Стабилизированные и консервированные глазные композиции, содержащие кетотифен

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2442583:

НОВАРТИС АГ (CH)

Группа изобретений относится к области офтальмологии. Глазная композиция, которая содержит: (а) кетотифена фумарат в концентрации в расчете на свободный кетотифен от примерно 0,01 мас.% до примерно 0,1 мас.%; (б) источник перекиси водорода, обеспечивающий присутствие перекиси водорода в следовых количествах, составляющих от примерно 0,001 до примерно 0,1% (мас./об.); (в) один или несколько совместимых с глазом стабилизаторов перекиси водорода; (г) гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от примерно 0,005 мас.% до примерно 0,5 мас.%; и (д) карбоксиметилцеллюлозу натрия в концентрации от примерно 0,005 мас.% до примерно 0,5 мас.%, причем значение рН композиции составляет от примерно 4,0 до примерно 5,3. Способ лечения или предупреждения аллергического конъюнктивита, который осуществляется при нанесении местно в эффективном количестве указанной глазной композиции индивидууму, страдающему аллергическим конъюнктивитом или чувствительному к нему. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 15 табл., 4 пр.

 

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к глазным композициям, которые содержат кетотифен в качестве фармацевтически активного агента (фармацевтического действующего вещества), источник перекиси водорода в качестве консерванта и агенты, повышающие удельную вязкость, предназначенным для применения при лечении аллергического конъюнктивита. В U.S. 5725887 (далее обозначен как патент '887) и 5607698, и в заявке с серийным номером 11/078209, которые специально полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки, описаны и заявлены способы консервации глазных растворов с использованием либо стабилизирующей перекиси водорода индивидуально, либо в сочетании с повышающими вязкость агентами, гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ) и карбоксиметилцеллюлозой (КМЦ), и консервированные таким образом композиции. Однако перекись водорода является сильным окислителем. Многие химические и лекарственные субстанции не совместимы с перекисью водорода, т.е. они чувствительны к химическому окислению перекисью водорода. Кетотифен является фармацевтически активным агентом, чувствительным к химическому окислению. Стабильные композиции, содержащие кетотифен, которые включают перекись водорода в качестве консерванта, можно получать путем приготовления композиций при кислых значениях рН, например, при значениях рН от 3,5 до 6,0, как описано в заявке на имя Tsao F., Wong M. и Yen S., зарегистрированной в тот же день, что настоящая заявка. Однако нанесение на глаз вышеуказанных стабильных композиций, содержащих кетотифен, особенно композиций с высокими концентрациями кетотифена, например, содержащих 0,05% кетотифена, может вызывать чувство жжения в глазу. При создании настоящего изобретения было установлено, что комфорт для глаза при применении таких стабильных композиций, приготовленных с использованием высоких концентраций кетотифена и ГПМЦ, можно повышать путем добавления КМЦ. Кроме того, было установлено, что можно улучшать биологическую доступность стабильных композиций, содержащих кетотифен, путем добавления ГПМЦ индивидуально или в сочетании с КМЦ, получая таким образом стабильные обеспечивающие комфорт композиции, содержащие кетотифен, которые обладают значительной клинической эффективностью, сохраняющейся в течение по меньшей мере 16 ч.

Краткое изложение сущности изобретения

Одним из объектов настоящего изобретения является глазная композиция, которая содержит:

(а) соль кетотифена;

(б) источник перекиси водорода, обеспечивающий присутствие перекиси водорода в следовых количествах, составляющих от примерно 0,001 до примерно 0,1% (мас./об.);

(в) один или несколько совместимых с глазом стабилизаторов перекиси водорода;

(г) гидроксипропилметилцеллюлозу; и

(д) карбоксиметилцеллюлозу натрия, где композиция имеет значение рН, достаточное для стабилизации соли кетотифена от окисления перекисью водорода.

Другим объектом изобретения является способ лечения и предупреждения аллергического конъюнктивита, который заключается в том, что индивидууму, страдающему от аллергического конъюнктивита или чувствительному к нему, вводят в эффективном количестве глазную композицию, которая содержит:

(а) соль кетотифена;

(б) источник перекиси водорода, обеспечивающий присутствие перекиси водорода в следовых количествах, составляющих от примерно 0,001 до примерно 0,1% (мас./об.);

(в) один или несколько совместимых с глазом стабилизаторов перекиси водорода;

(г) гидроксипропилметилцеллюлозу; и

(д) карбоксиметилцеллюлозу, где композиция имеет значение рН, достаточное для стабилизации соли кетотифена от окисления перекисью водорода.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к стабильным глазным композициям, которые содержат соль кетотифена, источник перекиси водорода, обеспечивающий присутствие перекиси водорода в следовых количествах, составляющих от примерно 0,001 до примерно 0,1% (мас./об.); один или несколько совместимых с глазом стабилизаторов перекиси водорода; ГПМЦ и КМЦ. Композицию приготавливают так, чтобы она имела значение рН, достаточное для стабилизации соли кетотифена от окисления перекисью водорода, например, значение рН, составляющее от примерно 3,5 до примерно 6,0. Известно, что кислотная форма кетотифена является более стабильной, чем нейтральная форма кетотифена. Включение КМЦ в содержащие ГПМЦ кетотифеновые композиции, приготовленные таким образом, что они имеют значение рН, стабилизирующее кетотифен от окисления перекисью водорода, повышает комфортное ощущение в глазу после введения стабилизированных композиций. Стабилизированные композиции, содержащие кетотифен, которые включают как ГПМЦ, так и КМЦ, характеризуются также коэффициентом распределения, который примерно в три раза превышает коэффициент распределения композиций, содержащих кетотифен/перекись водорода, в состав которых входит глицерин (см. примеры 1 и 3), это свидетельствует о том, что добавление ГПМЦ и КМЦ в такие композиции может повышать также проникающую способность лекарственного средства и биологическую доступность лекарственного средства. Тот факт, что включение ГПМЦ и КМЦ в стабилизированные композиции, содержащие кетотифен, может повышать проникающую способность лекарственного средства и биологическую доступность лекарственного средства, подтверждается также результатами клинических исследований, представленными в настоящем описании, которые демонстрируют, что такие композиции являются эффективными при лечении и предупреждении аллергического конъюнктивита и обладают продолжительным действием, характеризующимся клинически значимым уменьшением зуда, которое сохраняется в течение периода времени вплоть до 16 ч после введения дозы (см. пример 4). Учитывая клиническую эффективность, сохраняющуюся в течение по меньшей мере 16 ч, глазные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить один раз в день.

Соль кетотифена представляет собой, например кетотифена гидрохлорид, кетотифена гидробромид, кетотифена памоат, кетотифена малеат, кетотифена сульфат и кетотифена фумарат. Предпочтительной солью кетотифена является кетотифена фумарат. Концентрация соли кетотифена в пересчете на кетотифен, как правило, составляет от примерно 0,01 до примерно 0,1% (мас./об.) и предпочтительно от примерно 0,02 до примерно 0,06% (мас./об.).

В качестве консерванта для глазных композиций, предлагаемых в изобретении, можно применять в следовых количествах пероксидные соединения, стабилизированные с помощью стабилизатора перекиси водорода, прежде всего диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты) или 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновой кислоты. Источником перекиси водорода может служить любое пероксидное соединение, которое гидролизуется в воде с образованием перекиси водорода. Примерами источников перекиси водорода, которые обеспечивают эффективное результирующее количество перекиси водорода, служат перборат натрия, тетрагидрат пербората натрия, пероксид натрия и пероксид мочевины. Было установлено, что перуксусную кислоту, представляющую собой органическое пероксидное соединение, нельзя стабилизировать с использованием предлагаемой в настоящем изобретении системы.

Источник перекиси водорода присутствует в количестве, достаточном для образования перекиси водорода в концентрации от примерно 0,001 до примерно 0,1% (мас./об.), предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,01% (мас./об.). Например, такой источник перекиси водорода, как тетрагидрат пербората натрия, может присутствовать в количестве от примерно 0,005 до примерно 0,5% (мас./об.).

В контексте настоящего описания понятие «стабилизатор перекиси водорода» обозначает любой известный стабилизатор пероксидных соединений, включая фосфонаты, фосфаты, станнаты и т.д. Можно применять также физиологически совместимые соли фосфоновых кислот, такие как диэтилентриаминпента(метиленфосфоновая кислота) и ее физиологически совместимые соли и 1-гидроксиэтилен-1,1-дифосфоновая кислота и ее физиологически приемлемые соли. Другие стабилизаторы пероксидных соединений, которые можно применять для осуществления на практике настоящего изобретения, описаны в патенте '887, среди прочего начиная с колонки 5, строка 55 до колонки 6, строка 34.

Указанные выше стабилизаторы можно использовать почти при всех упомянутых ранее показаниях, при которых можно применять изобретение. Однако, в том случае, когда раствор приходит в контакт с мягкими гидрогелевыми контактными линзами, следует избегать стабилизаторов, содержащих станнаты, поскольку они имеют тенденцию «затуманивать» материал, из которого изготовлены линзы.

Когда стабилизатор пероксида представляет собой диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту), то он может присутствовать в глазных композициях в количестве от примерно 0,001 до примерно 0,02% (мас./об.), или в количестве от примерно 0,002 до примерно 0,012% (мас./об.).

Когда стабилизатор пероксида представляет собой 1-гидроксиэтилен-1,1-дифосфоновую кислоту, то он может присутствовать в глазных композициях в количестве от примерно 0,002 до примерно 0,2% (мас./об.) в пересчете на объем композиции.

Стабилизаторы, отличные от диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты) (поступает в продажу от фирмы Monsanto Company, Сент-Луис, шт.Миссури, под товарным знаком DEQUEST 2060) и ее физиологически совместимых солей и 1-гидроксиэтилен-1,1-дифосфоновой кислоты и ее физиологически приемлемых солей, применяют в физиологически переносимых количествах.

Растворимые соли щелочно-земельных металлов можно применять в композициях в количествах от примерно 0,002 до 0,2% (мас./об.) в пересчете на объем композиции или от примерно 0,01 и 0,1 мас.% в пересчете на массу композиции. Такими солями щелочных металлов могут служить водорастворимые соли магния и кальция. Добавление таких растворимых солей щелочно-земельных металлов повышает противогрибковую эффективность консервантов в глазных композициях, консервированных с использованием небольших количеств перекиси водорода.

Значение рН стабилизированной глазной композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, доводят до значения рН, достаточного для стабилизации соли кетотифена от окисления перекисью водорода, например, до значения рН от примерно 3,5 до примерно 6,0. Предпочтительно значение рН глазной композиции составляет от примерно 3,8 до примерно 5,5, и более предпочтительно от примерно 4,0 до примерно 5,3. Например, значение рН глазной композиции может составлять от 3,5 до 6,0, предпочтительно от 3,8 до 5,5, и более предпочтительно от 4,0 до 5,3. При необходимости значение рН можно регулировать путем включения в приемлемых количествах кислоты или основания, которые являются физиологически переносимыми в применяемых количествах, например, соляной кислоты и гидроксида натрия.

В глазных композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут присутствовать один или несколько общепринятых практически инертных физиологически приемлемых агентов, повышающих тоничность. В качестве таких агентов можно применять, например, маннит, сорбит, глицерин, галогениды щелочных металлов, фосфаты, бифосфаты и бораты. Предпочтительными являются хлорид натрия, первичный кислый фосфат натрия и вторичный кислый фосфат натрия. Функция таких повышающих тоничность агентов заключается в том, чтобы обеспечивать примерно физиологический уровень тоничности композиции, которую закапывают в глаз, или чтобы способствовать обеспечению такой тоничности после разведения, если перед контактом с глазом необходимо осуществлять разведение из-за присутствия указанного выше пероксида.

Предпочтительно в растворе присутствуют в достаточном количестве обеспечивающие тоничность агенты, так что он является практически изотоничным, это означает, что после разложения или растворения присутствующей перекиси водорода образовавшаяся композиция становится практически изотоничной, например, практически эквивалентной по тоничности водному 0,9 мас.%-ному раствору хлорида натрия. Предпочтительно количество повышающего тоничность агента, присутствующего в глазной композиции, составляет от примерно 0,01 до примерно 1% (мас./об.).

Кроме того, глазные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат оба повышающие вязкость агента, ГПМЦ и КМЦ. Пригодными по качеству (чистоте) типами ГПМЦ являются продукты с фабричным знаком Methocel А, Е, F, J и К,, выпускаемые фирмой Dow Chemical, а пригодными по качеству типами КМЦ являются Akucell AF 2781, Aqualon 7H3SXF РН, 7L, 7М, выпускаемые фирмами Akzo Nobel, Aqualon. Концентрация ГПМЦ в композициях, предлагаемых в изобретении, составляет от примерно 0,005 до примерно 1%(мас./об.) и предпочтительно составляет от примерно 0,1 до примерно 0,5% (мас./об.). В одном из вариантов осуществления изобретения концентрация ГПМЦ составляет от 0,1 до 0,5% (мас./об.). Концентрация КМЦ в композициях, предлагаемых в изобретении, составляет от примерно 0,005 до примерно 0,5% (мас./об.) и предпочтительно составляет от примерно 0,05 до примерно 0,4% (мас./об.). В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения концентрация КМЦ составляет от 0,05 до 0,4% (мас./об.). В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения концентрации ГПМЦ и КМЦ в композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, составляют 0,3% и 0,10% соответственно.

В одном из вариантов осуществления изобретения глазная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит:

(а) кетотифена фумарат в концентрации от примерно 0,0138 до примерно 0,138% (мас./об.);

(б) перборат натрия в концентрации от примерно 0,005 до примерно 0,5% (мас./об.);

(в) диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту) и ее физиологические соли в концентрации от примерно 0,001 до примерно 0,02% (мас./об.) или 1-гидроксиэтилиден-1-дифосфоновую кислоту или ее физиологические соли в концентрации от примерно 0,002 до примерно 0,2% (мас./об.);

(г) ГПМЦ в концентрации от примерно 0,005 до примерно 1% (мас./об.); и

(д) КМЦ в концентрации от примерно 0,005 до примерно 0,5% (мас./об.), причем композиция имеет значение рН, составляющее от примерно 3,5 до примерно 6,0.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения глазная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит:

(а) кетотифена фумарат в концентрации 0,069% (мас./об.);

(б) тетрагидрат пербората натрия в концентрации 0,028% (мас./об.);

(в) диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту) в концентрации 0,006% (мас./об.);

(г) ГПМЦ в концентрации 0,30% (мас./об.);

(д) КМЦ в концентрации 0,10% (мас./об.); и

(е) NaCl в концентрации 0,64% (мас./об.), где значение рН композиции составляет от примерно 4,0 до 5,3. Очищенную воду добавляют до доведения общего объема до 100%.

Глазные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются также своей очень высокой стабильностью, даже в экстремальных условиях, например, при нагревании растворов до 100°С в течение 24 ч. Таким образом, такие композиции обладают повышенным сроком годности при хранении. Кроме того, композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, отличаются физиологической переносимостью после разложения перекиси водорода.

Другим преимуществом применения перекиси водорода в глазных композициях является то, что перекись водорода, применяемая в следовых количествах, прежде всего в концентрации менее 100 част./млн, расщепляется после приведения в контакт с тканями глаза. Например, каталаза, присутствующая в глазной ткани, расщепляет перекись водорода с образованием воды и кислорода. В результате этого композиция после введения становится свободной от консервантов, что в значительной степени минимизирует побочные реакции. Тем самым устраняются проблемы, возникающие при применении других консервантов, такие как неспособность расщеплять безвредные соединения.

Композиции, предлагаемые в изобретении, можно приготавливать любым общепринятым методом. Например, все компоненты, отличные от перекиси водорода и воды, можно помещать в контейнер и к ним добавлять при перемешивании свежеприготовленную, предпочтительно концентрированную перекись водорода. В альтернативном варианте безводные компоненты можно растирать с небольшой порцией жидкого стабилизатора, после чего добавлять оставшуюся часть стабилизатора, затем перекись водорода и большую часть воды. После этого можно добавлять другие компоненты, например агенты, регулирующие тоничность, или полученную композицию можно добавлять к таким агентам.

В одном из вариантов приготовления композиции в контейнер, содержащий воду, добавляют ГПМЦ, нагревают и перемешивают при температуре от 80 до 90°С до получения дисперсии, после чего добавляют КМЦ и перемешивают до растворения. Затем раствор, содержащий два полимера, стерилизуют при температуре, составляющей по меньшей мере 121°С. Конечный стерильный раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают до растворения. В отдельный контейнер вносят кетотифена фумарат и хлорид натрия и перемешивают до растворения. После этого раствор кетотифена фумарата и хлорида натрия стерилизуют, пропуская через фильтр в контейнер, содержащий раствор ГПМЦ/КМЦ, и перемешивают до растворения. Затем смесь доводят до конечного объема с помощью стерильной воды и регулируют значение рН путем добавления соляной кислоты или гидроксида натрия. Специалисту в данной области должны быть очевидны многочисленные варианты метода приготовления композиций, предлагаемых в настоящем изобретении.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и предупреждения аллергического конъюнктивита. Способ заключается в том, что индивидууму, страдающему аллергическим конъюнктивитом или чувствительному к нему, вводят вышеуказанную глазную композицию в эффективном количестве.

В одном из вариантов осуществления этого способа глазную композицию можно вводить непосредственно в глаз, предпочтительно в форме глазных капель, с целью лечения и уменьшения ощущения зуда в глазу, вызываемого аллергическим конъюнктивитом, и для лечения и уменьшения признаков или любых симптомов сезонного (весеннего) аллергического конъюнктивита. Доза глазной композиции должна зависеть от серьезности аллергического конъюнктивита и концентрации соли кетотифена в композиции, и ее может легко определять специалист в данной области. Как правило, при использовании композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, за один раз вводят от одной до десяти или от одной до пяти, или от одной до трех капель. Например, при применении соли кетотифена в высокой концентрации, например кетотифена фумарата в концентрации 0,069% (мас./об.), осуществляют местное нанесение одной капли один раз в день.

В другом варианте осуществления этого способа глазные композиции можно приготавливать в виде, пригодном для применения в составе растворов для ухода за контактными линзами, например, растворов для смачивания, хранения, смягчения, очистки, дезинфекции контактных линз и растворов для косметического ухода.

Глазные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно упаковывать в любую фармацевтически приемлемую упаковку, однако предпочтительно их упаковывают в поддающиеся сжатию пластиковые контейнеры, содержащие несколько доз, такие как капельные дозаторы. Такие дозаторы можно изготавливать, например, из полиэтилена или полипропилена или их смесей. Капельный дозатор, как правило, позволяет выпускать каплю объемом от примерно 25 до примерно 50 мл. Когда необходимо «нейтрализовать» пероксидную активность, то для этого достаточно применить любые известные средства, такие как промывка, приведение в контакт с раствором, содержащим платину, каталазу или любую другую субстанцию, в отношении которой известно, что она обладает способностью расщеплять перекись водорода. Другими физиологически совместимыми агентами, обладающими способностью нейтрализовать перекись, являются восстановители, такие как пировиноградная кислота и ее приемлемые соли, такие как натриевая соль.

Представленные ниже примеры служат для целей иллюстрации и не направлены на ограничение объема настоящего изобретения, они демонстрируют стабильность глазных композиций, стабилизированных согласно настоящему изобретению. Если не указано иное, то все части представляют собой % (мас./об.).

Пример 1

Приготавливали препаративные формы 1-7 (таблицы 1-7), содержащие указанные в таблицах ингредиенты. Каждую препаративную форму вносили в капельный дозатор с замаскированной меткой и 6-7 пациентам вводили по две препаративные формы путем закапывания по одной капле в каждый глаз. После закапывания в человеческий глаз оценивали уровень комфорта при применении препаративной формы 1 (содержащей ГПМЦ и КМЦ) и препаративной формы 7 (содержащей только ГПМЦ) с использованием следующей шкалы ощущений:

сильное жжение, слабое жжение, некомфортное ощущение, приемлемый комфорт, комфорт. Измеряли коэффициент распределения препаративных форм 2-7 в системе н-октанол/водный раствор путем внесения в стеклянный флакон с крышкой с помощью пипетки равных количеств октанола и водного раствора. Затем флакон с раствором интенсивно встряхивали в течение 30 мин, после чего давали выстояться до полного разделения двух слоев. Затем пипеткой отбирали водный слой и измеряли концентрацию кетотифена (А), которую сравнивали с концентрацией кетотифена до встряхивания флакона (Б). Коэффициент распределения (D) рассчитывали по следующей формуле: D=(B-A)/A.

Таблица 1
Препаративная форма 1
Кетотифена фумарат 0,069% (мас./об.)
ГПМЦ 0,3% (мас./об.)
Dequest 2060 0,006% (мас./об.)
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
КМЦ (карбоксиметилцеллюлоза натрия) 0,1% (мас./об.)
Добавленная очищенная вода до требуемого объема
Отрегулированное значение рН
4,147
Тоничность 225 мОсм/кг
Таблица 2
Препаративная форма 2
Кетотифена фумарат 0,069%
Глицерин 2%
Dequest 2060 60 част./млн
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
рН 4,100
Тоничность 186 мОсм/кг
Коэффициент распределения 0,235
Таблица 3
Препаративная форма 3
Кетотифена фумарат 0,069% (мас./об.)
ГПМЦ 0,2% (мас./об.)
Dequest 2060 0,006% (мас./об.)
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
Хлорид натрия 0,5% (мас./об.)
рН 4,100
Тоничность 214 мОсм/кг
Коэффициент распределения 1,044
Таблица 4
Препаративная форма 4
Кетотифена фумарат 0,069% (мас./об.)
ГПМЦ 0,2% (мас./об.)
КМЦ 0,1% (мас./об.)
Dequest 2060 0,006% (мас./об.)
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
Хлорид натрия 0,62% (мас./об.)
рН 4,042
Тоничность
Коэффициент распределения
223 мОсм/кг
1,019
Таблица 5
Препаративная форма 5
Кетотифена фумарат 0,069% (мас./об.)
КМЦ 0,1% (мас./об.)
Dequest 2060 0,006% (мас./об.)
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
Хлорид натрия 0,6% (мас./об.)
РН 4,034
Тоничность 207 мОсм/кг
Коэффициент распределения 1,053
Таблица 6
Препаративная форма 6
Кетотифена фумарат 0,069% (мас./об.)
КМЦ 0,1% (мас./об.)
Дигидрат хлорида кальция 0,05% (мас./об.)
Гексагидрат хлорида магния 0,05% (мас./об.)
Dequest 2060 0,006% (мас./об.)
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
Хлорид натрия 0,5% (мас./об.)
рН 4,027
Тоничность 193 мОсм/кг
Коэффициент распределения 1,014
Таблица 7
Препаративная форма 7
Кетотифена фумарат
ГПМЦ
0,069% (мас./об.)
0,3% (мас./об.)
Борная кислота 0,5% (мас./об.)
Хлорид калия 0,12% (мас./об.)
Dequest 2060 0,006% (мас./об.)
Перборат натрия 0,028% (мас./об.)
Хлорид натрия 0,31% (мас./об.)
рн 4,058
Тоничность 212 мОсм/кг

Пример 2

Результаты исследования, описанного в примере 1, позволяющие оценить уровень комфорта при применении препаративных форм 1 и 7, приведены ниже в таблице 8.

Таблица 8
Результаты исследования комфорта
Препаративная форма Ощущение в глазу
7 сильное жжение и некомфортное ощущение
1 приемлемый комфорт

Результаты, представленные в таблице 8, демонстрируют, что препаративная форма 1, содержащая как ГПМЦ, так и КМЦ, после закапывания в глаз обладает более высоким уровнем комфорта, чем препаративная форма 7, содержащая только ГПМЦ.

Пример 3

Результаты исследования, описанного в примере 1, по определению коэффициента распределения препаративных форм 2-6 обобщены в приведенной ниже таблице 9.

Таблица 9
Результаты исследования коэффициента распределения
Препаративная форма Коэффициент распределения в системе н-октанол/водный раствор
2 0,235
3 1,044
4 1,019
5 1,053
6 1,014

Результаты, представленные в таблице 9, демонстрируют, что коэффициент распределения для препаративных форм, содержащих как КМЦ, так и ГПМЦ, является существенно более высоким.

Пример 4

Рандомизированный проводимый двойным слепым методом с использованием в качестве контроля плацебо опыт по оценке начала и продолжительности действия модифицированной препаративной формы Zaditor (содержание кетотифена фумарата 0.05%) по сравнению с наполнителем на модели, основанной на контрольном заражении конъюнктивальным аллергеном (САС).

В данном исследовании сравнивали эффективность однократной дозы 0,05%-ного глазного раствора кетотифена фумарата [формула: 0,069% (мас./об.) кетотифена фумарата, 0,30% (мас./об.) ГПМЦ, 0,10% (мас./об.) КМЦ, 0,028% (мас./об.) тетрагидрата пербората натрия, 0,006% (мас./об.) фосфоновой кислоты - Dequest 2060S, 0,64% (мас./об.) хлорида натрия и вода; рН от 4,0 до 5,0] и соответствующего наполнителя - плацебо [формула: 0,30% (мас./об.) ГПМЦ, 0,10% (мас./об.) КМЦ, 0,028% (мас./об.) тетрагидрата пербората натрия, 0,006% (мас./об.) фосфоновой кислоты - Dequest 2060S, 0,64% (мас./об.) хлорида натрия и вода, рН от 4,0 до 5,0] на индивидуумах с историей заболевания аллергическим конъюнктивитом, вызываемым кошачьей шерстью, кошачьей перхотью, пыльцой амброзии и/или деревьев, при использовании САС-модели через 15 мин и 16 ч после закапывания. Цель заключалась в определении того, обладает ли кетотифена фумарат в концентрации 0,069% (мас./об.) (что эквивалентно концентрации свободного основания 0,05%) 15-минутным началом действия и 16-часовой продолжительностью действия.

А. Метод

Данное исследование представляло собой проводимый в одном центре двойным слепым методом на параллельных группах рандомизированный опыт с использованием в качестве контроля плацебо с применением контрольного заражения аллергеном, предусматривающий 4 исследовательских визита: визит 1 [день 0, скрининг на основе конъюнктивальной аллергической провокационной пробы (Conjunctival Provocation Test) (СРТ)], визит 2 (день 7±2, САС), визит 3 (день 21±3, рандомизация, через 16 ч после контрольного заражения аллергеном) и визит 4 (день 35±3, через 15 мин после контрольного заражения, окончание опыта). При визите 1 осуществляли СРТ для определения ответа индивидуума на 1 или несколько глазных аллергенов. После определения концентрации аллергена, вызывающей выраженный ответ, оценивали воспроизводимость ответа путем подтверждающего контрольного заражения аллергеном при визите 2. В это время пригодных для исследования индивидуумов произвольно распределяли на 4 группы (в соотношении 1:2:2:1), которые обрабатывали: 0,05%-ным кетотифена фумаратом - каждый глаз (OU); 0,05%-ным кетотифена фумаратом - правый глаз (OD), плацебо - левый глаз (OS); 0,05%-ным кетотифена фумаратом - OS, плацебо - OD; или плацебо - OU. При визитах 3 и 4 каждую группу обрабатывали дозой, представляющей собой 1 каплю глазного раствора, которую вводили в каждый глаз. Оба визита 3 и 4 проводили после 2-недельного периода «отмывки». Контрольное заражение аллергеном осуществляли через 16 ч после введения дозы при визите 3 и через 15 мин после введения дозы при визите 4.

Для отбора 60 подходящих индивидуумов планировали осуществлять скрининг примерно 100 индивидуумов без каких-либо серьезных нарушений протокола. В общей сложности рандомизации подвергали 54 индивидуума и им давали исследуемое лекарственное средство при визитах 3 и 4 (9, кетотифен OU; 9, плацебо OU; 36, кетотифен/плацебо). Всех индивидуумов оценивали с позиций эффективности и безопасности.

Б. Критерии оценки

Основной переменной (критерием) при определении эффективности являлся зуд в глазу (шкала от 0 до 4), который оценивали через 3, 5 и 7 мин по истечении 16-часового и 15-минутного периода времени после контрольного заражения аллергеном при визитах 3 и 4 соответственно. Вторичными переменными эффективности являлись смешанная глазная гиперемия (конъюнктивальная, ресничная и эписклеральная) (такая же шкала от 0 до 4, каждое сосудистое ложе); хемоз (шкала от 0 до 4); слизистое выделение (отсутствие или наличие); слезоотделение (отсутствие или наличие); опухание века (шкала от 0 до 3) и суммарный балл назального симптома. Вторичные глазные переменные оценивали через 5, 7 и 15 мин по истечении 16-часового и 15-минутного периода времени после контрольного заражения аллергеном.

Назальные симптомы оценивали через 10, 20 и 30 мин после контрольного заражения. Для каждой шкалы более низкие баллы соответствовали лучшему состоянию (менее интенсивному).

В. Статистические методы

Анализы эффективности проводили на «подготовленной для обработки» («intent-to-treat») (ITT) популяции, в которую входили все распределенные случайным образом на группы индивидуумы, которые получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых были получены данные о эффективности после исходного уровня. Не применяли никаких методов для введения недостающих данных. При анализе безопасности учитывали все доступные данные, полученные для индивидуумов, которые получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства и для которых были получены данные о безопасности после исходного уровня. Не планировали и не проводили никакого промежуточного анализа. Все статистические критерии были двусторонними, и результаты признавались статистически достоверными, если соответствующее значение Р составляло ≤0,050.

При первичном анализе зуда в глазу глазной раствор, содержащий 0,05% кетотифена фумарата, сравнивали с точки зрения его превосходства с плацебо. Для обобщения средних значений и изменений средних значений баллов глазного зуда по сравнению с исходным уровнем (который определяли на основе баллов после контрольного заражения при визите 2) применяли описательную статистику. В анализ включали результаты, полученные в группах, в которых оба глаза индивидуумов обрабатывали как одинаковым, так и различным образом. Средние значения по методу наименьших квадратов рассчитывали и анализировали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием модели, включающей фактор лечения. Получали величины средних различий между обработками и ассоциированные с ними двусторонние 95%-ные доверительные интервалы (CI). Клинически значимыми различиями между вариантами обработок считали различия, составляющие по меньшей мере 1 единицу. Процент индивидуумов в различных группах обработки, для которых балл оценки зуда был равен нулю (анализ респондеров), сравнивали между собой с использованием точного критерия Фишера. Для каждого момента времени после введения дозы и после контрольного заражения осуществляли все анализы. Методы, аналогичные методам, используемым для первичных переменных эффективности, применяли и для всех других переменных эффективности. Для бинарных переменных, таких как слезоотделение и слизистые выделения, получали только проценты и результаты оценки с использованием точного критерия Фишера. Конечные результаты оценки назального симптома получали с учетом того, что они обусловлены обработкой в трех вариантах - обработкой действующим веществом обоих глаз, обработкой действующим веществом одного глаза и обработкой плацебо обоих глаз. Вторичный анализ, который проводили с использованием парных t-критериев, представлял собой анализ различий в уровнях глазного зуда, гиперемии, опухания века и хемоза у части индивидуумов, которым вводили 0,05%-ный кетотифена фумарат в 1 глаз и плацебо во второй глаз.

Г. Результаты оценки эффективности

При каждой оценке и в каждый момент времени ощущение зуда после контрольного заражения аллергеном в глазах, обработанных 0,05%-ным кетотифеном, было статистически достоверно (Р<0,001) более слабым, чем в глазах, обработанных плацебо (таблица 10). Через 16 ч после введения дозы (визит 3) среднее различие баллов ощущения глазного зуда между вариантами обработок было клинически значимым (т.е. различие составляло >1 единицы) при оценке через 5 мин после САС (-1,05 единицы) и было близким к клинически значимому через 7 мин (-0,96 единиц). При контрольном заражении аллергеном, которое осуществляли через 15 мин после введения дозы (визит 4), клинически значимые различия между обработками были выявлены через 3, 5 и 7 мин после контрольного заражения (-1,52, -1,65 и -1,51 единиц соответственно).

Таблица 10
Первичная эффективность - глазной зуд после введения дозы (ITT)
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка Средний балл Различие между обработками и 95%-ный CI (действующее вещество - плацебо)1 Значение Р2
через 15 после введения дозы
3 мин Кетотифен 0,40 -1,52 (-1,87, -1,17) <0,001
0,05%
Плацебо 1,93
5 мин Кетотифен 0,40 -1,65 (-1.98, -1,33) <0,001
0,05%
Плацебо 2,06
7 мин Кетотифен 0,46 -1,51 (-1,83, -1,19) <0,001
0,05%
Плацебо 1,97
через 16 ч после введения дозы
3 мин Кетотифен 0,94 -0,87 (-1,25, -0,49) <0,001
0,05%
Плацебо 1,81
5 мин Кетотифен 0,96 -1,05 (-1,41, -0,69) <0,001
0,05%
Плацебо 2,01
7 мин Кетотифен 0,98 -0,96 (-1.29, -0,64) <0,001
0,05%
Плацебо 1,94
1Отрицательная разница свидетельствует о том, что препарат, содержащий действующее вещество, оказывает лучшее действие по сравнению с плацебо.
2Результаты получены с помощью дисперсионного анализа.

Аналогичные тенденции были выявлены при анализе ощущения глазного зуда в другом глазу (таблица 11). В глазах, обработанных 0,05%-ным кетотифеном, ощущение зуда после контрольного заражения аллергеном, было статистически значимо (Р<0,001) более слабым, чем в глазах, обработанных плацебо. В каждый момент времени были выявлены клинически значимые различия (более благоприятное действие 0,05%-ного кетотифена).

Таблица 11
Первичная эффективность (анализ другого глаза) - глазной зуд после введения дозы (ITT)
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка Балл в группе обработки Среднее различие между обработками (действующее вещество - плацебо) Значение Р1
через 15 после введения дозы
3 мин кетотифен 0,47 -1,14 <0,001
0,05%
плацебо 1,61
5 мин кетотифен 0,42 -1,38 <0,001
0,05%
плацебо 1,79
7 мин кетотифен 0,49 -1,28 <0,001
0,05%
плацебо 1,76
через 16 ч после введения дозы
3 мин кетотифен 0,72 -1,04 <0,001
0,05%
плацебо 1,76
5 мин кетотифен 0,78 -1,17 <0,001
0,05%
плацебо 1,94
7 мин кетотифен 0,79 -1,03 <0,001
0,05%
плацебо 1,82
1Результаты, полученные с использованием парных t-критериев.

При каждой оценке и в каждый момент времени при обработке глаз 0,05%-ным кетотифеном количества респондеров (т.е. индивидуумов, которые оценивали баллом 0 ощущение жжения после САС) было статистически достоверно (P<0,001) более высоким по сравнению с соответствующим количеством при обработке глаз плацебо (таблица 12). Примерно 35-40% индивидуумов, глаза которых обрабатывали кетотифеном, не ощущали зуда в глазах после контрольного заражения аллергеном, проведенного через 16 ч после введения дозы (визит 3), по сравнению с 4-7% индивидуумов, глаза которых обрабатывали плацебо. Это различие оказалось еще более выраженным после контрольного заражения аллергеном, которое осуществляли через 15 мин после введения дозы при визите 4.

Таблица 12
Анализ респондеров - отсутствие ощущения зуда в глазу после введения дозы (ITT)
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка % респондеров
через 15 мин после введения дозы через 16 ч после введения дозы
отсутствие зуда1 значение Р2 отсутствие зуда значение Р
3 мин кетотифен 0,05% плацебо 63,5%
7,4%
<0,001 40,7%
7,4%
<0,001
5 мин кетотифен 0,05% плацебо 65,4%
3,7%
<0,001 38,9%
5,6%
<0,001
7 мин кетотифен 0,05% плацебо 63,5%
3,7%
<0,001 35,2%
3,7%
<0,001
1в этом случае балл ощущения зуда равен 0.
2Значение Р, полученное на основе точного критерия Фишера.

На основе суммарных балльных оценок глазной гиперемии можно сделать вывод о том, что при каждой оценке и в каждый момент времени покраснение глаз, обработанных 0,05%-ным кетотифеном, было меньшим по сравнению с глазами, обработанными плацебо (таблица 13). Статистически достоверные различия между вариантами обработок были выявлены через 16 ч после введения дозы через 5 и 7 мин после САС и через 15 мин после введения дозы через 5, 7 и 15 мин после САС. Между вариантами обработок не было выявлено клинически значимых различий (т.е. различий, составляющих ≥3 единиц). Аналогичные тенденции были выявлены для каждой балльной оценки покраснения, входящей в суммарную балльную оценку (конъюнктивальная, ресничная и эписклеральная). Результаты анализа глазной гиперемии другого глаза были сопоставимы с результатами, представленными в таблице 13.

Таблица 13
Вторичная эффективность - суммарная глазная гиперемия после введения дозы (ITT)
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка Средний балл Разница между вариантами обработок и 95%-ный CI (действующее вещество - плацебо)1 Значение Р2
Через 15 мин после введения дозы
5 мин кетотифен 2,14 -1,78 (-2,70,
-0,86)
<0,001
0,05%
плацебо 3,93
7 мин кетотифен 2,81 -1,68 (-2,62,
-0,75)
<0,001
0,05%
плацебо 4,49
15 мин кетотифен 3,94 -1,12 (-2,11,
-0,13)
<0,027
0,05%
плацебо 5,06
через 16 ч после введения дозы
5 мин кетотифен 2,70 -0,78 (-1,55,
-0,01)
<0,047
0,05%
плацебо 3,48
7 мин кетотифен 3,42 -0,78 (-1,50,
-0,05)
<0,036
0,05%
плацебо 4,19
15 мин кетотифен 4,15 -0,60 (-1,35,
0.14)
0,112
0,05%
плацебо 4,75
1Отрицательная разница свидетельствует о том, что препарат, содержащий действующее вещество, оказывает лучшее действие по сравнению с плацебо.
2Результаты получены с помощью.

Для каждой оценки и каждого момента времени для глаз, обработанных 0,05%-ным кетотифеном, было выявлено меньшее опухание век и меньший хемоз после контрольного заражения аллергеном, чем для глаз, обработанных плацебо (таблица 14). Касательно опухания век эти различия не были статистически достоверными при визите 3 (через 16 ч после контрольного заражения дозой), но они были достоверными в каждый момент времени после САС при визите 4 (через 15 мин после контрольного заражения дозой). При оценке хемоза были выявлены статистически достоверные различия при визите 3 через 5 мин после САС и при визите 4 через 5, 7 и 15 мин после САС. Для обоих параметров не было выявлено клинически значимых различий между обработками (т.е. различия, составляющего≥1 единицы). Результаты анализа опухания века и хемоза для другого глаза были сопоставимы с результатами, представленными в таблице 14, хотя при анализе другого глаза статистически достоверные различия (более благоприятное действие 0,05%-ного кетотифена) были выявлены для обоих параметров в каждый момент времени.

Таблица 14
Вторичная эффективность - опухание век и хемоз после введения дозы (ITT)
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка Средний балл Разница между вариантами обработок и 95%-ный CI (действующее вещество - плацебо)1 Значение Р2
Опухание век через 15 мин после введения дозы
5 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,10
0,43
-0,33 (-0,54, -0,12) 0,002
7 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,13
0,57
-0,44 (-0,67, -0,21) <0,001
15 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,13
0,52
-0,38 (-0,61,-0,16) 0,001
через 16 ч после введения дозы
5 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,13
0,31
-0,19 (-0,38, 0,01) 0,063
7 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,22
0,41
-0,19 (-0,40, 0,03) 0,085
15 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,37
0,48
-0,11 (-0,36, 0,14) 0,383
Хемоз через 15 мин после введения дозы
5 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,23
0,41
-0,18 (-0,33, -0,03) 0,021
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка Средний балл Разница между вариантами обработок и 95%-ный CI (действующее вещество - плацебо)1 Значение Р2
7 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,32
0,55
-0,23 (-0,38, -0,08) 0,003
15 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,41
0,59
-0,18 (-0,35, -0,01) 0,037
через 16 ч после введения дозы
5 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,15
0,27
-0,12 (-0,23, -0,01) 0,031
7 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,31
0,39
-0,07 (-0,19, 0,04) 0,189
15 мин кетотифен 0,05% плацебо 0,43
0,54
-0,11 (-0,28, 0,05) 0,183
1Отрицательная разница свидетельствует о том, что препарат, содержащий действующее вещество, оказывает лучшее действие по сравнению с плацебо. 2Результаты получены с помощью дисперсионного анализа.

Для каждой оценки и в каждый момент времени процент индивидуумов, испытывавших слезоотделение после контрольного заражения аллергеном, был выше в группах, в которых глаза обрабатывали плацебо, по сравнению с группой, в которой глаза обрабатывали кетотифеном (таблица 15). Эти различия не были статистически достоверными в любой момент времени после САС при визите 3 (через 16 ч после контрольного заражения дозой), но они были статистически достоверными в каждый момент времени при визите 4 (через 15 мин после контрольного заражения дозой). Ни у одного из индивидуумов не было выявлено слизистых выделений в любой момент времени после контрольного заражения при визитах 3 и 4.

Таблица 15
Вторичный анализ - слезоотделение после введения дозы (ITT)
Момент времени оценки после контрольного заражения Обработка % индивидуумов
Через 15 мин после введения дозы Через 16 ч после введения дозы
Слезоотделение1 Значение Р2 Слезоотделение Значение Р
5 мин кетотифен 0,05% плацебо 11,5%
35,2%
0,006 18,5%
27,8%
0,362
7 мин кетотифен 0,05% плацебо 9,6%
37,8%
0,001 20,4%
35,2%
0,132
15 мин кетотифен 0,05% плацебо 7,7%
24,1%
0,033 16,7%
22,2%
0,628
1Означает наличие слезоотделения.
2Значение Р, полученное на основе точного критерия Фишера.

Для каждой оценки и в каждый момент времени для индивидуумов в группе, в которой 0,05%-ным кетотифеном обрабатывали оба глаза, общий балл назального симптома был меньше, чем в группе, в которой у индивидуумов каждый глаз (OU) обрабатывали плацебо. Однако вследствие небольшого количества индивидуумов в каждой из этих групп (N=9), следует соблюдать осторожность при интерпретации этих результатов.

Д. Выводы

Как со статистической, так и с клинической точек зрения результаты данного исследования с использованием контрольного заражения аллергеном свидетельствуют о том, что глазной раствор, содержащий 0,05% кетотифена фумарата, достоверно превосходит плацебо в отношении уменьшения серьезности ощущения зуда в глазу у чувствительных индивидуумов после осуществления контакта с аллергеном. 0,05%-ный кетотифен характеризуется быстрым началом действия (15 мин) и продолжительным действием, причем клинически значимое уменьшение ощущения жжения сохраняется в течение периода времени до 16 ч после введения дозы. 0,05%-ный кетотифен уменьшает также другие признаки и симптомы, ассоциированные с контактом с аллергеном, а именно глазную гиперемию, опухание век, хемоз и слезоотделение.

1. Глазная композиция, которая содержит:
(а) кетотифена фумарат в концентрации в расчете на свободный кетотифен от примерно 0,01 мас.% до примерно 0,1 мас.%;
(б) источник перекиси водорода, обеспечивающий присутствие перекиси водорода в следовых количествах, составляющих от примерно 0,001 до примерно 0,1% (мас./об.);
(в) один или несколько совместимых с глазом стабилизаторов перекиси водорода;
(г) гидроксипропилметилцеллюлозу в концентрации от примерно 0,005 мас.% до примерно 0,5 мас.%; и
(д) карбоксиметилцеллюлозу натрия в концентрации от примерно 0,005 мас.% до примерно 0,5 мас.%, причем значение рН композиции составляет от примерно 4,0 до примерно 5,3.

2. Композиция по п.1, в которой источник перекиси водорода выбран из группы, включающей перборат натрия, тетрагидрат пербората натрия, пероксид натрия и пероксид мочевины.

3. Композиция по п.1, в которой источник перекиси водорода присутствует в концентрации от примерно 0,001 до примерно 0,01% (мас./об.).

4. Композиция по п.1, в которой один или несколько стабилизаторов перекиси водорода выбран(ы) из группы, включающей диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту), 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновую кислоту и их физиологически приемлемые соли.

5. Композиция по п.4, где стабилизатор перекиси водорода представляет собой диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту).

6. Композиция по п.4, где стабилизатор перекиси водорода представляет собой 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновую кислоту.

7. Композиция по п.4, где композиция содержит от примерно 0,001 мас.% до примерно 0,02 мас.% диэтилентриаминпента(метиленфосфоновой кислоты) или ее физиологически приемлемой соли.

8. Композиция по п.4, где композиция содержит от примерно 0,002 мас.% до примерно 0,2 мас.% 1-гидроксиэтилиден-1,1-дифосфоновой кислоты и ее физиологически приемлемой соли.

9. Композиция по п.4, где композиция дополнительно содержит повышающий тоничность агент.

10. Композиция по п.1, в которой концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от примерно 0,1 до примерно 0,5% (мас./об.) и где концентрация карбоксиметилцеллюлозы натрия составляет от примерно 0,04 до примерно 0,4% (мас./об.).

11. Глазная композиция, которая содержит:
(а) кетотифена фумарат в концентрации 0,069% (мас./об.);
(б) тетрагидрат пербората натрия в концентрации 0,028% (мас./об.);
(в) диэтилентриаминпента(метиленфосфоновую кислоту) в концентрации 0,006% (мас./об.);
(г) ГПМЦ в концентрации 0,3% (мас./об.) и
(д) КМЦ в концентрации 0,1% (мас./об.), причем значение рН композиции составляет от примерно 4,0 до примерно 5,3.

12. Способ лечения или предупреждения аллергического конъюнктивита, который заключается в том, что индивидууму, страдающему аллергическим конъюнктивитом или чувствительному к нему, наносят местно в эффективном количестве глазную композицию по любому из пп.1-11.

13. Способ по п.12, при котором глазную композицию наносят один раз в день.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической и косметической промышленности, в частности к средству, обладающему антиоксидантными, противовоспалительными и противоопухолевыми свойствами.

Изобретение относится к области медицины, в частности к системам доставки лекарственных средств внутрь глаза. .
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для медикаментозного лечения ишемического варианта первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) у лиц с миопической рефракцией.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к способам применения антител к бета-амилоидному пептиду для лечения и/или профилактики глазных болезней, таких как возрастная макулярная дегенерация, а также другие патологии глаз, такие как глаукома, диабетическая ретинопатия (включая диабетический отек желтого пятна), хориоидальная неоваскулярная мембрана (ХНВ), увеит, миопическая дегенерация, глазные опухоли, окклюзия центральной вены сетчатки, покраснение радужки, неоваскуляризация глаз, центральная серозная ретинопатия, болезни поверхности глаза, такие как синдром сухого глаза, окклюзия центральной артерии сетчатки, кистозный макулярный отек и любое другое дегенеративное заболевание сетчатки.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения кератоконуса. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. .

Изобретение относится к области медицины и касается опосредованного PHKi ингибирования RHO-киназы для лечения глазных нарушений. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к средствам для профилактики и лечения офтальмологических заболеваний в виде раствора для инстилляции в глаз.

Изобретение относится к медицине и касается вопросов профилактики и лечения бактериальных осложнений на коже. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, а именно к средствам иммунокоррекции, и может быть использовано в качестве индуктора гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора в клетках системы мононуклеарных фагоцитов in vitro и для эфферентной терапии при патологических состояниях, сопровождающихся снижением клеточного иммунитета.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается композиции ингредиентов растворителя для получения инъекционного раствора, оно может быть использовано для приготовления инъекционных лекарственных форм для лечения гинекологических заболеваний в области онкологии.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к гинекологии, и может найти применение для лечения предраковых заболеваний шейки матки.

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения.
Наверх