоты была выбрана для этого опыта, так как у субъектов было фотоповреждение кожи от слабого до умеренного.

Субъектов также снабжали легкими жидкими очищающими средствами и средствами для защиты от солнца с целью очистки лица и защиты от солнца во время всего курса исследования. Субъекты применяли испытуемые увлажнители [миристилникотинат (5%) или плацебо, который содержал миристилмиристат вместо миристилникотината], нанося их на всю поверхность лица дважды в день после очистки. Во время стадии применения средства субъекты наносили ретиноевую кислоту (0,025%) на лицо после нанесения испытуемого увлажнителя один раз в день вечером.

Оценивали действие состава с 5% миристилникотината на суррогатные маркеры барьерной функции кожи, клиническое и сенсорное раздражение и клиническую эффективность, связанную с применением ретиноевой кислоты. Образцы биопсии периорбитальной кожи оценивали на толщину рогового слоя, и скорости трансэпидермальной потери воды (TEWL) определяли как суррогатные показатели барьерной функции, переносимость оценивали клинические показатели, а эффективность оценивалась по клиническим показателям, самооценкам пациентов и по анализу образцов биопсии на толщину эпидермиса.

Сжатие рогового слоя обычно сопровождает лечение ретиноевой кислотой, и исследования, описывающие улучшение барьерной функции вследствие увеличения толщины рогового слоя (Ya-Xian et al., supra; de Jongh et al., supra), предполагают возможность того, что сжатие рогового слоя является одним из факторов, участвующих в ухудшении барьерной функции, связанных с лечением при помощи ретиноевой кислоты.

Соответственно, образцы биопсии из периорбитальной области, полученные у испытуемых объектов, оценивали на толщину рогового слоя. Сертифицированный дерматолог брал образцы биопсии методом пробивной (2 мм) биопсии из правой или левой стороны лица, как это определено схемой рандомизации 7 произвольно отобранных их каждой группы субъектов на исходном уровне, и через 12 недель лечения. Образцы, полученные методом пробивной биопсии, фиксировали в формалине, погружали в парафин, разрезали на участки толщиной 5 мкм, монтировали на слайдах и окрашивали гематоксилин-эозином (Н and E).

Изображения гистологических объектов (окрашенные Н and E поперечные срезы) получали при помощи микроскопа Olympus с применением объектов apochramat 10X 0,45 и цифрового аппарата Nikon CCD. Программа ImageJ для анализа изображения (NIH) была применена для изучения изображений и проведения изображений. Были измерены толщина супрапапиллярной пластинки эпидермиса (измерялась от верха дермальной папиллы до верха гранулярного слоя) и толщина рогового слоя. Для каждого образца измеряли пять различных участков и рассчитывали среднюю величину.

В начале исследования средняя величина толщины рогового слоя у субъектов в группе, получавшей плацебо/MN+RA, было немного выше, чем соответствующая величина у женщин, применявших плацебо/плацебо + RA, хотя разница не была статистически значимой. Средняя величина толщины рогового слоя в группе, применявшей MN/MN+RA (5% миристилникотината) в течение 1 месяца, была выше, чем у женщин в двух других группах, хотя разница не была статистически значимой при р<0,05. Однако предыдущие исследования показали, что лечение фотоповрежденной кожи с помощью 5% миристилникотината в течение 3 месяцев привело к увеличению толщины рогового слоя более чем на 50%. Таким образом, 11%-ное увеличение указанной средней величины толщины в группе, применявшей MN/MN+RA, по сравнению с соответствующими средними величинами, полученными в других группах, согласуется с известным эффектом миристилникотината.

Во время лечения ретиноевой кислотой в течение 12 недель в группе, использовавшей плацебо/плацебо + RA, наблюдалось уменьшение толщины рогового слоя примерно на 24% (р=0,006 по сравнению с началом опыта), в то время как совместное применение миристилникотината и ретиноевой кислоты не привело к уменьшению толщины рогового слоя. Разница в средних величинах толщины рогового слоя в группе с плацебо/плацебо + RA и в группе с плацебо/MN+RA при 12-недельном курсе лечения была статистически значимой (р=0,005). Разница между группой с MN/MN+RA и группой с плацебо/плацебо + RA при 12-недельном курсе лечения была в высшей степени статистически значимой (р=0,003). Эти результаты свидетельствуют о том, что совместное или предшествующее и совместное применение миристилникотината уменьшает сжатие рогового слоя, связанное с лечением ретиноевой кислотой.

Определение скорости TEWL позволяет осуществить неинвазивную оценку барьерной функции кожи. Поэтому измерение TEWL проводили на лицах испытуемых субъектов и полученную величину применяли как суррогатный маркер барьерной функции при сравнении группы, применявшей плацебо, с группой, применявшей миристилникотинат. При изменении TEWL требовались определенные величины температуры и влажности для оптимальной функции, поэтому требовалось уравновешивание состояния субъектов в условиях окружающей среды, по меньшей мере, в течение 20 мин до начала измерений. Величину температуры поддерживали между 66° и 72° F при относительной влажности, поддерживаемой между 15 и 55%. Для измерения TEWL в двух точках над поверхностью кожи на правых щеках испытуемых объектов применяли прибор Dermalab, соединенный с компьютером, и определяли скорость потери воды. Каждую величину TEWL усредняли в течение периода измерения, равного 1 мин.

Скорость TEWL увеличивалась у субъектов в группе, применявшей плацебо/плацебо + RA в течение 12 недель, примерно на 45%, эта величина была статистически значимой (р<0,0001). Средняя величина скорости TEWL возрастала и в группе, применявшей плацебо/MN+RA и MN/MN+RA, хотя изменения в этих группах по сравнению с началом опыта не были статистически значимыми. Разница между группой с плацебо/плацебо + RA и группой с MN/MN+RA, применявших лечение в течение 12 недель (р=0,056) имела сильную тенденцию к появлению статистической значимости.

Эти результаты показывают, что совместное применение миристилникотината уменьшает ухудшение барьерной функции кожи и что предшествующее его применение с последующим совместным применением обеспечивает лучшие барьерные свойства, чем одно совместное применение.

Клинические показатели

Для оценки как переносимости, так и эффективности лечения с помощью ретиноевой кислоты клинические показатели у субъектов измеряли на правой и/или левой сторонах лица для оценки параметров эффективности/активности и параметров раздражения/безвредности в начале опыта и во 2-ю, 4-ю, 8-ю и 12-ю недели.

Наиболее жесткие параметры переносимости, такие как шелушение/пилинг и степень развития эритемы, классифицировали по трехбальной клинической шкале во 2-ю, 4-ю, 8-ю и 12-ю недели и определяли средние величины. Оценивалась также частота появления менее жестких показателей переносимости, характерных для лечения ретиноевой кислотой (включая сжатие/сухость, горение, жжение и покалывание).

Степень шелушения/пилинга во всех группах была очень низкой, и степень развития эритемы также была довольно низкой, что свидетельствует о высокой степени переносимости 0,025%-ной концентрации ретиноевой кислоты и/или регулярного применения увлажняющего средства дважды в день до и во время лечения. Не было статистически значимой разницы любого параметра между группой, применявшей плацебо и группой, применявшей миристилникотинат, хотя степень развития эритемы была немного выше у субъектов, применявших миристилникотинат.

Несмотря на низкий уровень развития шелушения/пилинга или эритемы, во время опыта наблюдалась значительная частота появления менее жестких, но часто возникающих побочных эффектов от применения ретиноевой кислоты. Для этих параметров переносимости наблюдался согласующийся характер изменений, так как совместное применение миристилникотината уменьшало частоту возникновения сжатия/сухости, горения и жжения, а предшествующее и совместное применение миристилникотината также снижало частоту появления каждого из этих ощущений. Хотя частота появления покалывания была совсем низкой (2%), в группе, применявшей MN/MN+RA, появление этого побочного эффекта не наблюдалось.

В дополнение к клиническим параметрам испытуемые субъекты заполняли сами опросники, содержавшие информацию, относящуюся к переносимости терапии. Эта самооценка сопутствовала определению клинических показателей во всех случаях, где оценивался один и тот же параметр. В общем, результаты показывают, что применение миристилникотината улучшало переносимость лечения с помощью ретиноевой кислоты.

Экспертная оценка клинических показателей, самооценка пациентов и анализ образцов биопсии с целью определения толщины эпидермиса применяли также для определения влияния миристилникотината на эффективность терапии ретиноевой кислотой.

Клиническая оценка включала оценку дихромии, тонких линий, поверхностных морщин, тактильной шероховатости и вялости кожи на висках как функции времени лечения (в недели 2, 4, 8 и 12). Несмотря на некоторую разницу в степени первоначального фотоповреждения кожи в испытуемых трех группах при определении дихромии, появления тонких линий и поверхностных морщин наблюдалось сходное улучшение этих параметров. Это также наблюдалось и при оценке тактильной шероховатости, хотя этот показатель в группе с MN/MN+RA значительно улучшался в период с 4-й недели до 12-й недели. Оценка вялости на висках показала статистически значимое улучшение (р=0,02) через 12 недель в группе, применявшей MN/MN+RA, по сравнению с группой, применявшей плацебо/плацебо + RA, наблюдалась также тенденция к большему улучшению в группе плацебо/MN+RA по сравнению с группой, получавшей плацебо/плацебо + RA, но этот показатель не достиг статистической значимости при р<0,05.

Испытуемые субъекты также заканчивали самозаполнение опросников при окончании исследования, которое относилось к их оценке эффективности. Этот опросник предлагал испытуемым субъектам ответить на вопросы, выбрав один из 5 ответов (очень, да, не знаю, нет, абсолютно нет).

Ни в одном случае субъекты, применявшие миристилникотинат, не оценили эффективность ниже, чем субъекты в группе, использовавшей плацебо/плацебо + RA, и в четырех из пяти ответов на вопросы субъекты, применявшие миристилникотинат, отметили повышенную эффективность по сравнению с группой, применявшей плацебо. Эти результаты показывают, что совместное или предшествующее и совместное применение миристилникотината не ухудшает действие ретиноевой кислоты и повышает эффективность ее действия по некоторым показателям.

Так как продолжительное лечение с помощью ретиноевой кислоты связано с увеличением толщины эпидермиса, оценивали также изменение толщины эпидермиса в каждой группе после 12-недельного курса лечения ретиноевой кислотой. Средние величины этого параметра в группах, применявших плацебо/плацебо + RA, плацебо/MN+RA и MN/MN+RA, в начале опыта составляли 37,9, 38,8 и 39,3 мкм соответственно. Средняя величина толщины эпидермиса в группе, применявшей ретиноевую кислоту и крем-плацебо, уменьшилась через 12 недель примерно на 5%. Толщина эпидермиса в группе, применявшей совместно миристилникотинат, увеличилась примерно на 3%, а в группе, применявшей миристилникотинат предварительно/совместно с ретиноевой кислотой, увеличилась примерно на 10%. Разница между этими параметрами в группе с плацебо/плацебо + RA и в группе с MN/MN+RA через 12 недель была статистически значимой (р=0,0007), в то время как такая же разница между группой с плацебо/плацебо и группой плацебо/MN+RA имела тенденцию, но не достигла статистической значимости при р<0,05. Разница между группой с плацебо/ MN+RA и группой с MN/MN+RA через 12 недель также достигла статистической значимости (р=0,05).

Результаты клинического исследования, самооценки и величины толщины эпидермиса показывают, что на эффективность лечения с помощью ретиноевой кислоты миристилникотинат не оказывает отрицательного влияния. Кроме того, результаты показывают, что применение миристилникотината увеличивает эффективность лечения с помощью ретиноевой кислоты.

Пример 2

Было установлено, что каспаза-14 представляет собой уникальную протеазу, которая регулирует созревание эпидермиса. Это регулирование проистекает из протеолитической обработки филаггрина, белка, который участвует в последних стадиях дифференциации клеток кожи. Продукты действия каспазы-14 на филаггрин предотвращают УФВ повреждение, а также потерю воды. См., например, Nicotera, et al., Nature Cell Biology 9: 621-622 (2007); Denecker, et al., Nature Cell Biology 9: 666-674 (2007); обе эти публикации включены в данную заявку в качестве ссылок.

Rendl, et al., J. Invesigative Dermatol. 119: 1150-1155 (2002) (работа включена в качестве ссылки) показали, что ретиноиды даун-регулируют каспазу-14 (понижающая регуляция).

Взаимоотношения между каспазой-14, филаггрином и ретиноидами позволяют предположить, что на них может влиять миристилникотинат.

Для исследования этого определяли степень экспрессии как каспазы-14, так и филаггрина в группах субъектов, описанных выше (а именно, субъектов, которые применяли только плацебо в течение 1 месяца, затем применяли плацебо плюс ретиноевая кислота, и субъектов, которые применяли только плацебо в течение 1 месяца и затем миристилникотинат и ретиноевую кислоту во время лечения).

Среднее увеличение степени экспрессии каспазы-14 на 5% было обнаружено у субъектов, которые применяли плацебо плюс ретиноевая кислота в течение 3-х месяцев, в то время как у субъектов, которые применяли плацебо, ретиноевую кислоту и миристилникотинат в течение 3-х месяцев, наблюдалось повышение степени экспрессии каспазы-14 на 24% за тот же период.

Что касается экспрессии филаггрина, то у субъектов, применявших плацебо, миристилникотинат и ретиноевую кислоту, степень экспрессии в среднем увеличилась на 13%, а у субъектов, не использовавших миристилникотинат, не было изменения.

Эти результаты ясно показывают связь между миристилникотинатом и благоприятным влиянием взаимодействия каспазы-14 и филаггрина на дифференциацию клеток кожи, как обсуждалось выше.

Приведенное выше описание характеризует различные признаки изобретения, которые включают, наряду с другими, способ смягчения побочного эффекта при лечении ретиноевой кислотой и/или повышения эффективности и/или не ухудшения действия ретиноевой кислоты на пациента, получающего такое лечение, путем введения производного никотиновой кислоты, такого как эфир никотиновой кислоты, в определенном количестве. Предпочтительно таким производным является алкиловый эфир никотиновой кислоты. Особенно предпочтительными являются алкиловые эфиры никотиновой кислоты, у которых эфирная группа содержит 10-18 атомов углерода.

Способ введения эфира никотиновой кислоты может меняться. Можно вводить этот агент орально, в составе пролонгированного действия, внутривенно, чрескожно, возможны и другие формы введения, например топическое введение.

Топическое введение относится к нанесению эфира никотиновой кислоты на внешнюю поверхность кожи или слизистую оболочку (включая поверхность слизистых мембран носа, легких и рта), при этом эфир никотиновой кислоты проходит через внешнюю поверхность кожи или слизистой мембраны и попадает в лежащие ниже такни. По предпочтительному варианту эфир никотиновой кислоты наносится топически для дермальной или трансдермальной доставки никотиновой кислоты. Трансдермальная доставка включает диффузию эфира никотиновой кислоты через кожный бартер, после чего он биопревращается в никотиновую кислоту под действием эстераз кожи. Абсорбция через целую кожу может быть увеличена путем помещения эфира никотиновой кислоты в масляный носитель перед нанесением на кожу (процесс известен как втирание). Пассивное топическое введение может заключаться в нанесении эфира никотиновой кислоты непосредственно на место лечения в комбинации со смягчающими средствами и усилителями проницаемости.

Такое топическое введение является особенно предпочтительным и может проводиться при применении крема, лосьона, жидкости, аэрозоля, лосьона для тела, полоскания для рта, зубной пасты, пищи, вводимой через желудочный зонд, и другой формы для топического введения. Например, в случае состава с пролонгированным высвобождением можно применять «пластыри», такие как используемые при пролонгированном высвобождении никотина, в виде повязок, оберток и т.д.

Эфир никотиновой кислоты вводится в количестве, достаточном для уменьшения побочных эффектов, появляющихся при лечении с помощью ретиноевой кислоты. Применяемые дозы могут и будут меняться.

Другим признаком изобретения является способ повышения дифференциации зрелых клеток кожи путем введения алкилового эфира никотиновой кислоты, описанного выше, в количестве, достаточном для увеличения степени экспрессии каспазы-14 и филаггрина. Увеличенная экспрессия этих двух соединений приводит к более сильным взаимодействиям, которые в свою очередь приводят к увеличению дифференциации клеток кожи. Особенно предпочтительным является миристилникотинат.

Другие аспекты данного изобретения будут понятны специалисту в данной области и не нуждаются в описании в данной заявке. Термины и выражения, которые были использованы в описании, являются описательными и не ограничивающими, применение таких терминов и выражений не исключает любые эквиваленты описанных признаков или их частей; является очевидным, что в объеме данного изобретения возможны различные модификации.

1. Способ уменьшения побочных эффектов, возникающих при лечении ретиноевой кислотой, включающий введение алкилового эфира никотиновой кислоты субъекту, подвергающемуся лечению ретиноевой кислотой в количестве, достаточном для ослабления побочных эффектов.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкиловый эфир никотиновой кислоты вводят топически.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкиловый эфир никотиновой кислоты вводят путем дермальной или трансдермальной доставки.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что алкиловый эфир никотиновой кислоты представляет собой миристилникотинат или пальмитоилникотинат.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает введение алкилового эфира никотиновой кислоты совместно с ретиноевой кислотой.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает введение алкилового эфира никотиновой кислоты субъекту в течение времени, достаточного для увеличения толщины рогового слоя или улучшения барьерной функции кожи, при этом алкиловый эфир никотиновой кислоты вводится до применения лечения ретиноевой кислотой.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает введение алкилового эфира никотиновой кислоты субъекту в течение времени, достаточного для повышения способности субъекта переносить лечение ретиноевой кислотой, при этом алкиловый эфир никотиновой кислоты вводится до применения лечения ретиноевой кислотой.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что он включает введение алкилового эфира никотиновой кислоты субъекту в течение, по меньшей мере, одного месяца до применения лечения ретиноевой кислотой.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что он включает введение алкилового эфира никотиновой кислоты субъекту в течение, по меньшей мере, одного месяца до применения лечения ретиноевой кислотой.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что субъект представляет собой млекопитающее.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что млекопитающее представляет собой человека.