Стероиды, высвобождающие оксид азота

Изобретение относится к нитрооксипроизводным кортикостероидов общей формулы (I) и их фармакологически приемлемым солям или стереоизомерам, где R представляет остаток кортикостероида формулы (II), где:

R₁ представляет ОН, R₂ представляет СН₃ или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III), R₃ представляет Cl или F; где R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть присоединены к соответствующим атомам углерода стероидной структуры в положении α или β; при условии, что, когда R₁ и R₂ представляют группу формулы (III), тогда R₃ представляет F и R₄ представляет Н или F. Соединения полезны для лечения респираторных заболеваний, воспалительных заболеваний, дерматологических заболеваний и глазных заболеваний. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

1.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к стероидным соединениям, обладающим улучшенной фармакологической активностью и пониженными побочными эффектами, к способу их получения и содержащему их фармацевтическому составу.

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в качестве лекарств, обладающих противовоспалительной активностью на периферийном уровне, для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), для лечения глазных заболеваний, таких как глазная гипертония, возрастная макулярная дистрофия, диабетический отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, гипертоническая ретинопатия и ретинальная васкулопатия, или для лечения дерматологических заболеваний, таких как дерматоз, атопический дерматит, воспаление, экзема, эритема, образование папул, снятие зубных отложений, изъязвление, мокнутие, покрытие струпьями, прурит, псориаз, буллезный дерматит, гнойный гидраденит, бородавки, опрелость, паховая эпидермофития. В особенности соединения настоящего изобретения полезны для лечения глазных заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

В литературе описаны нитрооксипроизводные стероидов, которые полезны в качестве сердечно-сосудистых агентов для лечения сердечной недостаточности или стенокардии.

Например, патент Германии DE 2222491 описывает получение прегнановых производных, имеющих в положении 21 группу CH₂-O-NO₂. В указанном патенте утверждается, что названные соединения обладают кардиотропной активностью. Обладающие такой активностью указанные соединения имеют тот недостаток, что они изменяют частоту пульса.

Патент США US 3494941 описывает стероидные производные 3-гидроксиэстрана или эстр-4-ен-3-она, полезные в качестве вазодилататоров при лечении кардиотонических повреждений, таких как сердечная недостаточность и стенокардия. В структуре указанных соединений группа ONO₂ расположена на свободном конце алкиленовой цепи, которая связана со стероидом эфирной связью в положении 17. В соответствии с указанным патентом в положении 3 и 16 стероидной структуры также могут находиться нитратные группы. В отношении соединений этого патента могут быть повторены те же указанные выше недостатки, касающиеся влияния на частоту пульса.

Патент США US 3183252 описывает производные 16-нитрат-алкиленпрегнанов хх, где алкильная группа связана с прегнановой структурой углерод-углеродной связью. Согласно этому патенту соединения могут использоваться в качестве вазодилататоров. По отношению к ним могут быть повторены те же указанные выше недостатки.

WO 98/15568 и WO 03/064443 описывают нитроэфиры стероидных соединений, где между стероидной структурой и нитроокси группой находится двухвалентная связующая группа. Указанные соединения показывают хорошую эффективность и/или толерантность по отношению к соответствующим предшественникам.

Патентная заявка WO 00/61604 описывает нитрооксипроизводные стероидных соединений с различными связующими группами, имеющими на одном конце нитроокси группу, а другим концом ковалентно связанными со стероидным соединением. В указанной заявке применение касается соединений, используемых для лечения окислительного стресса. Указанные соединения также содержат в молекуле двухвалентную связующую группу, которая может предотвратить производство свободных радикалов и выбрана на основе приводимых в них тестов.

Краткое описание изобретения

Заявитель неожиданно нашел класс соединений, высвобождающих оксид азота, с улучшенной биодоступностью и/или пролонгированным высвобождением (выделением) NO по сравнению с известными в предшествующем уровне техники соединениями. В основном соединения настоящего изобретения обладают улучшенной терапевтической способностью по сравнению с известными соединениями.

Детальное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I) и их фармакологически приемлемые соли или стереоизомеры

где R представляет остаток кортикостероида формулы (II):

где:

R₁ представляет ОН, R₂ представляет СН₃ или R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет Cl или F;

R₄ представляет Н или F;

где R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть присоединены к соответствующим атомам углерода стероидной структуры в положении α или β;

при условии, что:

когда R₁ и R₂ представляют группу формулы (III), тогда R₃ представляет F и R₄ представляет Н или F;

когда R₁ представляет ОН и R₂ представляет -СН₃, тогда R₄ представляет Н и R₃ представляет Cl или F;

предпочтительными кортикостероидными радикалами являются R формулы (II),

где:

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет Cl в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н; R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;

а в формуле (I) равно 0 или 1;

Z представляет группу, способную связываться с R_x и выбранную из -С(O)- или -CH(R′)-O-, где R′ выбран из H или прямого или разветвленного C₁-С₄алкила, предпочтительно R' представляет собой Н или -СН₃;

R_x представляет собой радикал и выбран из следующих значений:

А)

(a1) -HN-CH(R¹)-C(O)-(T-Y-ONO₂)

(а2) -С(О)-CH(R¹)-NH-(T'-Y-ONO₂)

(а3) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-COOR^3a

(а4) -С(O)-CH(R^1a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(а5) -R^1b-CH(NHR^4a)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а6) -R^1b-СН(COOR^3a)NH-(Т′-Y-ONO₂)

(а7) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а8) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-NH-(Т′-Y-ONO₂)

(а9) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а10) -R^1b-CH(С(О)-T-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где:

R¹ выбран из:

A1) Н, -СН₃, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метилтио-(СН₂)-, фенила, бензила, С₆Н₅-СН₂-СН₂-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель у бензила выбран из -F, -Cl, -I, -NO₂, -CF₃, -СН₃, CN, С₆Н₅СО-; 2,4-дихлорбензила, 3,4-дихлорбензила, 3,4-дифторбензила, 2-пирролидила, 3-триптофанил-СН₂-, 3-бензотиенил-СН₂-, 4-имидазолил-СН₂-, 9-антранил-СН₂-, циклогексила, циклогексил-СН₂-, циклогексил-(СН₂)₂-, циклопентил-СН₂-, (С₆Н₅)₂СН-, 4-В(ОН)₂-бензила, 4-хинолил-СН₂-, 3-хинолил-СН₂-, 2-хинолил-СН₂-, 2-хиноксалил-СН₂-, 2-фурил-СН₂-, 1-нафтил-СН₂-, 2-нафтил-СН₂-, 2-пиридил-СН₂-, 3-пиридил-СН₂-, 4-пиридил-СН₂-, 2-тиенил-СН₂-, 3-тиенил-СН₂-, С₆Н₄-СН=СН-CH₂-, СН₂=СН-СН₂-, CH=СН-СН₂-, NH₂-СО-СН₂-, NH₂-CO-(CH₂)₂-, NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-, Р(=0)(ОСН₃)₂, I-CH₂-,

предпочтительно R¹ представляет Н, -СН₃, изопропил, бензил;

A2) -CH₂-SH, -СН₂-OH; -СН(СН₃)-OH, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)], -СН₂-[(С₆Н₂)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -CH₂-[(С₆Н₃)-(3-нитро)-(4-ОН)],

предпочтительно R¹ представляет -СН₂-ОН или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)];

A3) -CH₂-NHR′′, - (CH₂)₂-NHR′′, - (СН₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н, -С(O)СН₃ или

где R^5a представляет Н или линейную или разветвленную алкильную цепь C₁-С₁₀, предпочтительно R^5a представляет Н или линейный (C₁-C₅)алкил,

предпочтительно R¹ представляет -(CH₂)4-NHR′′, где R′′, как указано выше;

А4) -CH₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(СН₂)₄-С(О)R′′′, где R′′′ представляет -OR^5a или

где R^5a, как указано выше, предпочтительно R¹ представляет -СН₂-С(О)R′′′,

где R′′′, как указано выше;

R^1a выбран из:

А5) -CH₂-S-, -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O-, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], -СН₂-[(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)-(4-O)-], -CH₂-[(3-нитро)-(С₆Н₃)-(4-O)-],

предпочтительно R^1a представляет -СН₂-O-;

А6) -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(СН₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, предпочтительно

R^1a представляет -(СН₂)₄-NH- или -CH₂-NH-;

А7) -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-, предпочтительно R^1a представляет -СН₂-С(O)-;

R^3a выбран из Н, -R^5a или

где R^5a, как указано выше;

R^4a выбран из Н или -С(O)СН₃ или

где R^5a, как указано выше;

R^1b выбран из

А8) -S-CH₂-, -О-СН(СН₃)-, -O-СН₂-, [-(4-O)-(C₆H₄)]-СН₂-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)]-СН₂-, [-(4-O)-(3-нитро)-(С₆Н₃)]-СН₂-, предпочтительно R^1b представляет -O-СН₂- или [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-;

А9) -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(СН₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-, предпочтительно R^1b представляет -HN-(CH₂)₄- или -HN-CH₂-;

А10) -С(O)-СН₂-, -С(O)-(СН₂)₂-, -С(O)-(СН₂)₄-, предпочтительно R^1b представляет -С(O)-СН₂-;

Т выбран из -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(О)- или

-O-CH(R′)-O-C(O)O-, где R′, как указано выше;

Т′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′-, где X′′ представляет -О- или -S-, или Т′ представляет -C(O)-NR′-, где R′, как указано выше;

Т′′ независимо выбран из -С(O)-, -С(O)-Х′′-, -C(O)-NR′-, -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где X′′ и R′, как указано выше, при условии, что Т′′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′- или -C(O)-NR′-, когда Т′′ связан с -NH-, -О- или -S-; или

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, -O-CH(R′)-O-C(O)O-, когда Т′′ связан с -С(O)-;

Y and Y′, как указано ниже;

В)

(b1) -HN-CH(R²)-CH₂C(О)-(T-Y-ONO₂)

(b2) -С(О)-СН₂-СН(R²)-NH-(Т′′-Y-ONO₂)

(b3) -HN-CH(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂COOR^3a

(b4) -С(О)-СН₂-СН(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(b5) -R^2b-CH(NHR^4a)-CH₂C(О)-(T-Y-ONO₂)

(b6) -R^2b-CH(CH₂COOR^3a)NH-(Т′-Y-ONO₂)

(b7) -HN-CH(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂-C(O)-(T-Y-ONO₂)

(b8) -C(O)-СН₂-СН(R^2a-T′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(b9) -R^2b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-CH₂C(О)-(T-Y-ONO₂)

(b10) -R^2b-CH(CH₂C(О)-Т-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

R² выбран из

B1) Н, -СН₃, CF₃, изопропила, изобутила, втор-бутила, метилтио-(СН₂)₂-, фенила, бензила, 3-триптофанил-СН₂-, NH₂-C(O)-СН₂-, NH₂-С(O)-(СН₂)₂~, NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-, трет-BuO-СН(СН₃)-, бензил-O-СН₂-, 4-третбутокси-бензила, 4-фенилбензила, предпочтительно R² представляет Н, -СН₃, изопропил, бензил;

B2) -CH₂-SH, -СН₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)],

-СН₂-[(С₆Н₂)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН₂-[(С₆Н₃)-(3-нитро)-(4-ОН)];

B3) -CH₂-NHR′′, - (CH₂)₂-NHR′′, - (CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′, как указано выше, предпочтительно R² представляет -(СН₂)₄-NHR′′;

B4) -CH₂-C(O)-R′′′, -(CH₂)₂-C(O)-R′′′, -(СН₂)₄-С(O)-R′′′, где R′′′, как указано выше, предпочтительно R² представляет -CH₂-C(O)-R′′′;

R^2a выбран из

B5) -CH₂-S-, -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], -СН₂-[(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)-(4-O)-], -СН₂-[(3-нитро)-(С₆Н₃)-(4-O)-], предпочтительно

R^2a представляет -СН₂-O-;

В6) -СН₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, предпочтительно R^2a представляет -(CH₂)₄-NH- или -CH₂-NH-;

B7) -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(O)-, -(СН₂)₄-С(O)-, предпочтительно R^2a представляет -СН₂-С(O)-;

R^2b выбран из

B8) -S-CH₂-, -О-СН(СН₃)-, -O-СН₂-, [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С₅Н₂)]-СН₂-, [-(4-O)-(3-нитро)-(С₆Н₃)]-СН₂-, предпочтительно R^2b представляет -О-СН₂- или [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-;

B9) -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(CH₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-, предпочтительно R^2b представляет -HN-(CH₂)₄- или -HN-CH₂-;

В10) -С(O)-СН₂-, -С(O)-(СН₂)₂-, -С(O)-(СН₂)₄-, предпочтительно R^2b представляет -С(O)-СН₂-;

R^3a и R^4a, как указано выше;

Т, Т′ и Т′′, как указано выше, и Y и Y′, как указано ниже;

C)

(c1) -HN-(CH₂)_b-C(O)-(T-Y-ONO₂);

(с2) -С(O)-(СН₂)_b-NH-(T′-Y-ONO₂);

где b - целое число от 3 до 6,

Т и Т′, как указано выше, и Y и Y′, как указано ниже;

D)

(d1) -HN-CH(R¹²)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d2) -O-CH₂-CH(R¹²)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(d3) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂OH

(d4) -O-CH₂-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(d5) -R^12D-CH(NHR^4a)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d6) -R^12b-CH(CH₂OH)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(d7) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d8) -O-CH₂-CH(R^12a-Т′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

(d9) -R^12b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d10) -R^12b-CH(СН₂-O-T′′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

Т′′′ независимо выбран из -С(O)-, -С(O)Х′′-, где Х′′ представляет -О- или -S-, или -C(O)-NR′-, где R′, как указано выше;

Т′ и Т′′, как указано выше;

Y и Y′, как указано выше;

R¹² выбран из:

D1) H, -СН₃, изопропила, изобутила, втор-бутила, метилтио-(СН₂)₂-, бензила, 3-триптофанил-СН₂-, 4-имидазолил-СН₂-, NH₂-CO-CH₂-, NH₂-CO-(CN₂)₂-, NH₂(=NH)NH-(CH₂)₃-, предпочтительно R¹² представляет H;

D2) -СН₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН, -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)], -CH₂-[(С₆Н₃)-(3,5-дииодо)-(4-ОН)], -СН₂-[(С₆Н₃)-(3-нитро)-(4-ОН)], предпочтительно R¹² представляет -СН₂-ОН или -CH₂[(C₆H₄)-(4-ОН)];

D3) -CH₂-NHR′′, -(CH₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(СН₂)₄-NHR′′, где R′′, как указано выше, предпочтительно R¹² представляет -(СН₂)₄-NHR′′;

D4) -CH₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(СН₂)₄-С(О)R′′′, где R′′′, как указано выше, предпочтительно R¹² представляет -CH₂-C(O)R′′′;

R^12a выбран из

D5) -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], -СН₂-[3,5-дииодо-(С₆Н₂)-(4-O)-], -СН₂-[3-нитро-(С₆Н₃)-4-O-], предпочтительно R^12a представляет CH₂-О- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-];

D6) -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(СН₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, предпочтительно R^12a представляет -(CH₂)₄-NH- или -CH₂-NH-;

D7) -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(O)-, -(СН₂)₄-С(O)-, предпочтительно R^12a представляет -СН₂-С(O)-;

R^12b выбран из

D8) -O-СН₂-, -О-СН(СН₃)-, [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-, [-(4-O)-(3,5-дииодо)-(С₆Н₂)]-СН₂, [-(4-O)-(3-нитро)-(С₅Н₃)]-СН₂-, предпочтительно R^12b представляет -O-СН₂- или [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-;

D9) -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(CH₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-, предпочтительно R^12b представляет -HN-(CH₂)₄- или -HN-CH₂-;

D10) -C(O)-CH₂-, -C(O)-(CH₂)₂-, -C(O)-(CH₂)₄-, предпочтительно R^12b представляет -С(O)-СН₂-;

R^4a, как указано выше;

E)

где с равно 0 или 1, d - целое число от 0 до 3, при условии, что с равно 0 или 1, когда d равно 0, и с равно 0, когда d равно 1, 2 или 3, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

F)

где е и f равны 0 или 1, при условии, что f равно 0, когда е равно 0, и f равно 0 или 1, когда е равно 1, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

G)

где R³ представляет Н, СН₃, пропил, (С₆Н₅)₂СН-, 1-нафтил-СН₂-, бензил, аллил, 2-бромбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-фторбензил, 4-бромбензил, 4-метилбензил, предпочтительно R′′ представляет Н, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

H)

где R⁴ представляет Н, бензил, 4-бромбензил, 2-бромбензил, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

I)

где R⁵ представляет Н, R⁶ представляет Н, или R⁵ и R⁶, взятые вместе, представляют двойную связь, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

L)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

M)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

N)

где c, как указано выше, d равно 0 или 1, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

O)

где R⁷ представляет Н, R⁸ представляет Н или R⁷ и R⁸, взятые вместе, представляют двойную связь, с, как указано выше, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

P)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

Q)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

R)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

S)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

T)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

U)

где R⁹ и R¹³ представляют Н, СН₃, R¹¹ представляет СН₃ или 4-пиперидинил, при условии, что R⁹ и R¹⁰ представляют Н, когда R¹¹ представляет 4-пиперидинил, и R⁹ и R¹⁰ представляют СН₃, когда R¹¹ представляет СН₃, Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

V)

где Т и Т′, как указаны выше, и Y, как указано ниже;

при условии, что в формуле (I):

а равно 0 или а равно 1 и Z представляет -CH(R′)~O-, где R′, как указано выше, когда R_x представляет:

- (а2), (а4) или (а8);

- (а5), (а6), (а9) или (а10) и R^1b выбран из группы А10);

- (b2), (b4) или (b8);

- (b5), (b6), (b9) или (b10) и R^2b выбран из группы В10);

- (с2);

- (d5), (d6), (d9) или (d10) и R^12b выбран из группы D10);

- (е2), (f1), (g2), (h1), (i1), (l2), (m2), (n2), (o2), (p2), (q2), (r2), (s2), (t1) или (u2);

а равно 1 и Z представляет -С(O)-, когда R_x представляет:

- (a1), (a3) или (а7);

- (а5), (а6), (а9) или (а10) и R^1b выбран из групп А8) и А9);

- (b1), (b3) или (b7);

- (b5), (b6), (b9) или (b10) и R^2b выбран из групп B8) или B9);

- (c1);

- (d1), (d2), (d3), (d4), (d7) или (d8);

- (d5), (d6), (d9) или (d10) и R^12b выбран из групп D8) или D9);

- (e1), (f2), (g1), (h2), (i2), (l1), (m1), (n1), (o1), (p1), (q1), (r1), (s1), (t2) или (u1).

Y и Y′ представляют двухвалентные радикалы, где каждый независимо выбран из следующих значений:

а)

- прямой или разветвленный С₁-С₂₀алкилен, предпочтительно прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкилен,

- прямой или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, замещенный одним или более заместителями, выбранными из следующей группы: атомы галоида, гидрокси, -ONO₂ или Т₂, где Т₂ представляет -ОС(O)(C₁-С₁₀алкил)-ONO₂ или -O(C₁-С₁₀алкил)-ONO₂, предпочтительно Y или Y′ представляет прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

- циклоалкилен с от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкиленовом кольце, где кольцо необязательно замещено одной или более прямой или разветвленной C₁-С₁₀ алкильной цепью, предпочтительно кольцо необязательно замещено СН₃;

b)

где

n⁰ представляет целое число от 0 до 20, предпочтительно n⁰ представляет 0 или 1;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

c)

где

n⁰ представляет целое число от 0 до 20, предпочтительно n⁰ представляет 0 или 1;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный С₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный С₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

d)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О) - или -С(O)O-;

n¹ и U указано выше;

e)

n² представляет целое число от 0 до 2, предпочтительно n² представляет 1;

R¹³ представляет Н или СН₃, предпочтительно R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -СН₂-СН₂- или -CH=CH-(CH₂)_n ²'-, где n²' представляет 0 или 1, предпочтительно Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0;

T₁=-О-С(О)- или -С(O)O-, предпочтительно T₁ представляет -С(O)O-;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный С₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

более предпочтительно n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0, T₁ представляет -С(O)O- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

е′)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, предпочтительно n² представляет 1;

R¹³ представляет Н или СН₃, предпочтительно R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -CH₂-CH₂- или - (CH₂)_n ²′-CH=CH-, где n²′ представляет 0 или 1, предпочтительно Y¹ представляет -(СН₂)_n ²′-СН=СН- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-О-С(О)-;

n¹ представляет 0 или 1, предпочтительно n¹ представляет 1;

U представляет линейный или разветвленный C₁-С₂₀алкилен, необязательно замещенный группой -ONO₂, предпочтительно U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

более предпочтительно n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0, T₁ представляет -ОС(O)- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

когда Y и Y′ выбраны из b), с), d), e) или е′), группа -ONO₂ в -(T-Y-ONO₂), -(T′-Y-ONO₂), -(Т′′-Y′-ONO₂), -(Т′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно Т₂ представляет -O-,

n³ представляет целое число от 1 до 6, предпочтительно n³ представляет 1;

g)

где:

n⁴ представляет целое число от 0 до 10, предпочтительно n⁴ представляет 0 или 1;

n⁵ представляет целое число от 1 до 10, предпочтительно n⁵ представляет 1;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ - одинаковые или разные, и представляют Н или прямой или разветвленный C₁-C₄ алкил, предпочтительно R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ представляют Н;

где

группа -ONO₂ связана с

где n⁵, как указано выше;

Y² представляет гетероциклическое, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и выбран из группы, состоящей из:

, , , , ,

, , , , ,

, , .

Используемый здесь термин "C₁-С₁₀алкил" относится к прямым или разветвленным алкильным группам, включающим метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил и тому подобное.

Используемый здесь термин "циклоалкилен" относится к имеющему от 5 до 7 углеродных атомов кольцу, включая, но не ограничиваясь ими, циклопентил, циклогексил, необязательно замещенные боковыми цепями, такими как прямой или разветвленный (С₁-С₁₀)-алкил, предпочтительно СН₃.

Используемый здесь термин "гетероциклил" относится к насыщенному, ненасыщенному или ароматическому 5- или 6-членному кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такому как, например, пиридин, пиразин, пиримидин, пирролидин, морфолин, имидазол и тому подобное.

Предпочтительными соединениями формулы (I) для лечения глазных заболеваний, в особенности глазной гипертонии, возрастной макулярной дистрофии диабетического отека желтого пятна, диабетической ретинопатии, гипертонической ретинопатии и ретинальной васкулопатии, являются такие, где кортикостероидный остаток R выбран из группы, состоящей из бетаметазона, фторцинолон ацетонида, триамцинолон ацетонида.

Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где в кортикостериодном остатке R формулы (II) R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют следующие значения:

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет Cl в положении α и R₄ представляет H; или

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н; R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α;

или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;

в формуле (I):

а равно 0 и

R_x выбран из:

(а2)-C(O)-CH(R¹)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

R¹ группы А1) выбран из Н, изобутила, бензила, С₆Н₅-СН₂-СН₂-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель бензильного радикала выбран из -F, -Cl, I, -NO₂, -CF₃, -СН₃, CN, С₆Н₅СО-;

R¹ группы А2) выбран из -СН₂-ОН, -СН(СН₃)ОН- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)]

или

R¹ группы A3) выбран из -CH₂-NHR′′, -(СН₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н или -С(O)СН₃;

R¹ группы А4) выбран из -CH₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₄-C(O)R′′′,

где R′′′ представляет OR^5a, где R^5a представляет Н или линейный (С₁-С₅)алкил;

Т′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y, как указано ниже;

или R_x представляет

(а4) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a,

где R^1a формулы А5) выбран из -CH₂-О-, -СН(СН₃)O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], или

R^1a группы А6) выбран из -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-

или

R^1a группы А7) выбран из -СН₂-С(O)-, -(CH₂)₂-С(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-;

R^4a представляет Н или -С(O)СН₃;

Т′′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, когда

R^1a выбран из группы А5) или А6), предпочтительно Т′′ представляет -С(O)-;

Т′′ представляет -О′′, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или -СН₃, когда R^1a выбран из группы А7);

Y′, как указано ниже;

или R_x выбран из

(а5) -R^1b-CH(NHR^4a)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а6) -R^1b-CH(COOR^3a)NH-(T′-Y-ONO₂)

(а9) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-C(О)-(T-Y-ONO₂) или

(а10) -R^1b-CH(С(О)-T-Y′-ONO₂)-NH-(T'-Y-ONO₂),

где

R^1b группы А10) выбран из -С(O)-СН₂-, -С(О)-(СН₂)₂-,

-С(O)-(СН₂)₄-;

R^3a представляет Н или (C₁-C₅)алкил:

R^4a представляет Н или -С(O)СН₃;

Т представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O) -, где R′ представляет Н или -СН₃, предпочтительно Т представляет -O-;

Т′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x представляет

(а8) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂),

где

R^1a группы А5) выбран из -СН₂-О-, -СН(СН₃)-O- или

-СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], или

R^1a группы А6) выбран из -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-,

или

R^1a группы А7) выбран из -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-C(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-;

Т′′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, когда

R^1a выбран из группы А5) или А6), предпочтительно Т′′ представляет -С(O)-;

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или -СН₃, когда R^1a выбран из группы А7);

Т′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x представляет

(b2) -С(О)-СН₂-СН(R²)-NH-(T′-Y-ONO₂),

где

R² группы В1) выбран из Н, СН₃, изобутила, изопропила, бензила;

Т′ представляет -С(O)-, -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, каждый, независимо выбраны из

а)

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена,

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена, замещенного группой -ONO₂;

d)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

e)

n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0; T₁ представляет -О-С(О)- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

e′)

где

n² представляет 1; R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -(CH₂)_n ²′-CH=CH- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-О-С(О)-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

когда Y и Y′ выбраны из d), е) или е′), группа -ONO₂ групп -(Т-Y-ONO₂), -(T'-Y-ONO₂), -(T′′-Y′-ONO₂), -(Т′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно T₂ представляет -O-,

n³ представляет 1 или 2;

Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где в кортикостериодном остатке R формулы (II) R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют следующие значения:

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃

представляет Cl в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β, R₃ представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н, R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α;

или

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;

в формуле (I):

а равно 1 и Z представляет -С(O)-;

R_x представляет

(а1) -HN-CH(R¹)-С(O)-(T-Y-ONO₂),

где

R¹ группы А1) выбран из Н, изобутила, бензила, С₆Н₅-СН₂-СН₂-, 2-монозамещенного бензила, или 3-монозамещенного бензила, или 4-монозамещенного бензила, где заместитель бензильного радикала выбран из -F, -Cl, I, -NO₂, -CF₃, -СН₃, CN, С₆Н₅СО-;

или

R¹ группы А2) выбран из -СН₂-ОН, -СН(СН₃)ОН- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-ОН)]

или

R¹ группы A3) выбран из -CH₂-NHR′′, -(CH₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н или -С(O)СН₃;

R¹ группы А4) представляет -CH₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′, -(CH₂)₄-C(O)R′′′, где R′′′ представляет OR^5a, где R^5a представляет Н или линейный (С₁-С₅)алкил;

Т представляет -O-, -S-, NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный C₁-С₄алкил, предпочтительно Т представляет -O-;

Y, как указано ниже;

или R_x представляет

(а3) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y′-ONO₂)-COOR^3a,

где

R^1a группы А5) выбран из -CH₂-О-, -СН(СН₃)O- или -СН₂[(С₆Н₄)О_р-], или

R^1a группы А6) выбран из -CH₂-NH-, -(СН₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-

или

R^1a группы А7) выбран из -СН₂-С(О)-, -(CH₂)₂-С(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-;

R^3a представляет Н или (С₁-C₅)алкид;

Т′′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, когда

R^1a выбран из группы А5) или А6), предпочтительно Т′′ представляет -С(O)-;

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный C₁-С₄алкил, когда R^1a выбран из группы А7);

Y′, как указано ниже;

или R_x выбран из

(а5) -R^1b-CH(NHR^4a)-С(О)-(T-Y-ONO₂)

(а6) -R^lb-CH(COOR^3a)NH-(T′-Y-ONO₂)

(а9) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-C(О)-(T-Y-ONO₂) или

(а10) -R^1b-CH(С(О)-T-Y′-ONO₂)-NH-(Т′-Y-ONO₂),

где

R^1b группы А8) выбран из -О-СН(СН₃)-, -О-CH₂-, [-(4-O)-(С₆Н₄)]-СН₂-, или

R^1b группы А9) выбран из -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(CH₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-;

R^3a представляет Н или (C₁-C₅)алкил:

R^4a представляет Н или -С(O)СН₃;

Т представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O) -, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный C₁-C₄ алкил, предпочтительно Т представляет -O-;

Т′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′ представляет -С(O)-;

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x представляет

(а7) -HN-CH(R^1a-T′′-Y′-ONO₂)-C(О)-(T-Y-ONO₂),

где

R^1a группы А5) выбран из -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O- или

-СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-], или

R^1a группы А6) выбран из -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-,

или

R^1a группы А7) представляет -СН₂-С(О)-, -(CH₂)₂-С(О)-, -(СН₂)₄-С(O)-;

Т′′ представляет -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′′ представляет -С(O)-, когда R^1a выбран из группы А5) или А6);

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′- или -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный C₁-С₄алкил, предпочтительно Т′′ представляет -O-, когда R^1a выбран из группы А7);

Т представляет -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O) -, где R′ представляет Н

или прямой или разветвленный C₁-С₄алкил, предпочтительно Т представляет -O-;

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x представляет

(b1) -HN-CH(R²)-СН₂С(О)-(T-Y-ONO₂),

где

R² группы В1) выбран из Н, СН₃, изобутила, изопропила, бензила;

R² группы В2) выбран из -CH₂-ОН, -СН(СН₃)-ОН или -СН₂[(С₆Н₄)(4-ОН),

или

R² группы В3) выбран из -CH₂-NHR′′, -(CH₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(СН₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н или -С(O)СН₃,

R² группы В4) представляет -CH₂-С(О)R′′′, -(СН₂)₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₄-C(O)R′′′, где R′′′ представляет OR^5a, где R^5a представляет Н или линейный (С₁-С₅)алкил;

Т представляет -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный C₁-С₄алкил, предпочтительно Т представляет -O-;

Y, как указано ниже;

или R_x выбран из

(d1) -HN-CH(R¹²)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d2) -O-CH₂-CH(R¹²)-NH-(T′-Y-ONO₂),

где

R¹² группы D1) выбран из Н, СН₃, изобутила, изопропила, бензила, или

R¹² группы D2) выбран из -CH₂-ОН, -СН(СН₃)ОН- или -CH₂(С₆Н₄)-(4-ОН)],

или

R¹² группы D3) выбран из -CH₂-NHR′′, -(СН₂)₂-NHR′′, -(CH₂)₃-NHR′′, -(CH₂)₄-NHR′′, где R′′ представляет Н, или

R¹² группы D4) представляет -CH₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₂-С(О)R′′′, -(CH₂)₄-C(O)R′′′, где R′′′ представляет OR^5a, где R^5a представляет Н или линейный (C₁-C₅)алкил;

Т′ и Т′′′, каждый, независимо выбраны из -С(O)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т′′ и Т′′′ представляют (О)-;

Y, как указано ниже;

или R_x выбран из

(d3) -HN-CH(R^12a-Т′′-Y′-ONO₂)-CH₂OH

(d4) -O-CH₂-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-NHR^4a

(d7) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂) или

(d8) -O-CH₂-CH(R^12a-T′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

R^12a группы D5) выбран из -СН₂-O-, -СН(СН₃)-O- или -СН₂[(С₆Н₄)-(4-O)-],

или

R^12a группы D6) выбран из -CH₂-NH-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-,

или

R^12a группы D7) представляет -СН₂-С(O)-, -(СН₂)₂-С(О)-, -(CH₂)₄-С(О)-;

R^4a представляет Н или -С(O)СН₃;

Т′′ выбран из -С(О)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-,

предпочтительно Т′ и Т′′′ представляют -С(O)-, когда R^12a выбран из D5) или D6);

Т′′ представляет -O-, -S-, -NR′-, -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный С₁-С₄алкил, предпочтительно Т представляет -O-, когда R^12a выбран из D7);

Т′′′ выбран из -С(О)- или -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т′′′′ представляет -С(O)-,

Y и Y′, как указано ниже;

или R_x выбран из

(d5) -R^12b-CH(NHR^4a)-СН₂-O-(T′′′-Y-ONO₂)

(d6) -R^12b-CH(СН₂ОН)-NH-(T'-Y-ONO₂)

(d9) -R^12b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-CH₂-O-(T′′′-Y-ONO₂) или

(d10) -R^12D-CH(CH₂-O-T′′′-Y′-ONO₂)-NH-(T′-Y-ONO₂)

где

R^12b группы D8) выбран из -О-СН(СН₃)-, -O-СН₂-, [-O_P(С₆Н₄)]-СН₂-, или

R^12b группы D9) выбран из -HN-CH₂-, -HN-(CH₂)₂-, -HN-(СН₂)₃-, -HN-(CH₂)₄-;

R^4a представляет Н или -С(O)-СН₃,

Т′ и Т′′′, каждый, независимо выбраны из -С(O)-, -С(O)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -O-, предпочтительно Т' и Т'" представляют -С(O)-;

Y и Y′, каждый, независимо выбраны из

а)

- прямой или разветвленный С₁-С₁₀алкилен,

- прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный -ONO₂ группой;

d)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U

представляет линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

e)

n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²'- и n²' представляет 0; T₁ представляет -О-С(О)- и U представляет линейный C₁-С₁₀ алкилен;

e′)

где

n² представляет 1; R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -(CH₂)_n ²′-CH=CH- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-O-С(O)-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀ алкилен или U представляет линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

когда Y и Y′ выбраны из d), e) или е′), группа -ONO₂ групп -(T-Y-ONO₂), -(T′-Y-ONO₂), -(T′′-Y′-ONO₂), -(T′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно Т₂ представляет -O-,

n³ представляет 1 или 2.

Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где

R представляет кортикостероид формулы (II), как указано выше;

а представляет 0,

R_x представляет

(а2) -С(О)-CH(R¹)-NH-(T′-Y-ONO₂),

где

R¹ группы А1) выбран из Н,

Т′ представляет -С(O)-;

Y выбран из

а)

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена,

- прямого или разветвленного С₁-С₁₀алкилена, замещенного группой -ONO₂;

d)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U

представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

e)

n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²'- и n²' представляет 0; T₁ представляет -О-С(О)- и U представляет линейный C₁-С₁₀ алкилен;

e′)

где

n² представляет 1; R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -(CH₂)_n ²′-CH=CH- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-О-С(О)-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

когда Y и Y′ выбраны из d), e) или е′), группа -ONO₂ группы -(Т′-Y-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно Т₂ представляет -O-,

n³ представляет 1 или 2.

Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где

R представляет кортикостероид формулы (II), как указано выше;

а равно 0,

R_x представляет

(а5) -R^1b-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂) или

(а9) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-С(О)-(T-Y-ONO₂), где

R^1b группы А10) представляет -С(O)-СН₂-,

R^4a представляет Н или -С(О)СН₃;

Т выбран из -O-, -S-, -NR′-, где R′, как указано выше,

Т′ представляет -С(O)- и

Y и Y′, каждый, независимо выбраны из

а)

- прямого или разветвленного С₁-С₁₀алкилена,

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена, замещенного группой -ONO₂;

d)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁

представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U

представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

e)

n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0; T₁ представляет -О-С(О)- и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен;

e′)

где

n² представляет 1; R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -(CH₂)_n ²′-CH=CH- и n²′ представляет 0;

(Т₁)′=-O-С(O)-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

когда Y и Y′ выбраны из d), е) или е′), группа -ONO₂ групп -(T-Y-ONO₂), (Т′-Y-ONO₂), -(T′′-Y′-ONO₂), -(T′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(СН₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно Т₂ представляет -O-,

n³ представляет 1 или 2.

Другое воплощение изобретения относится к соединениям формулы (I), где

R представляет кортикостероид формулы (II), как указано выше;

а представляет 0,

R_x представляет

(b2) -С(О)-СН₂-СН(R²)-NH-(Т′-Y-ONO₂),

где

R² группы В1) выбран из Н,

Т′ представляет -С(O)-,

Y и Y′, каждый, независимо выбраны из

а)

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена,

- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена, замещенного группой -ONO₂;

d)

где

n² представляет целое число от 0 до 2, R¹³ представляет Н или СН₃, T₁ представляет -O-С(О)- или -С(O)O-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

e)

n² представляет 1, R¹³ представляет СН₃, Y¹ представляет -СН=СН-(СН₂)_n ²′- и n²′ представляет 0; T₁ представляет -О-С(О)- и U представляет линейный C₁-С₁₀ алкилен;

e′)

где

n² представляет 1; R¹³ представляет СН₃;

Y¹ представляет -(CH₂)_n ²'-СН=СН- и n²′ представляет 0;

(T₁)′=-O-C(O)-;

n¹ представляет 1 и U представляет линейный C₁-С₁₀алкилен или U представляет линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкилен, замещенный группой -ONO₂;

когда Y и Y′ выбраны из d), е) или е′), группа -ONO₂ групп -(T-Y-ONO₂), -(T′-Y-ONO₂), -(T′′-Y′-ONO₂), -(T′-Y′-ONO₂), -(T′′′-Y-ONO₂) и -(T′′′-Y′-ONO₂) связана с группой -(CH₂)-;

где Т₂ представляет -О- или -S-, -NH-, предпочтительно Т₂ представляет -O-,

n³ представляет 1 или 2.

Предпочтительными воплощениями настоящего изобретения являются соединения, формулы которых приведены ниже:

Как указано выше, настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) и их стереоизомеры.

Примерами фармацевтически приемлемых солей являются соли с неорганическими основаниями, такими как гидроксиды натрия, калия, кальция и алюминия, или органическими основаниями, такими как лизин, аргинин, триэтиламин, дибензиламин, пиперидин и другие приемлемые органические амины.

В соответствии с настоящим изобретением соединения, содержащие в молекуле один солеобразующий атом азота, могут быть превращены в соответствующие соли реакцией в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, с соответствующими органическими или неорганическими кислотами.

Примерами органических кислот являются: щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты. Примерами неорганических кислот являются: азотная, хлористоводородная, серная, фосфорная кислоты. Предпочтительными являются соли с азотной кислотой.

Соединения настоящего изобретения, которые имеют один или более асимметричных атомов углерода, могут находиться в виде оптически чистых энантиомеров, чистых диастереомеров, смесей энантиомеров, смесей диастереомеров, энантиомерных рацемических смесей, рацематов или рацемических смесей. Объектом настоящего изобретения являются также все возможные изомеры, стереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.

Соединения настоящего изобретения сформированы в соответствующие фармацевтические композиции с замедленным высвобождением для парэнтерального, перорального и местного применения, например для сублингвального введения, введения с помощью ингалятора, суппозитория или клизмы, или для трансдермального введения в соответствии с хорошо известными в данной области технологиями, вместе с обычно используемыми эксципиентами; см., например, публикацию "Remington′s Pharmaceutical Sciences" 15^th Ed.

Количество молей основы действующего начала в указанных композициях то же или меньше, чем количество соответствующего пролекарства.

Ежедневно вводимые дозы являются теми же, что и для пролекарства или ниже. Ежедневные пролекарственные дозы можно найти в соответствующих публикациях, таких как, например, "Physician's Desk reference".

Соединения настоящего изобретения используются в основном для лечения глазных заболеваний, таких как глазная гипертония, возрастная макулярная дистрофия, диабетический отек желтого пятна, диабетическая ретинопатия, гипертоническая ретинопатия и ретинальная васкулопатия.

Способы синтеза

1) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 0, радикал R_x выбран из (а2), (а4), (а8), (b2), (b4), (b8), (c2), (e2), (f1), (g2), (hi), (i1), (l2), (m2), (n2), (o2), (p2), (q2), (r2), (s2), (t2), (u2), (v2), могут быть получены:

1-i) реакцией соединения (IIa)

где R₁, R₂, R₃, R₄, как указано выше, с соединением формулы (Ia)

где W представляет -ОН, Cl, O-R_a, где R_a представляет пентафторфенил, 4-нитрофенил или -(N-сукцимидил), X₁, как указано ниже, с получением соединения формулы (IIa′)

где R₁, R₂, R₃, R₄, как указано выше, и X₁, как указано ниже,

X₁ представляет радикал, имеющий следующее значение:

-(а2′) -С(O)-CH(R¹′)-NH-(T′-Y-Q),

где R¹′ выбран из

А1), как указано выше, или

А2′) -CH₂-SP¹, -СН₂-ОР′, -СН(СН₃)-ОР¹, -CH₂[(С₆Н₄)-4-ОР¹], -СН₂-[(С₆Н₃)-(3,5-дииодо)-4-ОР¹], -СН₂-[(С₆Н₃)-3-нитро-4-ОР¹] или

A3′) -CH₂-NHR′′′′, -(CH₂)₂-NHR′′′′, -(СН₂)₃-NHR′′′′, -(CH₂)₄-NHR′′′′,

где R′′′′ представляет Р³ или -С(O)СН- или

где R^5a, как указано выше;

А4′) -CH₂-C(O)R′′′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′′′, -(CH₂)₄-С(O)R′′′′′,

где R′′′′′ представляет Р², -OR^5a или

где R^5a, как указано выше;

- (а4′) -С(О)-СН(R^1a-Т′′-Y′-Q)-NHR^4a′

- (а8′) -С(О)-СН(R^1a-T′′-Y′-Q)-NH-(Т′-Y-Q),

где R^1a, как указано выше;

-(b2′) -С(O)-CH₂-CH(R²′)-NH-(T′-Y-Q),

где R²′ выбран из

В1), как указано выше, или

В2′) -СН(СН₃)-ОР¹, -СН₂-[(С₆Н₄)-4-ОР¹];

В3′) -CH₂-NHR′′′′, -(CH₂)₂-NHR′′′′, -(СН₂)₃-NHR′′′′, -(СН₂)₄-NHR′′′′,

где R′′′′, как указано выше;

В4′) -CH₂-C(O)-R′′′′′, -(CH₂)₂-C(O)-R′′′′′, -(СН₂)₄-С(О)-R′′′′′, где

R′′′′′, как указано выше;

R^4a′ представляет Р³ или -С(O)-СН₃ или

- (b4′) -С(О)-СН₂-CH(R^2a-Т′′-Y′-О)-NHR^4a′

- (b8′) -С(О)-СН₂-СН(R^2a-T′′-Y′-Q)-NH-(Т′-Y-Q),

где R^2a и R^4a′, как указано выше;

- (с2′) -C(O)-(CH₂)_b-NH-(T′-Y-Q);

- (e2′)

- (f1′)

- (g2′)

- (h1′)

- (i1′)

- (l2′)

- (m2′)

- (n2′)

- (o2′)

- (p2′)

- (q2′)

- (r2′)

- (s2′)

- (t2′)

- (u2′)

- (v2′)

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, b, c, d, e и f, как указано выше;

где Р¹ представляет гидроксил- или тиолзащищающие группы, такие как силиловые эфиры, например триметилсилил, трет-бутил-диметилсилил или трифенилметил и которые описаны в Т.W.Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, Р² представляет карбоксилзащищающую группу, такую как третбутиловый эфир и которые описаны в Т.W.Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, Р³ представляет аминзащищающую группу, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) или описанные в Т.W.Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980.

Т, Т′, Т′′, Y и Y′, как указано выше,

Q независимо представляет -ONO₂ или Z₂, где Z₂ выбран из группы,

состоящей из: хлор, бром, иод, мезил или тозил, и

1-ii)

когда Q представляет Z₂, превращением полученного на стадии 1-i) соединения в нитропроизводное путем взаимодействия с источником нитрата, таким как нитрат серебра, нитрат лития, нитрат натрия, нитрат калия, нитрат магния, нитрат кальция, нитрат железа, нитрат цинка или нитрат татраалкиламмония (где алкил представляет C₁-С₁₀алкил), в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилэтилкетон, этилацетат, ДФА, в темноте при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя; предпочтительным источником нитрата является нитрат серебра, и

1-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1-i) или 1-ii) соединений, как описано в Т.W.Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2^nd edition. Ионы фтора являются предпочтительными для удаления силильной эфирной защитной группы.

Для удаления (Boc) защитной группы предпочтительной является трифторуксусная кислота или безводная неорганическая кислота, для удаления трифенилметильной защитной группы предпочтительной является безводная органическая или неорганическая кислота. Для удаления (Fmoc) защитной группы предпочтительным является органическое основание, такое как пиперидин. Для удаления третбутилэфирной защитной группы предпочтительной является водная или безводная органическая или неорганическая кислота.

1-i-1) Реакцию соединения формулы (Ia), где W=-ОН и X₁, как указано выше, с соединением формулы (IIa) можно проводить в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), N′-(3-диаминопропил-N-этилкарбодиимид гидрохлорид (EDAC), N,N′-карбонилдиимидазол (CDI), в присутствии или нет основания, такого как, например, N,N-диметиламинопиридин (DMAP).

Реакцию ведут в инертном сухом органическом растворителе, таком как N,N′-диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20°С и 50°С. Реакция заканчивается в интервале от 30 минут до 36 часов.

1-i-2) Реакцию соединения формулы (Ia), где W=-O-R_a, где R_a и X₁, как указано выше, с соединением формулы (IIa) можно проводить в присутствии катализатора, такого как N,N-диметиламинпиридин (DMAP), или в присутствии DMAP и кислоты Льюиса, такой как Sc(OTf)₃ или Bi(OTf)₃. Реакцию ведут в инертном органическом растворителе, таком как N,N′-диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20°С и 40°С. Реакция заканчивается в интервале от 30 минут до 36 часов.

1-i-3) Реакцию соединения формулы (Ia), где W=-Cl и X₁, как указано выше, с соединением формулы (IIa) можно проводить в присутствии органического основания, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин, пиридин. Реакцию ведут в инертном органическом растворителе, таком как N,N′-диметилформамид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан, полигалогенированный алифатический углеводород, при температуре от -20°С и 40°С. Реакция заканчивается в интервале от 30 минут до 36 часов.

Соединения формулы (IIa) являются коммерчески доступными соединениями.

1a) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, Т и Т′′ представляет С(O) и X₁ представляет радикал, выбранный из (а2′), (а4′), (b2′), (b4′), (с2′), (е2′), (f1′), (g2′), (h1′), (i1′), (l2′), (m2′), (n2'), (o2′), (p2′), (q2′), (r2′), (s2′), (t2′), (u2′), (v2′), где R¹′ выбран из A1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и R²′ выбран из В1), B2′), В3′), B4′) и Y, Y′ и R^4a′, как указано выше, могут быть получены

1a-i) реакцией соединения формулы (IIIa)

где Р², как указано выше, Х₂ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (а2′′) -С(О)-CH(R¹′)-NH₂,

- (а4′′) -С(О)-CH(R^1a-H)-NHR^4a′,

где R¹′ выбран из А1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А5) или А6) и R^4a', как указано выше,

- (b2′′) -С(O)-СН₂-CH(R²')-NH₂,

- (b4′′) -С(O)-СН₂-СН(R^2a-H)-NHR^4a′,

где R²′ из В1), В2′), В3′), В4′), R^2a выбран из В5) или В6) и R^4a′, как указано выше,

- (с2′′) -C(O)-(CH₂)_b-NH₂,

- (e2′′)

- (f1′′)

- (g2′′)

- (h1′′)

- (i1′′)

- (l2′′)

- (m2′′)

- (n2′′)

- (o2′′)

- (p2′′)

- (q2′′)

- (r2′′)

- (s2′′)

- (t2′′)

- (u2′′)

- (v2′′)

где R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, b, c, d, e и f, как указано выше, с соединением формулы (IVa)

где W₁ представляет ОН или O-R_a и R_a и Q, как указано выше, у представляет радикал Y, когда Х₂ выбран из (а2′), (b2′), (с2′), (е2′), (f1′), (g2′), (h1′), (i1′), (l2′), (m2′), (n2′), (o2′), (p2′), (q2′), (r2′), (s2′), (t2′), (u2′), (v2′), и у представляет радикал Y′, когда Х₂ выбран из (а4′) или (b4′), где Y и Y′, как указано выше, и 1a-ii), когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1a-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1a-iii) необязательным снятием защитных групп с полученного на стадии 1a-i) или 1a-ii) соединения, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIa), где Р² и Х₂, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, y, Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-1), или в присутствии других известных конденсирующих реагентов, таких как O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N¹,N′-тетраметилурониумгексафторфосфат (HATU).

Реакцию соединения формулы (III), где Р² и X₂, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет O-R_a, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (IIIa) являются коммерчески доступными или могут быть получены известными в литературе методами.

Соединения формулы (IVa), где W¹ представляет ОН, y и Q, как указано выше, могут быть получены из соответствующих спиртов формулы НООС-y-ОН (IVb) реакцией с азотной кислотой и уксусным ангидридом при температуре от -50°С до 0°С или из соответствующих производных формулы HOOC-y-Z₂ (IVc), где Z₂, как указано выше, реакцией с источником нитрата, как описано выше. Альтернативно реакцию с AgNO₃ можно осуществлять под воздействием микроволнового излучения в растворителе, таком как ацетонитрил ацетонитрил или ТГФ, при температуре 100-180°С за 1-60 мин.

Соединения формулы (IVb) являются коммерчески доступными.

Соединения формулы (IVc) являются коммерчески доступными или могут быть получены известными в литературе методами.

Соединения формулы (IVc) являются коммерчески доступными или получены известными в литературе методами.

Соединения формулы (IVa), где W₁ представляет O-R_a, y, Q, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, как описано в литературе.

Соединения формулы (Ia), где W=Cl или O-R_a, X₁ выбран из (а2′), (а4′), (b2′), (b4′), (c2′), (е2′), (f1′), (g2′), (h1′), (i1′), (l2′), (m2′), (n2′), (o2′), (p2′), (q2′), (r2′), (s2′), (t2′), (u2′), (v2′), где R¹′ выбран из A1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и R²′ выбран из B1), B2′), В3′)/В4′), и где Y, Y′ и Q, как указано выше, и Т и Т′′ представляют С (О), могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными из литературы методами.

1b) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а2′), (а4′), (b2′), (b4′) (c2′), (e2′), (f1′), (g2′), (h1′), (i1′), (L2′), (m2′), (n2′), (o2′), (p2′), (q2′), (r2′), (s2′), (t2′), (u2′), (v2′), где R¹′ выбран из A1), А2′), A3′), A4′), R^Ia выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и R²′ выбран из B1), B2′), В3′), B4′), Y и Y′, как указано выше, T′ и Т′′ представляют С(O)-Х′′, где X′′ представляет -О- или -S-, могут быть получены

1b-i) реакцией соединения формулы (IIIa)

,

где Р² и Х₂, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

,

где R_a, X′′ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y, когда Х₂ выбран из (а2′), (b2′), (c2′), (e2′), (f1′), (q2′), (h1′), (i1′), (l2′), (m2′), (r2′), (s2′), (t2′), (u2′), (v2′), и y представляет радикал Y′, когда Х₂ выбран из (а4′) или (b4′), где Y и Y′, как указано выше, и

1b-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1b-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1b-iii) необязательным снятием защитных групп с полученного на стадии 1b-i) или 1b-ii) соединения, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIa), где Р² и Х₂, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, X′′, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (IVd), где R_a, X′′, y, Q, как указано выше, могут быть получены из соединений формулы HX′′-y-Q (IVe), где X′′, y, Q, как указано выше, известными из литературы методами.

Соединения формулы (IVe) являются коммерчески доступными или известны из литературы.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ выбран из (а2′), (а4′), (b2′), (b4′), (c2′), (e2′), (f1′), (g2′), (h1′), (i1′), (l2′), (m2′), (n2′), (o2′), (p2′), (q2′), (r2′), (s2′), (t2′), (u2′), (v2′), где R¹′ выбран из A1), А2′), A3′), А4′), R^Ia выбран из A5) или A6), R^2a выбран из В5) или В6) и R²′ выбран из B1), B2′), В3′), В4′), Y, Y′ и Q, как указано выше, Т′ и Т′′ представляют С(O)-Х′′, где X′′ представляет О или S, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными из литературы методами.

1c) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН и X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^Ia выбран из A5) или A6), R^2a выбран из В5) или В6), Q, как указано выше, Т и Т′′ представляют С(O), Y и Y′ являются одинаковыми и имеют указанные выше значения, могут быть получены

1c-i) реакцией соединения формулы (IIIb),

,

где Р², как указано выше, Х₃ представляет радикал формулы

- (а8′′) -С(O)-CH(R^1a-Н)-NH₂

-(b8′′) -С(O)-СН₂-CH(R^2a-Н)-NH₂,

где R^1a выбран из A5) или A6), R^2a выбран из В5) или В6), с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y или Y′, где Y и Y′, как указано выше, и,

1c-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1c-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1c-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1c-i) или 1c-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIb), где Р² и Х₃, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1a-i), используя соотношение (IIIb)/(IVa) 1:2.

Реакцию соединения формулы (IIIb), где Р² и Х₃, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет OR_a, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-2), используя соотношение (IIIb)/(IVa) 1:2.

Соединения формулы (IIIb) являются коммерчески доступными или могут быть получены известными из литературы методами.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, и Т′ и Т′′ представляют С(О), могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными из литературы методами.

1d) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет С(О), могут быть получены

1d-i) реакцией соединения формулы (Ib)

где Р², как указано выше, Х₃ представляет радикал формулы

- (а8′′′) -С(О)-СН(R^1a-H)-NH-(Т′-Y-Q)

- (b8′′′) -С(О)-СН₂-СН(R^2a-H)-NH-(Т′-Y-Q),

где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

1d-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1d-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1d-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1d-i) или 1d-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ib), где Р² и Х_3', как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1a-i).

Реакцию соединения формулы (Ib), где Р² и Х_3', как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет OR₂, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (Ib), где Т′ представляет С(O), Р² и Х_3', как указано выше, получены, как описано в 1а).

Соединения формулы (Ib), где Т′ представляет С(O)-Х′′, Р² и Х_3', как указано выше, получены, как описано в 1b).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a′, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и где Q, Y и Y′,как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет С(O), могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными из литературы методами.

1e) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), Q, как описано выше, Y и Y' имеют одинаковые описанные выше значения, Т′′ и Т′′ представляют С(O)-Х′′-, где X′′, как указано выше, могут быть получены

1e-i) реакцией соединения формулы (IIIb)

,

где Р² и Х₃, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и,

1e-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1e-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1e-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1e-i) или 1e-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIb), где Р² и Х₃, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-2), используя соотношение (IIIb)/(IVd) 1:2.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, и Т′ и Т′′ представляют С(O)-Х′′-, где X′′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными из литературы методами.

1f) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ выбран из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет С(О)-X′′, могут быть получены

1f-i) реакцией соединения формулы (Ib)

где Х_3' и Р², как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где W_x и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′,

где Y′, как указано выше, и,

1f-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1f-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1f-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1f-i) или 1f-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ib), где Р² и Х_3', как указано выше, с соединением формулы (IVd), где W₁ представляет ОН, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1a-i).

Реакцию соединения формулы (Ib), где Р² и Х_3', как указано выше, с соединением формулы (IVd), где W₁ представляет OR_a, у и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (Ib) где Т' представляет С(O), Р² и Х_3', как указано выше, получены, как описано в 1а).

Соединения формулы (Ib) где Т′ представляет С(O)-Х′′, Р² и Х_3', как указано выше, получены, как описано в 1b).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a′, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a представляет А5) или А6), R^2a представляет В5) или В6) и где Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′ и Т′′ представляет С(O)-Х, где X′′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными из литературы методами.

1g) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5), А6), R^2a выбран из В5), В6), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет C(O)-NR′, где R′, как указано выше, могут быть получены

1g-i) реакцией соединения формулы (Ib)

где Х_3' и Р², как указано выше, с соединением формулы

где R_a, R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и,

1g-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1g-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1g-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1g-i) или 1g-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ib), где Р² и Х_3', как указано выше, с соединением формулы (IVf), где R_a, R′, y, Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (Ib), где Т′ представляет С(O), Р² и Х_3', как указано выше, получены, как описано в 1a-i), 1a-ii).

Соединения формулы (Ib), где Т′ представляет С(O)-Х′′, Р² и Х_3', как указано выше, получены, как описано в 1b-i), 1b-ii).

Соединения формулы (IVf), где R′, y и Q, как указано выше, могут быть получены из соединения формулы реакцией с эфиром хлормуравьиной кислоты известными из литературы методами.

Соединения формулы (IVg), где у, как указано выше, и Q представляет Z₂, являются коммерчески доступными соединениями, соединения формулы (IVg), где у, как указано выше, и Q представляет -ONO₂, могут быть получены из соединения формулы , где Р³, как указано выше, снятием защиты с аминогруппы известными из литературы методами. Соединения формулы (IVh), где Р³, у, как указано выше, могут быть получены из спирта реакцией с нитратом тетраалкиламмония, как уже описано для аналогичных соединений. Соединения формулы (IVi) являются коммерчески доступными или известны из литературы. Альтернативно, соединения формулы (IVh), где Р³, у, как указано выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулы , где Р³, у, Z₂, как указано выше, реакцией с источником нитрата, как описано выше.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, и Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, Т′′ представляет C(O)-NR′-, где X′′ и R′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1h) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, Т′′ представляет X′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

1h-i) реакцией соединения формулы (Ie),

,

где Р², как указано выше, Х₅ представляет радикал формулы

- (а8′′′) -С(О)-СН(R^1a-OH)-NH-(T′-Y-Q)

- (b8′′′) -С(О)-СН₂-СН(R^2a-OH)-NH-(Т′-Y-Q),

где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), с соединением формулы (IVe)

,

где X′′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

1h-ii), когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1h-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1h-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1h-i) или 1h-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ie), где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVe), где y, X′′ и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1-i-1).

Соединения формулы (Ie), где Т' представляет С(O), Р² и Х₅, как указано выше, получены, как описано в 1a-i), 1a-ii).

Соединения формулы (Ie), где Т′ представляет С(O)-Х′′, Р² и Х₅, как указано выше, получены, как описано в 1b-i), 1b-ii).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, и Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, Т′′ представляет X′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1i) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет -NR′, где R', как указано выше, могут быть получены

1i-i) реакцией соединения формулы (Ie),

,

где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVg)

,

где R′ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

1i-ii), когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1i-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1i-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1i-i) или 1i-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ie), где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVg), где R′, y и Q, как указано выше, можно проводить так, как описано в 1a-i).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В7) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′′ представляет -NR′, где R′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1l) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′, как указано выше, могут быть получены

Il-i) реакцией соединения формулы (Ie),

,

где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVm)

,

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

1l-ii), когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1l-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1l-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1l-i) или 1l-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ie), где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVm), где R′, y и Q, как указано выше, можно проводить в присутствии неорганического или органического основания в апротонном полярном/неполярном растворителе, таком как ДФА, ТГФ или CH₂Cl₂, при температуре в диапазоне от 0°С до 100°С или в двухфазной системе Н₂О/EtO при температуре от 20°С до 40°С.

Соединения формулы (IVm), где y, Q, R′, как указано выше, Hal представляет атом галогена, могут быть получены реакцией коммерчески доступного соединения R′-CH₂-CHO с соединением формулы Hal-(O)C-y-Q (IVn), где y и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, и ZnCl₂ известными из литературы методами.

Соединения формулы (IVn) могут быть получены известными из литературы методами.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1m) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А7), R^2a представляет В7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′, как указано выше, могут быть получены

1m-i) реакцией соединения формулы (Ie),

,

где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVo)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, Hal представляет атом галоида, и

1m-ii), когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1m-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1m-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1m-i) или 1m-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ie), где Р² и Х₅, как указано выше, с соединением формулы (IVo), где R′, y, Q, Hal, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

Соединения формулы (IVo), где y, Q, R′, как указано выше, могут быть получены реакцией коммерчески доступного соединения формулы Hal-(R′)CH-OC(O)Hal, где Hal, как указано выше, с соединением формулы , где y, Q, как указано выше, в присутствии неорганического или органического основания в апротонном полярном или апротонном неполярном растворителе, таком как ДФА, ТГФ или CH₂Cl₂, при температуре в диапазоне от 0°С до 65°С.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а8′) или (b8′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и где Y, Y′ и Q, как указано выше, Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)O-, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1n) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Q, Y′ и R^4a', как указано выше, и Т′′ представляет X′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

1n-i) реакцией соединения формулы (IIIc),

,

где Р², как указано выше, Х_5' представляет

- (а4′′) -С(O)-CH(R^1a-ОН)-NHR^4a'

- (b4′′) -С(О)-СН₂-СН(R^2a-OH)-NHR^4a'

где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и Р², как указано выше, с соединением формулы (IVe)

где X′′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

1n-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1n-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1n-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1n-i) или 1n-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIc), где Р² и Х_5', как указано выше, с соединением формулы (IVe), где X′′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

Соединения формулы (IIIc), где Х_5' и Р², как указано выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены известными из литературы методами.

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Y′ и Q, как указано выше, Т′′ представляет X′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1о) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Y′, Q и R^4a', как указано выше, и Т′′ представляет -NR', где R', как указано выше, могут быть получены

1o-i) реакцией соединения формулы (IIIc)

где Р² и Х_5', как указано выше, с соединением формулы (IVg)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, и

1o-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1o-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1o-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1o-i) или 1o-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIc), где Р² и Х_5', как указано выше, с соединением формулы (IVg), где R′, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1a-i).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и где Y′ и Q, как указано выше, Т′′ представляет -NR′, где R′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W=-ОН, известными из литературы методами.

1p) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Y′, Q и R^4a', как указано выше, и Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O), где R′, как указано выше, могут быть получены

1p-i) реакцией соединения формулы (IIIc)

где Р² и X_5', как указано выше, с соединением формулы (IVm)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, Hal представляет атом галоида и

1p-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1p-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1p-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1p-i) или 1p-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIc), где Р² и X_5', как указано выше, с соединением формулы (IVm), где R′, y, Q, Hal, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-1).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), и когда Y и Q, как указано выше, и Т′′ представляет группу -O-CH(R′)-O-C(O), где R′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

1q) Соединения формулы (Ia), где W представляет -ОН, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), Y′, Q и R^4a', как указано выше, и Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-O-, где R′, как указано выше, могут быть получены

1q-i) реакцией соединения формулы (IIIc)

где Р² и Х_5', как указано выше, с соединением формулы (IVo)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, Hal представляет атом галоида и

1q-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 1q-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

1q-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 1q-i) или 1q-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIc), где Р² и Х_5', как указано выше, с соединением формулы (IVo), где R′, y, Q, Hal, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-1).

Соединения формулы (Ia), где W представляет -Cl или O-R_a, X₁ представляет радикал, выбранный из (а4′) или (b4′), где R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7), и когда Y и Q, как указано выше, и Т′′ представляет группу -O-CH(R′)-O-C(O)-O-, где R′, как указано выше, могут быть получены из соответствующих кислот (Ia), где W представляет -ОН, известными в литературе методами.

2) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 1, радикал R_x выбран из (а2), (а4), (а8), (b2), (b4), (b8), (c2), (e2), (f1), (g2), (h1), (i1), (l2), (m2), (n2), (o2), (p2), (q2), (r2), (s2), (t2), (u2), (v2), Z представляет -CH(R′)-O-, где R′ выбран из Н или прямого или разветвленного C₁-С₄алкила, могут быть получены:

2-i) реакцией соединения формулы (IIa)

где R, как указано выше, с соединением формулы (If)

где Hal представляет атом галогена, R′ и X₁, как указано выше, и

2-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 2-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

2-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 2-i) или 2-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (If), где X₁ и R′, как указано выше, с соединением формулы (IIa), где R′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

Соединения формулы (If) получены реакцией соединения R′-CHO, где R′, как указано выше, с соединением формулы (Ia)

где W представляет атом хлора, X₁, как указано выше, и ZnCl₂ известными из литературы методами.

3) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 1, радикал R_x выбран из (а1), (а3), (а7), (b), (b3), (b7), (с1), (е1), (f2), (g1), (h2), (i2), (l1), (m1), (n1), (o1), (p1), (q1), (r1), (s1), (t1), (u1), (v1), Z представляет С(О), могут быть получены

3-i) реакцией соединения формулы

где R и R_a, как указано выше, с соединением формулы (Ig)

где X₂ представляет радикал, имеющий следующие значения:

- (а1′) -HN-CH(R¹′)-C(O)-(T-Y-Q)

- (а2′) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y'-Q)-COOR^3a'

- (а7′) -HN-CH(R^1a-Т′′-Y'-Q)-C(O)-(T-Y-Q)

- (b1) -HN-CH(R²′)-СН₂С(О)-(T-Y-Q)

- (b3′) -HN-CH(R^2a-T′′-Y'-Q)-CH₂COOR^3a′

- (b7′) -HN-CH(R^2a-T′′-Y′-Q)-CH₂-C(O)-(T-Y-Q),

где R¹′, R^1a, R²′, R^2a, как указано выше,

R^3a′ выбран из Р², -OR^5a или

где R^5a, как указано выше;

- (c1′) -HN-(CH₂)_b-C(O)-(T-Y-Q);

- (e1′)

- (f2′)

- (g1′)

- (h2′)

- (i2′)

- (l1′)

- (m1′)

- (n1′)

- (o1′)

- (p1′)

- (q1′)

- (r1′)

- (s1′)

- (t1′)

- (u1′)

- (v1′)

где Т, Т′′, Y и Y′, как указано выше,

3-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии

3-i) или 3-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIb), где R и Ra, как указано выше, с соединением формулы (Ig), где X₁, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы , где R и R_a, как указано выше, получают из соединения R-H (IIa) реакцией с соединением формулы Cl-C(O)-O-R_a, где R_a, как указано выше, известными из литературы методами.

3а) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а1′), (а3′), (b1′), (b3′), (с1′), (e1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (ml′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′), (v1′), где R¹′ выбран из А1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и R²′ выбран из В1), В2′), В3′), В4′), Y и Y′, как указано выше, Т и Т′′ представляют X′′, где X′′, как указано выше,

могут быть получены

3а-i) реакцией соединения формулы (IIIe),

где Р³, как указано выше, Х₆ представляет радикал, имеющий следующие значения:

- а1′′) -HN-CH(R¹′)-С(О)-ОН

- а3′′) -HN-CH(R^1a-OH)-COOR^3a′

- b1′′) -HN-CH(R²′)-CH₂C(О)-ОН

- (b3′′) -HN-CH(R^2a-OH)-CH₂COOR^3a′,

где R¹′ выбран из А1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и R²' выбран из B1), В2′), В3′), В4′), и R^3a′, как указано выше,

-(c1′′) -HN-(CH₂)_b-C(O)-OH;

- (e1′′)

- (f2′′)

- (g1′′)

- (h2′′)

- (i2′′)

- (l1′′)

- (m1′′)

- (n1′′)

- (o1′′)

- (p1′′)

- (q1′′)

- (r1′′)

- (s1′′)

- (t1′′)

- (u1′′)

- (v1′′)

с соединением формулы (IVe)

где Q и X′′, как указано выше, у представляет радикал Y, когда Х₆ выбран из (а1′), (b′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (m1′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′) и (v1′), y представляет Y′, когда Х₆ выбран из (а3′) и (b3′), где Y и Y′, как указано выше, и,

3а-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3а-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3а-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3а-i) или 3а-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIe), где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы (IVe), где y, Q и X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

Соединения формулы (IIIe) являются коммерчески доступными или могут быть получены известными из литературы методами.

3b) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а1′), (а3′), (b1′), (b3′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (m1′), (n1′), (o1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′), (v1′), где R¹′ выбран из А1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и R²′ выбран из В1), В2′), В3′), В4′), и R^3a′, Y и Y′, как указано выше, Т и Т′′ представляют -NR′, где R′, как указано выше,

могут быть получены

3b-i) реакцией соединения формулы (IIIe),

где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y, когда Х₆ выбран из (а1′), (b1′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (ml′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′) и (v1′), y представляет радикал Y′, когда Х₆ выбран из (а3′) и (b3′), где Y и Y′, как указано выше, и

3b-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3b-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3b-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3b-i) или 3b-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIe), где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы (IVg), где R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1a-i).

3с) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а1′), (а3′), (b1′), (b3′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (m1′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′), (v1′), где R¹′ выбран из А1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и R²′ выбран из В1), В2′), В3′), В4′), и R^3a′, Y и Y′, как указано выше, Т и Т′′ представляют -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′, как указано выше,

могут быть получены

3с-i) реакцией соединения формулы (IIIe),

где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы (IVm)

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, y представляет радикал Y, когда Х₆ выбран из (а1′), (b1′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (m1′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′) и (v1′), y представляет радикал Y′, когда Х₆ выбран из (а3′) и (b3′), где Y и Y′, как указано выше, и

3с-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3с-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3с-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии

3с-i) или 3с-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIe), где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы (IVm), где R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

3d) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а1′), (а3′), (b1′), (b3′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (m1′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′), (v1′), где R¹′ выбран из А1), А2′), A3′), А4′), R^1a выбран из А7), R^2a выбран из В7) и R²′ выбран из В1), В2′), В3′), В4′), и R^3a′, Y и Y′, как указано выше, Т и Т′′ представляют -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где R′, как указано выше,

могут быть получены

3d-i) реакцией соединения формулы (IIIe),

где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы (IVo)

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, y представляет радикал Y, когда Х₆ выбран из (а1′), (b1′), (с1′), (е1′), (f2′), (g1′), (h2′), (i2′), (l1′), (m1′), (n1′), (о1′), (р1′), (q1′), (r1′), (s1′), (t1′), (u1′) и (v1′), y представляет радикал Y¹, когда Х₆ выбран из (а3′) и (b3′), где Y и Y′, как указано выше, и

3d-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3d-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3d-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3d-i) или 3d-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIe), где Р³ и Х₆, как указано выше, с соединением формулы (IVo), где R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

3е) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7′) или (b7′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^1b выбран из В5) или В6), Т′′ представляет -С(O)-, Т представляет -X′′, -NR′, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены

3е-i) реакцией соединения формулы (Ih)

где Р³, как указано выше, и Х₇ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (а7′′) -HN-CH(R^1a-H)-С(О)-(T-Y-Q)

- (b7′′) -HN-CH(R^2a-H)-СН₂-С(О)-(T-Y-Q)

где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

3е-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3е-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3е-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3е-i) или 3е-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где у, Q, W₁, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-i).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -X′′, получены, как описано в 3а).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -NR′, получены, как описано в 3b).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -O-СН(R′)-O-C(O)-, получены, как описано в 3с).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -O-CH(R′)-O-C(O)O-, получены, как описано в 3d).

3f) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7′) или (b7′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^1b выбран из В5) или В6), Т′′ представляет -С(O)-X′′, Т представляет -X′′, -NR¹, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены

3f-i) реакцией соединения формулы (Ih)

где Р³ и Х₇, как указано выше, с соединениями формулы (IVd)

где R_a, X′′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y' указано выше, и

3f-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3f-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3f-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии

3f-i) или 3f-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где y, Q, R_a, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

3g) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7′) или (b7′), где R^1a выбран из А5), А6), R^1b выбран из В5), В6), Т′′ представляет -C(O)-NR′, Т представляет -X′′, -NR′, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены

3g-i) реакцией соединения формулы (Ih)

где Р³ и Х₇, как указано выше, с соединениями формулы (IVf)

где R_a и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′, где Y′ указано выше, и

3g-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3g-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3g-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3g-i) или 3g-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, с соединением формулы (IVf), где y, Q, R_a и R′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -X′′, получены, как описано в 3а).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -NR′, получены, как описано в 3b).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -O-СН(R′)-O-C(O)- получены, как описано в 3с).

Соединения формулы (Ih), где Р³ и Х₇, как указано выше, Т представляет -O-CH(R′)-O-C(O)O-, получены, как описано в 3d).

3h) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7′) или (b7′), где R^1a выбран из А7), R^1b выбран из В7, Т′′ представляет -X′′, Т представляет -X′′, -NR′, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-C(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены

3h-i) реакцией соединения формулы (Iv)

где Р³, как указано выше, и X₈ представляет радикал, имеющий следующие значения

-(а7′′) -HN-CH(R^1a-H)-C(O)-(T-Y-Q)

- (b7′′) -HN-CH(R^2a-H)-CH₂-C(O)-(T-Y-Q)

где R^1a выбран из А7), R^1b выбран из В7), с

соединениями формулы (IVe)

где X′′ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

3h-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3h-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3h-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3h-i) или 3h-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, с соединением формулы (IVe), где y, Q, X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2) и 1a-1).

Соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, Т представляет -X′′, получены, как описано в 3а).

Соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, Т представляет -NR′, получены, как описано в 3b).

Соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, Т представляет -O-СН(R′)-O-C(O)-, получены, как описано в 3с).

Соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, Т представляет -O-CH(R′)-O-C(O)O-, получены, как описано в 3d).

3i) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7) или (b7), где R^1a выбран из А7), R^1b выбран из В7), Т′′ представляет NR′, Т представляет -X′′, -NR′, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-С(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены

3i-i) реакцией соединения формулы (Iv)

где Р³ и X₈, как указано выше, с соединениями формулы (IVg)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

3i-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3i-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3i-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3i-i) или 3i-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, с соединением формулы (IVg), где Y, Q, R′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1а-1).

3l) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7) или (b7), где R^1a выбран из А7), R^1b выбран из В7), Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O), Т представляет -X′′, -NR′, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-С(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены

3l-i) реакцией соединения формулы (Iv)

где Р³ и Х₈, как указано выше, с соединениями формулы (IVm)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, Hal представляет атом галоида, и

3l-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3l-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3l-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3l-i) или 3l-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iv), где Р³ и X₈, как указано выше, с соединением формулы (IVm), где y, Q, R′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-l-i).

3m) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а7) или (b7), где R^1a выбран из А7), R^1b выбран из В7), Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O), Т представляет -X′′, -NR′, -O-CH(R′)-O-C(O)- или -O-CH(R′)-O-С(O)O-, где X′′ и R′, Y и Y′, как указано выше, могут быть получены 3m-i) реакцией соединения формулы (Iv)

где Р³ и X₈, как указано выше, с соединениями формулы (IVo)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, Hal представляет атом галоида, и

3m-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3m-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3m-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3m-i) или 3m-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iv), где Р³ и Х₈, как указано выше, с соединением формулы (IVo), где y, Q, R′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

3n) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а3′) или (b3′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), Y′, как указано выше, Т′′ представляет С(O), могут быть получены

3n-i) реакцией соединения формулы (IIIf),

где Р³, как указано выше, Х₉ представляет радикал, имеющий следующие значения

-(а3′′) -HN-CH(R^1a-H)-COOR^3a′

-(b3′′) -HN-CH(R^2a-Н)-CH₂COOR^3a′

где R^1a выбран из А5 или А6) и R^2a выбран из В5) или В6), где R^3a', как указано выше, с соединениями формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

3n-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3n-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3n-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3n-i) или 3n-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIf), где Р³ и Х₉, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1a-1).

Соединения формулы (IIIf), где Р³ и Х₉, как указано выше, являются коммерчески доступными или получены, как описано в литературе.

3о) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а3′) или (b3′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), Y′, как указано выше, Т′′ представляет С(O)-X′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены 3о-i) реакцией соединения формулы (IIIf),

где Р³ и Х₉, как указано выше, с соединениями формулы (IVd)

где R_a, X′′, Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

3о-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3о-1), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3о-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3о-i) или 3о-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIf), где Р³ и Х₉, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, X′′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

3р) Соединения формулы (Ig), где Х₂ выбран из (а3′) или (b3′), где R^1a выбран из А5) или А6), R^2a выбран из В5) или В6), Y′, как указано выше, Т′′ представляет С(O)-NR′, где R′, как указано выше, могут быть получены

3р-i) реакцией соединения формулы (IIIf),

где Р³ и Х₉, как указано выше, с соединениями формулы (IVf)

где R_a, R′, Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

3р-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 3р-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

3р-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 3р-i) или 3р-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIf), где Р³ и Х₉, как указано выше, с соединением формулы (IVf), где R_a, R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

4) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 1, радикал R_x выбран из (d1), (d2), (d3), (d4), (d7), (d8), Z представляет С(O), могут быть получены

4-i) реакцией соединения формулы (IIb)

где R и R_a, как указано выше, с соединением формулы (Im)

где X₁₂ представляет радикал R_x, имеющий следующие значения

- (d1′) -HN-CH(R¹²′)-СН2-O-(T′′′-Y-Q)

- (d2′) -O-СН2-СН(R¹²')-NH-(T′-Y-Q)

- (d3′) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-Q)-CH₂OH

- (d4′) -О-СН₂-СН(R^12a-T′′-Y′-Q)-NHR^4a

- (d7′) -HN-CH(R^12a-T′′-Y′-Q)-СН₂-O-(T′′′-Y-Q)

- (d8′) -O-CH₂-CH(R^12a-T′′-Y′-Q)-NH-(Т′-Y-Q)

где R¹²′ представляет

D1),

D2′) -СН₂-ОР¹, -СН(СН₃)-ОР¹, -СН₂[(С₆Н₄)-4-ОР¹], -CH₂-(С₆Н₃)-(3,5-дииодо)-4-ОР¹], -СН₂-[(С₆Н₃)-3-нитро-4-ОР¹];

D3′) -CH₂-NHR′′′′, -(СН₂)₂-NHR′′′′, -(CH₂)₃-NHR′′′′, -(СН₂)₄-NHR′′′′,

где R′′′′, как указано выше;

D4′) -CH₂-C(O)R′′′′′, -(CH₂)₂-C(O)R′′′′′, -(СН₂)₄-С(О)R′′′′′, где

R′′′′′, как указано выше;

где R¹²", как указано выше;

и

4-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4-i) или 4-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIb), где R и R_a, как указано выше, с соединением формулы (Im), где Х₁₂, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

4а) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d1′), (d2′), (d3′) или (d4′), где R¹²′ выбран из D1), D2′), D3′) или D4′) и R^12a выбран из D5) или D6), Y и Y′, как указано выше, Т′ и Т′′ и Т′′′ представляют С(O), могут быть получены 4a-i) реакцией соединения формулы (IIIi),

где Р⁴ представляет Р³ или P¹, как указано выше, и Х₁₃ представляет радикал, имеющий следующие значения

-(d1′′) -HN-CH(R¹²′)-CH₂-OH

-(d2′′) -О-CH₂-CH(R¹²′)-NH₂

-(d3′′) -HN-CH(R^12a-H)-CH₂OP¹

-(d4′′) -O-CH₂-CH(R^12a-H)-NHR^4a′

где R¹²′ представляет D1), D2′), D3′) или D4′), R^12a представляет D5) или D6), R^4a′ и Р¹, как указано выше, с соединением формулы (IVa)

где Q и W₁, как указано выше, у представляет радикал Y, когда Х₁₃ выбран из (d1′) или (d2′), y представляет радикал Y′, когда X₁₃ выбран из (d3′) или (d4′), где Y и Y′, как указано выше, и

4a-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4a-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4a-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4a-i) или 4a-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIi), где Х₁₃ и Р⁴, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1) и 1-i-2).

Соединения формулы (IIIi), где Х₁₃ и Р⁴, как указано выше, являются коммерчески доступными или известными из литературы.

4b) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d1′), (d2′), (d3′) или (d4′), где R¹²′ выбран из D1), D2′), D3′) или D4′) и R^12a выбран из D5) или D6), Y и Y′, как указано выше, Т′ и Т′′ и Т′′′ представляют С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4b-i) реакцией соединения формулы (IIIi),

где Р⁴ и Х₁₃, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где Q, R_a и X′′, как указано выше, y представляет радикал Y, когда Х₁₃ выбран из (d1′) или (d2′), y представляет радикал Y′, когда Х₁₃ выбран из (d3′) или (d4′), где Y и Y′, как указано выше, и

4b-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4b-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4b-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4b-i) или 4b-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIi), где Х₁₃ и Р⁴, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где y, Q, R_a и X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

4с) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D5) или D6), Y′ и Y, как указано выше, Т и Т′′ и Т′′′ представляют С(О), могут быть получены

4c-i) реакцией соединения формулы (IIIl),

где Р⁴ представляет Р¹ или Р³, Х₁₄ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d7′′) -HN-CH(R^12a-H)-CH₂-ОН

- (d8′′) -О-СН₂-CH(R^12a-Н)-NH²

где R^12a выбран из D5) или D6), с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4c-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4c-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4c-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4с-i) или 4c-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIl), где Р⁴ и Х₁₄, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, у и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), используя соотношение (IIIl)/(IVa) 1:2.

Реакцию соединения формулы (IIIl), где Р⁴ и Х₁₄, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет OR_a, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2), используя соотношение (IIIl)/(IVa) 1:2.

Соединения формулы (IIIl), где Р⁴ и Х₁₄, как описано выше, являются коммерчески доступными или известны из литературы.

4d) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D5) или D6), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′, Т′′′ и Т′′ представляют С(O), могут быть получены

4d-i) реакцией соединения формулы (In)

где Р⁴, как указано выше, и X₁₅ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d7′′′) -HN-CH(R^12a-H)-СН₂-O-(Т′′′-Y-Q)

- (d8′′′) -О-СН₂-СН(R^12a-H)-NH-(T′-Y-Q)

где R^12a выбран из D5) или D6), Y, Q, Т′ и Т′′′, как указано выше, с соединением формулы (IVa)

где W₁, y и Q′, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4d-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4d-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4d-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4d-i) или 4d-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

Реакцию соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет OR_a, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, Т′ и Т′′ представляют С(O), могут быть получены, как описано в 4а).

4е) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D5) или D6), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′′ представляет С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, Т′ и Т′′ представляют С(O), могут быть получены

4e-i) реакцией соединения формулы (In)

где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVa)

где W₁, y и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4e-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4e-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4e-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4e-i) или 4e-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет ОН, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

Реакцию соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁ представляет OR_a, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (In), где Р⁴ и Х₁₅, как указано выше, могут быть получены, как описано в 4b).

4f) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D5) или D6), Y и Y′ имеют одинаковые указанные выше значения, Т, Т′′ и Т′′′ представляют С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4f-i) реакцией соединения формулы (IIIl),

где Р⁴ и X₁₄, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a, X′′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′,

где Y′, как указано выше, и

4f-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4f-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4f-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4f-i) или 4f-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIl), где Р⁴ и X₁₄, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, X′′, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2), используя соотношение (IIIl)/(IVd) 1:2.

4g) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D5) или D6), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′′ представляет С(O)-Х′′, Т′ и Т′′ представляют С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4g-i) реакцией соединения формулы (In)

где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a, X′′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4g-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4g-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4g-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4g-i) или 4g-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, X′′, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (In), где Т′ или Т′′′ представляют С(О), Р⁴ и X₁₅, как указано выше, получены, как описано в 4a-i), 4a-ii).

Соединения формулы (In), где Т′ или Т′′′ представляют С(O)-Х′′, где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, получены, как описано в 4b-i), 4b-ii).

4h) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D5) или D6), Q, Y и Y', как указано выше, Т′′ представляет C(O)-NR′-, Т′ и Т′′′ представляют С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4h-i) реакцией соединения формулы (In)

где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы

где R_a, R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4h-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4h-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4h-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4h-i) или 4h-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (In), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, с соединением формулы (IVf), где R_a, R′, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

Соединения формулы (In), где Т′ или Т′′′ представляют С(O), где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, получают, как описано в 4a-i), 4a-ii).

Соединения формулы (In), где Т′ или Т′′′ представляют С(O)-X′′, где Р⁴ и X₁₅, как указано выше, получают, как описано в 4b-i), 4b-ii).

4i) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′′ представляет -X′′, где X′′, как указано выше, Т′ и Т′′′ представляют С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4i-i) реакцией соединения формулы (Ir),

- (d7′′′′) -HN-CH(R^12a-OH)-CH₂-O-(T′′′′-Y-Q)

- (d8′′′′) -O-CH₂-CH(R^12a-OH)-NH-(T′-Y-Q)

где Р⁴, как указано выше, R^12a выбран из D7), с соединением формулы (IVe)

где Y′, X′′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4i-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4i-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4i-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4i-i) или 4i-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ir), где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, с соединением формулы (IVe), где y, X′′ и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

Соединения формулы (Ir), где Т′ или Т′′′ представляют С(O), где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, получают, как описано в 4a-i), 4a-ii).

Соединения формулы (Ir), где Т′ или Т′′′ представляют С(O)-X′′, где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, получают, как описано в 4b-i), 4b-ii).

4l) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′′ представляет -NR′, где R′, как указано выше, Т′ и Т′′′ представляют С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4l-i) реакцией соединения формулы (Ir),

где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, и R^12a выбран из D7), с соединением формулы

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4l-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4l-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4l-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4l-i) или 4l-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ir), где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, с соединением формулы (IVg), где R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

4m) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d7′) или (d8′) где R^12a выбран из D7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′, как указано выше, Т′ и Т′′′ представляют С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4m-i) реакцией соединения формулы (Ir),

где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, и R^12a выбран из D7), с соединением формулы (IVm)

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4m-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4m-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4m-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4m-i) или 4m-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ir), где Р⁴ и Х₁₆, как указано выше, с соединением формулы (IVm), где y, Q, R′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

4n) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d7′) или (d8′), где R^12a выбран из D7), Q, Y и Y′, как указано выше, Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-O-, где R′, как указано выше, Т′ и Т′′′ представляют С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4n-i) реакцией соединения формулы (Ir),

где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, и R^12a выбран из D7), с соединением формулы (IVo)

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4n-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4n-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4n-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4n-i) или 4n-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Ir), где Р⁴ и X₁₆, как указано выше, с соединением формулы (IVo), где y, Q, R', Hal, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

4о) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d3′) или (d4′), где R^12a выбран из D7), Y′, как указано выше, Т′′ представляет X′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

4o-i) реакцией соединения формулы (IIIm),

где Р⁴, как указано выше, и Х₁₇ представляет радикал

- (d3′′) -HN-CH(R^12a-H)-CH₂-OP^l

- (d4′′) -О-CH₂-CH(R^12a-H)-NHR^4a′

где R^12a выбран из D7), где Р¹ и R^4a', как указано выше, с соединением формулы (IVe)

где X′′ и Q, как указано выше, у представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4o-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4o-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4o-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4o-i) или 4o-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIm), где Р⁴ и Х₁₇, как указано выше, с соединением формулы (IVe), где y, X′′ и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1).

Соединения формулы (IIIm), где где Р⁴ и Х₁₇, как указано выше, являются коммерчески доступными или получены известными из литературы методами.

4р) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d3′) или (d4′), где R^12a выбран из D7), Y′, как указано выше, Т′′ представляет NR′, где R′, как указано выше, могут быть получены

4p-i) реакцией соединения формулы (IIIm),

где Р⁴ и X₁₇, как указано выше, где R^12a выбран из D7, с соединением формулы (IVg)

где R′ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4p-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4p-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4p-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4p-i) или 4p-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIm), где Р⁴ и Х₁₇, как указано выше, с соединением формулы (IVg), где R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1a-i).

4q) Соединения формулы (Im), где Х₁₂ выбран из (d3′) или (d4′), где R^12a выбран из D7), Y′, как указано выше, Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-, где R′, как указано выше, могут быть получены

4q-i) реакцией соединения формулы (IIIm),

где Р⁴ и Х₁₇, как указано выше, где R^12a выбран из D7, с соединением формулы (IVm)

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галогена, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4q-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4q-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4q-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 4q-i) или 4q-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIm), где Р⁴ и Х₁₇, как указано выше, с соединением формулы (IVm), где R′, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

4r) Соединения формулы (Im), где X₁₂ выбран из (d3′) или (d4′), где R^12a выбран из D7), Y′, как указано выше, Т′′ представляет -O-CH(R′)-O-C(O)-O-, где R′, как указано выше, могут быть получены

4r-i) реакцией соединения формулы (IIIm),

где Р⁴ и Х₁₇, как указано выше, где R^12a выбран из D7, с соединением формулы (IVo)

где R′ и Q, как указано выше, Hal представляет атом галоида, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

4r-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 4r-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

4r-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии

4r-i) или 4r-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIm), где Р⁴ и X₁₇, как указано выше, с соединением формулы (IVo), где y, Q, R′, Hal, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

5) Соединение указанной выше общей формулы (I), где а равно 0, R_x представляет радикал, выбранный из (d5), (d6), (d9) или (d10), где R^12b выбран из D10), может быть получено

5-i) реакцией соединения формулы (IIa)

где R, как указано выше, с соединением формулы (Is)

где W, как указано выше, X₁₈ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d5′) -R^12b-CH(NHR^4a)-СН₂-О-(Т′′′-Y-Q)

- (d6′) -R^12b-CH(CH₂OH)-NH-(T′-Y-Q)

- (d9′) -R^12b-CH(NH-T′′′-Y′-Q)-CH₂-O-(T′-Y-Q)

- (d10′) -R^12b-CH(CH₂-O-T′′′-Y′-Q)-NH-(T′-Y-Q)

где R^12b выбран из D10), Т′, Т′′′, Y, Y′ и Q, как указано выше, и

5-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5-i) или 5-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIa), где R, как указано выше, с соединением формулы (Is), где W и X₁₈, как указано выше, можно проводить, как описано в 1).

5а) Соединения формулы (Is), где X₁₈ представляет радикал формулы (d5′) или (d6′), где R^12b выбран из D10), Т′ и Т′′′ представляют С(O), могут быть получены

5a-i) реакцией соединения формулы (IIIn),

где Р², как указано выше, X₁₉ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d5′′) -R^12b-CH(NHP³)-СН₂-ОН

- (d6′′) -R^12b-CH(CH₂OP¹)-NH₂

где Р¹ и Р³, как указано выше, и R^12b выбран из D10), с соединением формулы (IVa)

где W₁, y, Q, как указано выше, у представляет радикал Y, где Y, как указано выше, и

5a-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5a-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5a-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5a-i) или 5a-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIn), где Р² и Х₁₉, как указано выше, с соединением формулы (IVa), W₁, y и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-1).

Соединения формулы (IIIn), где где Р⁴ и X₁₉, как указано выше, являются коммерчески доступными или получены известными из литературы методами.

5b) Соединения формулы (Is), где X₁₈ представляет радикал формулы (d5′) или (d6′), где R^12b выбран из D10), Т′ и Т′′′ представляют С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

5b-i) реакцией соединения формулы (IIIn),

где Р² и X₁₉, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a и Q, X′′, как указано выше, у представляет радикал Y, где Y, как указано выше, и

5b-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5b-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5b-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5b-i) или 5b-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIn), где Р² и Х₁₉, как указано выше, с соединением формулы (IVd), R_a, y, Q, X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

5с) Соединения формулы (Is), где X₁₈ представляет радикал формулы (d9′), где R^12b выбран из D10), Y и Y′, как указано выше, Т представляет С(O)- и Т′′′ представляет С(O)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

5с-i) реакцией соединения формулы (It),

где Р², как указано выше, и Х₂₀ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d9′′) -R^12b-CH(NH₂)-СН₂-О-(Т′′′-Y-Q)

где R^12b выбран из D10), Т′′′, Y и Q, как указано выше, с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше,

5c-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5c-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5c-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5c-i) или 5c-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (It), где Р² и Х₂₀, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-1).

5d) Соединения формулы (Is), где X₁₈ представляет радикал формулы (d9′), где R^12b выбран из D10), Т′ представляет С(O)-Х′′ и Т′′′ представляет С(O)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

5d-i) реакцией соединения формулы (It′)

где Р² and Х₂₀', как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a и Q, X′′, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y', как указано выше, и

5d-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5d-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5d-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5d-i) или 5d-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (It′), где Р² и Х₂₀′, как указано выше, с соединением формулы (IVd) R_a, y, Q, X′′, как указано выше, можно проводить, как указано в 1-i-2).

5е) Соединения формулы (Is), где X₁₈ представляет радикал формулы (d10′), где R^12b выбран из D10), Y и Y′, как указано выше, Т′′′ представляет С(O)- и Т′ представляет С(O) или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

5e-i) реакцией соединения формулы (It),

где Р², как указано выше, и Х₂₀ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d10′′) -R^12b-CH(CH₂-ОН)-NH-(T′-Y-Q)

где R^12b выбран из D10), Т′, Y и Q, как указано выше, с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

5e-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5e-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5е-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5e-i) или 5e-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (It), где Р² и Х₂₀, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-1).

5f) Соединения формулы (Is), где X₁₈ представляет радикал формулы (d10′), где R^12b выбран из D10), Т′′′ представляет С(O)-Х′′ и Т′ представляет С(O)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены

5f-i) реакцией соединения формулы (If),

где Р² и Х₂₀′, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a и Q, X′′, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

5f-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5f-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

5f-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 5f-i) или 5f-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (If), где Р² и Х₂₀′, как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, y, Q, X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

6) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 1, R_x представляет радикал, выбранный из (d5), (d6), (d9) или (d10), где R^12b выбран из D10), Z представляет -CH(R′)-O-, где R′, как указано выше, могут быть получены

6-i) реакцией соединения формулы (IIa)

где R, как указано выше, с соединением формулы (Iu)

где Hal представляет атом галоида, R′, как указано выше, и X₂₁ представляет радикал, выбранный из (d5′), (d6′), (d9′) или (d10′), где R^12b выбран из D10), и

6-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 6-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

6-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 6-i) или 6-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iu), где Hal, X₂₁ и R′, как указано выше, с соединением формулы (IIa), где R, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

Соединения формулы (Iu) получены реакцией соединения R′-CHO, где R′, как указано выше, с соединением формулы (IIIo)

где W представляет атом хлора, Х₂₂ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (d5′′′) -R^12b-CH(NHP³)-СН₂-O-(Т′′′-Y-Q)

- (d6′′′) -R^12b-CH(CH₂OP¹)-NH-(Т′-Y-Q)

- (d9′′′) -R^12b-CH(NH-T′-Y′-Q)-СН₂-O-(T′′′-Y-Q)

- (d10′′′) -R^12b-CH(CH₂-O-T′′′-Y'-Q)-NH-(T′′-Y-Q)

где R^12b, P³, P¹, T′, T′′′, Y′, Y и Q, как указано выше, и ZnCl₂, как известно из литературы.

Соединения формулы (IIIo), где W и Х₂₂, как указано выше, могут быть произведены, как описано в 5).

7) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 1, R_x представляет радикал, выбранный из (d5), (d6), (d9) или (d10), где R^12b выбран из D8) или D9), Z представляет -С(O)-, могут быть получены

7-i) реакцией соединения формулы (IIb)

где R и R_a, как указано выше, с соединением формулы (Iv)

где Х₂₃ представляет радикал, выбранный из (d5′), (d6′), (d9′) или (d10′), где

R^12b выбран из D8) или D9), и

7-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 7-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

7-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 7-i) или 7-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iv), где Х₂₃, как указано выше, с соединением формулы (IIb), где R, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

8) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 0, R_x представляет радикал, выбранный из (а5), (а6), (а9) или (а10), (b5), (b6), (b9) или (b10), где R^1b выбран из А10) и R^2b выбран из В10), могут быть получены 8-i) реакцией соединения формулы (IIa)

где R, как указано выше, с соединением формулы (Iz)

где W, как указано выше, Х₂₄ представляет радикал R_x, имеющий следующие значения

- (а5′) -R^1b-CH(NHR^4a)-С(O)-(T-Y-Q)

- (а6′) -R^1b-CH(СОOR^3а)NH-(T′-Y-Q)

- (а9′) -R^1b-CH(NH-T′-Y′-Q)-C(O)-(T-Y-Q)

- (а10′) -R^1b-CH(C(O)-T′-Y′-Q)-NH-(T-Y-Q)

- (b5′) -R^2b-CH(NHR^4a)-CH₂C(О)-(T-Y-Q)

- (b6′) -R^2b-CH(CH₂COOR^3a)NH-(T′-Y-Q)

- (b9′) -R^2b-CH(NH-T′-Y′-Q)-СН₂С(О)-(T-Y-Q)

- (b10′) -R^2b-CH(CH₂C(О)-T′-Y′-Q)-NH-(T-Y-Q)

где R^1b выбран из А10), R^2b is выбран из B10), Т, Т′, Y и Q, как указано выше, и

8-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 8-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8-i) или 8-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIa), где R, как указано выше, с соединением формулы (Iv), где W и Х₂₄, как указано выше, можно проводить, как описано в 1).

8а) Соединения формулы (Iz), где Х₂₄ представляет радикал формулы (а5′), (а6′), (b5′) или (b6′), где R^1b выбран из А10) и R^2b выбран из В10), Т и Т′′ представляют С(O), могут быть получены

8a-i) реакцией соединения формулы (IIIq),

где Р², как указано выше, Х₂₅ представляет радикал, имеющий следующие значения

-(а5′′) -R^1b-CH(NHP³)-С(O)-ОН

-(а6′′) -R^1b-CH(СООР²)-NH²

-(b5′′) -R^2b-CH(NHP³)-СН₂С(O)-ОН

-(b6′′) -R^2b-CH(CH₂COOP²)NH₂

где Р² и Р³, как указано выше, и R^1b выбран из А10), R^2b выбран из В10), с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y, где Y, как указано выше, и

8a-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 8a-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8a-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8a-i) или 8a-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIq), где Р² и Х₂₅, как указано выше, с соединения формулы (IVa), W₁, Y, и Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-1).

Соединения формулы (IIIq), где Р² и Х₂₅, как указано выше, являются коммерчески доступными или получены известными из литературы методами.

8b) Соединения формулы (Iz), где Х₂₄ представляет радикал формулы (а5′), (а6′), (b5′) или (b6′), где R^1b выбран из А10) и R^2b выбран из В 10), Т и Т′ представляют С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, могут быть получены 8b-i) реакцией соединения формулы (IIIq),

где Р² и Х₂₅, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a, Q и X", как указано выше, y представляет радикал Y, где Y, как указано выше, и

8b-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 8b-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8b-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8b-i) или 8b-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (IIIq), где Р² и Х₂₅, как указано выше, с соединением формулы (IVd), R_a, y, Q, X", как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

8с) Соединения формулы (Iz), где Х₂₄ представляет радикал формулы (а9′) или (b9′), где R^1b выбран из А10) и R^2b выбран из В10), Y и Y′, как указано выше, Т представляет С(О)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′ представляет С(O), могут быть получены

8c-i) реакцией соединения формулы (Iy),

где Р², как указано выше, и Х₂₆ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (а9′′) -R^1b-CH(NH₂)-С(О)-(T-Y-Q)

- (b9′′) -R^2D-CH(NH₂)-СН₂С(О)-(T-Y-Q)

где R^1b выбран из А10) и R^2b выбран из В10),

с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

8c-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 8c-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8c-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8c-i) или 8c-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iy), где Р² и Х₂₆, как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-1).

8d) Соединения формулы (Iz), где Х₂₄ представляет радикал формулы (а9′) или (b9′), где R^1b выбран из А10), R^2b выбран из В10), Y и Y′, как указано выше, Т представляет С(O)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′ представляет С(O)-Х′′, могут быть получены

8d-i) реакцией соединения формулы (Iy),

где Р² и Х₂₆, как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a и X′′, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

8d-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 5d-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8d-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8d-i) или 8d-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iy), где Р² и Х₂₀, как указано выше, с соединением формулы (IVd), R_a, y, Q, X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

8е) Соединения формулы (Iz), где Х₂₄ представляет радикал формулы (а10′) или (b10′), где R^1b выбран из А10), и R^2b выбран из В10), Y и Y′, как указано выше, Т представляет С(O)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′ представляет С(O), могут быть получены

8e-i) реакцией соединения формулы (Iy′),

где Р², как указано выше, и Х₂₆ представляет радикал, имеющий следующие значения

- (а10′′) -R^1b-CH(С(О)-ОН)-NH-(T-Y-Q)

- (b10′′) -R^2b-CH(CH₂C(О)-ОН)-NH-(T-Y-Q)

где R^1b выбран из А10) и R^2b представляет В10), с соединением формулы (IVa)

где W₁ и Q, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

8e-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 8e-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8e-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8e-i) или 8e-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iy′), где Р² и Х_26', как указано выше, с соединением формулы (IVa), где W₁, y, Q, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-1), 1-i-2), 1-i-3) и 1a-1).

8f) Соединения формулы (Iz), где Х₂₄ представляет радикал формулы (а10′) или (b10′), где R^2b выбран из А10) и R^2b выбран из В10), Y и Y′, как указано выше, Т представляет С(O)- или С(O)-Х′′, где X′′, как указано выше, и Т′ представляет С(O)-Х′′, могут быть получены

8f-i) реакцией соединения формулы (Iy')

где Р² и Х_26', как указано выше, с соединением формулы (IVd)

где R_a и X′′, как указано выше, y представляет радикал Y′, где Y′, как указано выше, и

8f-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 8f-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

8f-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии 8f-i) или 8f-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (Iy′) где Р² и Х_26', как указано выше, с соединением формулы (IVd), где R_a, y, Q, X′′, как указано выше, можно проводить, как описано в 1-i-2).

9) Соединения указанной выше общей формулы (I), где а равно 1, R_x представляет радикал, выбранный из (а5), (а6), (а9) или (а10), (b5), (b6), (b9) или (b10), где R^1b выбран из А8) или А9), R^2b выбран из В8) или В9), Z представляет -С(O)-, могут быть получены

9-i) реакцией соединения формулы (IIb)

где R и R_a, как указано выше, с соединением формулы (I_x)

где Х₂₇ представляет радикал, выбранный из (а5′), (а6′), (а9′), (а10′), (b5′), (b6′), (b9′) или (b10′), где R^1b выбран из А8) или А9), R^2b выбран из В8) или В9), и

9-ii) когда Q представляет Z₂, превращением соединения, полученного на стадии 9-i), в нитропроизводное взаимодействием с источником нитрата, как описано выше, и

9i-iii) необязательным снятием защитных групп с полученных на стадии

9i-i) или 9i-ii) соединений, как указано выше.

Реакцию соединения формулы (I_x), где Х₂₇, как указано выше, с соединением формулы (IIb), где R, как указано выше, можно проводить, как описано в 1l-i).

Пример 1

Синтез (11β,16β)-9-хлор-11,17-дигидрокси-16-метил-21-[1-оксо-((2-(4-(нитроокси)бутилоксикарбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-диона.

(11β,16β)-9-хлор-11,17-дигидрокси-16-метил-21-[1-оксо-((трет-бутилкарбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-дион

К раствору беклометазона (0,6 г, 1,46 ммоль) в ацетоне (35 мл) добавляют N-Вос-глицин (Boc - третбутилоксикарбонил) (0,334 г, 1,90 ммоль) и DMAP (4-N,N-диметиламинопиридил) (каталитическое количество). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют EDAC (N-этил-N′-диметиламинопропил карбодиимид гидрохлорид) (0,365 г, 1,90 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и метиленхлоридом (50×3 мл), органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, элюент н-гексан/этилацетат 6/4. Получают 0,8 г продукта.

(11β,16β)-9-хлор-11,17-дигидрокси-16-метил-21-[1-оксо-2-((карбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-дион гидрохлорид

Раствор соединения А (0,8 г, 0,41 ммоль) в метиленхлориде (70 мл) перемешивают при комнатной температуре. В раствор барботируют газообразный HCl в течение 1 часа. Растворитель испаряют при пониженном давлении. Продукт используют на следующей стадии без какой-либо очистки.

(11β,16β)-9-Хлор-11,17-дигидрокси-16-метил-21-[1-оксо-(2-((4-(нитроокси)бутокси-карбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-дион

К раствору В) (0,75 г, 1,46 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) добавляют пентафторфениловый эфир 4-нитрооксибутановой кислоты (0,41 г, 1,46 ммоль), DMAP (каталитическое количество) и триэтиламин (0,3 мл, 2,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Раствор обрабатывают 5% раствором H₃PO₄ (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 40+M™ KP-Sil), элюент: градиент н-гексан/этилацетат 1/1 (130 мл) до этилацетат 100% (130 мл), этилацетат 100% (130 мл). Получают 0,62 г продукта в виде белого порошка.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.42 (1Н, t); 7.30 (1Н, d); 6.22 (1H, dd); 5.98 (1H, s); 5.46 (1H, d); 5.42 (2H, s); 5.05 (1H, d); 4.84 (1H, d); 4.5 (2H, t); 4.34 (1H, sb); 3.97 (2Н, d); 2.71-2.57 (2H, m); 2.5-2.2 (6H, m); 2.0-1.7 (5H, m); 1.65-1.35 (5H, m); 1.25-0.97 (4H, m); 0.8 (3H, s).

Пример 2

Синтез (11β,16β)-9-фтор-11,17-дигидрокси-16-метил-21-[1-оксо-((2-(4-(нитроокси)бутилоксикарбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-диона.

Соединение синтезировали, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из бетаметазона, Вос-глицина и пентафторфенилового эфира 4-нитрооксибутановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.4 (1Н, t); 7.28 (1Н, d); 6.22 (1H, dd); 6.0 (1Н, s); 5.30 (1Н, d); 5.08 (1Н, d); 4.83 (1Н, d); 4.53 (2H, t); 4.15 (1Н, bp); 3.95 (2H, d); 2.71-2.52 (1Н, m); 2.51-2.4 (6H, m); 2.38-2.07 (2H, m); 2.03-1.75 (6H, m)/ 1.58-1.45 (4H, m), 1.11-0.8 (6H, m).

Пример 3

Синтез (11β,16β)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-(1-метилэтилиденбис(окси))-21-[1-оксо-(2-(4-(нитроокси)бутилоксикарбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-диона.

Соединение синтезировали, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из триамцинолон ацетонида, Вос-глицина и пентафторфенилового эфира 4-нитрооксибутановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.43 (1Н, t); 7.27 (1Н, d); 6.21 ¹H-NMR: (ДМСО), δ: (1Н, dd); 6. (1Н, s); 5.46 (1Н, d); 5.18 (1Н, d); 4.87-4.83 (1Н, m); 4.74 (1Н, d); 4.50 (1Н, t); 4.18 (1Н, sb); 3.98-3.96 (2H, m); 2.71-2.31 (5H, m); 2.30-2.2 (3Н, m); 2.10-1.77 (6H, m); 1.75-1.42 (7H, m); 1.4-1.32 (4H, m); 1.12 (3Н, s); 0.85 (3Н, s).

Пример 4

Синтез (6α,11β,16α)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16,17-(1-метилэтилиден)бис(окси))-21-[1-оксо-(2-(4-(нитроокси)бутилоксикарбониламино)ацетил)]-прегна-1,4-диен-3,20-диона.

Соединение синтезировали, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из фторцинолон ацетонида, Вос-глицина и пентафторфенилового эфира 4-нитрооксибутановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.43 (1Н, t); 7.25 (1Н, d); 6.28 (1H, dd); 6.09 (1H, s); 5.75-5.48 (2H, m); 5.18 (1H, d); 4.83 (1H, d); 4.78 (1H, d); 4.50 (2H, t); 4.18 (1H, sb); 3.9-3.8 (2H, m); 2.72-2.48 (4H, m); 2.25 (2H, t); 2.10-1.8 (3H, m); 1.78-1.65 (1H, m); 1.62-1.51(2H, m); 1.48 (3H, s); 1.32 (3H, s); 1.10 (3H, s); 0.8 (3H, s).

Пример 5

Синтез 4-(нитроокси)бутил 2-ацетамидо-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноата

D) 4-(Нитроокси)бутил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-гидроксифенил)пропаноат

К раствору Вос-(L)-тирозина (5.0 г, 17,77 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляют карбонат цезия (5,79 г, 17,77 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям раствор 4-бромбутилнитрата (17,77 ммоль) в дихлорметане (20% вес./вес., 17,06 г). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 20 минут и затем при комнатной температуре 22 часа.

Смесь вливают в 5% водный раствор NaH₂PO₄ и экстрагируют диэтиловым эфиром (40×4 мл), органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 65+M™ KP-Sil), элюент: градиент н-гексан/этилацетат 9/1 (500 мл) до н-гексан/этилацетат 1/1 4000 мл, н-гексан/этилацетат 1/1 (1000 мл). Получают 3,91 г продукта.

Е) 4-(Нитроокси)бутил 2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноат

Раствор соединения D (0,96 г, 2,41 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре. В течение 3 часов барботируют в через раствор газообразный HCl. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Продукт (0,71 г) используют на следующей стадии без какой-либо очистки.

F) 4-(Нитроокси)бутил 2-ацетамидо-3-(4-гидроксифенил)пропаноат

К раствору соединения Е (0,63 г, 2,25 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют триэтиламин (0,31 мл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют по каплям ацетилхлорид (0,17 мл, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 10 минут и затем при комнатной температуре 16 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil), элюент: градиент н-гексан/этилацетат 9/1 (100 мл) до н-гексан/этилацетат 2/8 (1200 мл). Получают 0,54 г продукта.

G) 4-(Нитроокси)бутил 2-ацетамидо-3-(4-((4-нитрофенокси)карбонилокси)фенил)пропаноат

К раствору соединения F (0,54 г, 1,58 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют пиридин (0,15 мл, 1,58 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют п-нитрофенилхлорформиат (320 мг, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 15 минут и затем при комнатной температуре 48 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают 1 М водным раствором HCl и затем насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil), элюент: градиент н-гексан/этилацетат 9/1 (150 мл) до н-гексан/этилацетат 3/7 1200 мл, н-гексан/этилацетат 3/7 (600 мл). Получают 0,59 г продукта.

Н) 4-(Нитроокси)бутил 2-ацетамидо-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноат

К раствору соединения G (0,55 г, 1,09 ммоль) в дихлорметане (12 мл) добавляют трифлат (трифторметансульфонат) скандия (0,05 г, 0,11 ммоль) и DMAP (0,26 г, 2,19 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют триамцинолон ацетонид (0,47 г, 1,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном (24 мл), промывают 5% NaH₂PO₄ и затем насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этилацетат 9/1 (150 мл) до н-гексан/этилацетат 2/8, 1200 мл, н-гексан/этилацетат 2/8 (800 мл)). Получают 0,29 г продукта.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.36 (1Н, d); 7.37-7.32 (3Н, m); 7.21-7.12 (2Н, m); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1Н. s); 5.47 (1Н, d); 5.31 (1Н, d); 4.97-4.87 (2Н, m); 4.59-4.48 (3Н, m); 4.27-4.17 (1Н, sb); 4.11-3.97 (2Н, m); 3.10- 2.90 (1Н, m); 2.71-2.29 (4H, m); 2.10-1.75 (5H, m); 1.60-1.40 (7H, m); 1.38 (3Н, s); 1.12 (3Н, s); 0.80 (3Н, s).

Пример 6

Синтез (2S)-4-(нитроокси)бутил 2-ацетамидо-3-(4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноата

Соединение синтезировали, используя процедуру, описанную в примере 5, исходя из фторцинолон ацетонида и соединения G.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.36 (1Н, d); 7.28 (3H, m); 7.09 (2H, m); 6.30 (1H, dd); 6.11 (1H, d); 5.56 (1H, d); 5.31 (1H, d); 4.91 (2H, m); 4.50 (2H, t); 4.93 (1H, m); 4.25 (1H, m); 4.02 (3H, t); 2.96 (2H, m); 2.27 (1H, m); 2.01 (3H, m); 1.90-1.25 (17H, m); 1.15 (3H, s); 0.80 (3H, s).

Пример 7

Синтез (2S)-4-(нитроокси)бутил 2-амино-3-(4-((2-((9R,10S,HS,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилилен)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноата гидрохлорида

I) 4-Гидроксибутил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-((4-нитрофенокси)карбонилокси)фенил)пропаноат

К раствору соединения D (1,97 г, 4,86 ммоль) в дихлорметане (24 мл) добавляют пиридин (0,48 мл, 4,86 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют р-нитрофенилхлорформиат (980 мг, 4,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 10 минут и затем при комнатной температуре 21 час. Смесь разбавляют дихлорметаном (25 мл), промывают 1 М водным раствором HCl и затем насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH40+М™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этилацетат 98/2 (200 мл) до н-гексан/этилацетат 6/4 1600 мл, н-гексан/этилацетат 6/4 (300 мл)). Получают 2,19 г продукта.

J) (2S)-4-(Нитроокси)бутил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноат

К раствору соединения I (1,35 г, 2,4 ммоль) в дихлорметане (40 мл), добавляют трифлат скандия (0,11 г, 0,24 ммоль) и DMAP (0,57 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют триамцинолон ацетонид (1,25 г, 2,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 79 часов. Растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 40+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этил ацетат 9/1 (200 мл) до н-гексан/этил ацетат 3/7 1600 мл, н-гексан/этил ацетат 3/7 (500 мл)). Получают 0,98 г продукта.

К) (2S)-4-(Нитроокси)бутил-2-амино-3-(4-((2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноат гидрохлорид

Раствор соединения J (1,42 г, 1,65 ммоль) в дихлорметане (28 мл) перемешивают при комнатной температуре. В течение 15 минут барботируют газообразный HCl. Смесь разбавляют дихлорметаном (35 мл), промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии с обратной фазой (Biotage System, column FLASH 40+M™ KP-Sil, элюент: градиент вода/ацетонитрил 9/1 (150 мл) до вода/ацетонитрил 2/8 1400 мл, вода/ацетонитрил 2/8 (200 мл)). Продукт М в виде свободного основания (0,67 г) обрабатывают раствором HCl в диэтиловом эфире. Отфильтровывают хлористоводородную соль соединения М и сушат под вакуумом. Получают (0,57 г) продукта.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.57 (2Н, m); 7.38-7.29 (3Н, m); 7.22-7.19 (2Н, m); 6.22 (1Н, dd); 6.00 (1Н, s); 5.54 (1H, d); 5.31 (1H, d); 4.88-4.84 (2Н, m); 4.52-4.40 (2Н, m); 4.25-4.20 (1H, sb); 4.16-4.09 (3Н, m); 3.22-3.04 (1H, m); 2.71-2.29 (4Н, m); 2.10-1.75 (5Н, m); 1.60-1.34 (7Н, m); 1.13 (3Н, s); 0.82 (3Н, s).

Пример 8

Синтез (2S)-4-(нитроокси)бутил 2-амино-3-(4-((2-((6S,9R,10S,11S,13S,16R,17S)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)карбонилокси)фенил)пропаноата гидрохлорида

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 7, исходя из фторцинолон ацетонида и соединения I.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.64 (2Н, s); 7.41-7.35 (3Н, m); 7.23 (2Н, d); 6.30 (1H, dd); 6.11 (1H, s); 5.80-5.50 (2Н, m); 5.40-5.27 (1H, m); 5.00-4.75 (2Н, m); 4.53-4.45 (2Н, m); 4.48-4.05 (4Н, m); 3.31-3.03 (2Н, m); 2.75-2.60 (1H, m); 2.27 (1H. sb); 2.11-1.98 (3Н, m); 1.82-1.52 (5Н, m); 1.50 (3Н, s); 1.38 (3Н, s); 1.10 (3H, s); 0.81 (3H, s).

Пример 9

Синтез 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-(1-метилэтилиденбис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил-2-(5-(нитроокси)пентанамидо)ацетата

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из триамцинолон ацетонида, Вос-глицина и пентафторфенилового эфира 4-нитрооксибутановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 7.29 (1Н, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.48 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.86 (1H, m); 4.78 (1H, d); 4.50 (2H, t); 4.18 (1H, sb); 3.98-3.96 (2H, m); 2.71-2.25 (2H, m); 2.30 (5H, m); 1.75-1.42 (14H, m); 1.4-1.32 (4H, m); 1.12(3H, s); 0.83 (3H, s).

Пример 10

Синтез 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил 2-(5-(нитроокси)гексанамидоамидо)ацетата

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из бетаметазона, Вос-глицина и пентафторфенолового эфира 6-нитрооксигексановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.28 (1Н, t); 7.27 (1Н, d); 6.15 (1H, dd); 5.99 (1H, s); 5.35 (1H, s); 5.27 (1H, d); 4.99 (1H, d), 4.79 (1H, d); 4.48 (2H, t), 4.11 (1H, m); 3.91 (2H, d); 2.60 (1H, m); 2.50-2.30 (2H, m); 2.10 (4H, m); 2.00-1.80 (3Н, m); 1.70-1.30 (11H, m); 1.00 (4H, d); 0.99 (3Н, s).

Пример 11

Синтез 2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16,17-диметокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил 2-(6-нитрооксигексанамидо)ацетата

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из фторцинолон ацетамида, Вос-глицина и пентафторфенолового эфира 6-нитрооксигексановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.32 (1Н, t); 7.25 (1H, d); 6.28 (1H, dd); 6.09 (1H, s); 5.74-5.50 (2H, m); 5.18 (1H, d); 4.85 (1H, d); 4.78 (1H, d); 4.48 (2H, t); 4.19 (1H, sb); 3.94 (2H, m); 2.63-2.48 (1H, m); 2.25 (1H, t); 2.13 (2H, t); 2.10-1.93 (2H, m); 1.73-1.40 (11H, m); 1.30 (5H, m); 1.10 (3Н, s); 0.8 (3Н, s).

Пример 12

Синтез 1-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1-(4-(нитроокси)бутил) 2-ацетамидо пентандиоата

L) 2-Ацетамидо-4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)-4-оксобутановая кислота

К раствору триамцинолон ацетонида (3,1 г, 7,13 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляют N-ацетил аспарагиновую кислоту (2,0 г, 11,42 ммоль) и DMAP (кат. количество). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют EDAC (2,18 г, 11,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 65+M™ KP-Sil, элюент: градиент дихлорметан/метанол 95/5 (675 мл) до дихлорметан/метанол 9/1 3600 мл, дихлорметан/метанол 9/1 (900 мл)). Получают 2,67 г продукта.

М) 1-(4-Хлорбутил)4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)-2-ацетамидосукцинат.

К раствору соединения L (0,6 г, 1,31 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют 4-хлорбутанол (0,13 мл, 1,31 ммоль) и DMAP (кат. количество). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют EDAC (0,25 г, 1,31 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/ этил ацетат 6/4 (60 мл) до н-гексан/этил ацетат 2/8 600 мл до этил ацетат 60 мл, этил ацетат (180 мл)). Получают 0,65 г продукта.

N) 1-(4-Иодбутил)4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)2-ацетамидо сукцинат

К раствору соединения М (0,55 г, 0,76 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) добавляют иодид натрия (0,45 г, 3,06 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 120°С 60 минут под действием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении, получая твердый продукт, который используют далее без какой-либо очистки.

О) 1-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1-(4-(нитроокси)бутил)2-ацетамидо пентандиоат

К раствору соединения N (0,60 г, 0,76 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитрат серебра (0,51 г, 3,06 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 120°С в течение 5 минут под действием микроволнового излучения. Полученную смесь охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этил ацетат 4/6 (60 мл) до этил ацетат 100% 480 мл, этил ацетат (120 мл)). Получают 0,40 г продукта.

¹H-NMR: (ДМСО): 8.45 (1Н, d); 7.26 (1Н, d); 6.22 (1H, dd); 6.00 (1H, s); 5.48 (1H, m); 5.12 (1H, dd), 4.84-4.76 (3H, m); 4.52 (2H, t); 4.20 (1H, m), 4.06 (2H, m); 2.87 (1H, dm); 2.75-2.48 (3H, m); 2.10-1.75 (4H, m); 1.82 (3H, s); 1.50-1-70 (7H, m); 1.47(3H, s); 1.33 (4H, m); 1.15 (3H, s); 0.83 (3H, s).

Пример 13

Синтез 2-((8S,9R,10S,11S,3S,14S,16S,17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил 3-(6-(нитроокси)гексанамидо) пропаноата

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из бетаметазона, Вос-бета-аланина и пентафторфенолового эфира 6-нитрооксигексановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 7.88 (1Н, t); 7.29 (1H, d); 6.22 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.36 (1H, s); 5.31 (1H, d); 5.01 (1H, d); 4.84 (1H, d); 4.50 (2H, t); 4.15 (1H, sb); 3.48-3.25 (2H, m); 2.75-2.25 (7H, m); 2.20-2.00 (4H, m); 1.99-1.75 (4H, m); 1.71-1.61 (2H, m); 1.57-1.48 (5H, m); 1.42-1.27 (2H, m); 1.01 (3H, d); 0.90 (3H, s).

Пример 14

Синтез 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-диметокси-10,13-((1-метилэтилиден)бис(окси))-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил-3-(6-(нитроокси)гексанамидо)пропаноата

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из триамцинолон ацетонида, Вос-бета-аланина и пентафторфенолового эфира 6-нитрооксигексановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 8.31 (1H, t); 7.30 (1H, d); 6.24 (1H, dd); 6.01 (1H, s); 5.49 (1H, d); 5.25 (1H, d); 4.86 (1H, d); 4.75 (1H, d); 4.50 (2H, t); 4.19 (1H, sb); 3.93 (2H, m); 2.75-2.25 (2H, m); 2.15 (2H, t); 2.10-1.75 (3H, m); 1.75-1.45 (7H, m); 1.47 (3H, s); 1.40-1.20 (6H, m); 1.17 (5H, m); 0.80 (3H, s);

Пример 15

Синтез 2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-6,9-дифтор-1-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил-3-(6-(нитроокси)гексанамидо)пропаноата

Соединение синтезируют, используя процедуру, описанную в примере 1, исходя из фторцинолон ацетонида, Вос-бета-аланина и пентафторфенолового эфира 6-нитрооксигексановой кислоты.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 7.91 (1Н, t); 7.27 (1H, d); 6.30 (1H, dd); 6.11 (1H, s); 5.75-5.50 (2H, m) / 5.16 (1H, d); 4.85-4.90 (1H, m); 4.76 (1H, d); 4.61-4.48 (2H, t); 4.22 (1H, sb); 3.40-3.25 (3H, m) / 2.70-2.50 (4H, m); 2.40-2.30 (1H, m); 2.15-1.93 (2H, m); 1.80-1.45 (10Н, m); 1.41-1.28 (5H, m); 1.21 (3H, s); 0.82 (3H, s).

Пример 16

Синтез 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1-(4-(нитроокси)бутил)2-(6-(нитроокси)гексанамидо)сукцината

Р) 1-Аллил 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)2-(трет-бутоксикарбонил амино) сукцинат

К раствору триамцинолон ацетонида (3,0 г, 6,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют 4-(аллилокси)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобутановую кислоту (1,88 г, 6,9 ммоль) и DMAP (кат. количество). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют EDAC (1,7 г, 8,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 40+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этил ацетат 8/2 (300 мл) до н-гексан/этил ацетат 4/6 900 мл, n-гексан/этил ацетат 4/6 (300 мл)). Получают 4,16 г продукта.

Q) 1-Аллил 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)2-(амино)сукцинат гидрохлорид

Раствор соединения Р (1,0 г, 1,45 ммоль) в дихлорметане (28 мл) перемешивают при комнатной температуре. В течение 25 минут в раствор барботируют газообразный HCl. Упаривают растворитель под вакуумом с получением твердого продукта, который используют без какой-либо очистки.

R) 1-Аллил 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-(6-(нитроокси)гексанамидо) сукцинат

К раствору соединения Q (0,91 г, 1,45 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют DMAP (0,26 г, 2,17 ммоль) и пентафторфеноловый эфир 6-нитрооксигексановой кислоты (0,49 г, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 40+M™ KP-Sil, элюент: градиент n-гексан/этил ацетат 1/1 (150 мл) до этил ацетат 900 мл, этил ацетат (450 мл)).

Получают 0,64 г продукта.

S) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-Фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-(6-(нитроокси)гексанамидо)-4-оксобутановая кислота

К раствору соединения R (0,58 г, 0,77 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют 5,5-диметил-1,3-циклогександион (0,13 г, 0,97 ммоль), трифенилфосфин (0,30 г, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин) палладия (0,045 г, 0,039 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 40+M™ KP-Sil, элюент: н-гексан/ацетон/уксусная кислота 4/6/0,1%).

Получают 0,31 г продукта.

Т) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил-оксоэтил)-1-(4-(хлор)бутил) 2-(6-(нитроокси)гексанамидо) сукцинат

К раствору соединения S (0,33 г, 0,47 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют 4-хлорбутанол (0,06 мл, 0,61 ммоль) и DMAP (кат. количество). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют EDAC (0,12 г, 0,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этил ацетат 6/4 (60 мл) до н-гексан/этил ацетат 2/8 360 мл, н-гексан/этил ацетат 2/8 (240 мл)). Получают 0,25 г продукта.

U) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)1-(4-(иод)бутил)2-(6-(нитроокси)гексанамидо)сукцинат

К раствору соединения Т (0,25 г, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют иодид натрия (0,18 г, 1,25 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 120°С 60 минут под воздействием микроволнового излучения. Полученную смесь охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении с получением твердого продукта, который используют далее без какой-либо очистки.

V) 4-(2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1-(4-(нитроокси)бутил) 2-(6-(нитроокси)гексанамидо) сукцинат

К раствору соединения U (0,27 г, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляют нитрат серебра (0,21 г, 1,24 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 120°С 5 минут под воздействием микроволнового излучения. Смесь охлаждают, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/ацетон 8/2 (120 мл) до н-гексан/ацетон 55/45 480 мл, н-гексан/ацетон 55/45 (120 мл)). Получают 0,13 г продукта.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 7.18 (1Н, d); 6.59 (1H, d); 6.32 (1H, dd); 6.13 (1H, s); 5.02-4.88 (4H, m); 4.51-4.40 (5H, m); 4.27-4.11 (2H, m) / 3.05 (1H, dd); 2.90 (1H, dd); 2.68-2.30 (4H, m); 2.27 (2H, t); 2.27-2.00 (2H, m); 1.90-1.40 (18H, m); 1.21 (3Н, s); 0.88 (3Н, s).

Пример 17

Синтез 1-(2,3-бис(нитроокси)пропил)4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-аминосукцината гидрохлорида

W) 1-Аллил-4-(4-нитрофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинат

К раствору 4-(аллилокси)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобутановой кислоты (3,0 г, 11,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-нитрофенол (1,4 г, 11,0 ммоль) и DMAP (кат. количество). Реакционную смесь охлаждают при 0°С и добавляют EDAC (2,85 г, 15,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Под вакуумом испаряют растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией (Biotage System, column FLASH 65+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этилацетат 95/5 (450 мл) до н-гексан/этилацетат 6/4 4500 мл, н-гексан/этилацетат 6/4 (900 мл)). Получают 1,5 г продукта.

X) 1-(2,3-бис(нитроокси)пропил) 4-(4-нитрофенил) 2-(трет-бутоксикарбонил амино)сукцинат

К раствору соединения W (1,5 г, 3,8 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляют нитрат серебра (0,63 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждают при -15°С и добавляют иод (0,96 г, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 час. Добавляют нитрат серебра (1,27 г, 7,6 ммоль) и смесь перемешивают при 70°С 7 дней, добавляя каждый день нитрат серебра (0,96 г, 3,8 ммоль). Растворитель испаряют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией (Biotage System, column FLASH 65+M™ KP-Sil, элюент: градиент н-гексан/этилацетат 95/5 (450 мл) до н-гексан/этилацетат 6/4 4500 мл, н-гексан/этилацетат 6/4 (900 мл)). Получают 0,54 г продукта.

Y) 1-(2,3-бис(нитроокси)пропил) 4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)сукцинат

К раствору триамцинолон ацетонида (0,21 г, 0,5 ммоль) в дихлорметане (13 мл) добавляют соединение Х (0,26 г, 0,5 ммоль) и DMAP (0,06 г, 0,5 ммоль)). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Испаряют растворитель под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией (Biotage System, SNAP Cartridge silica 100 г, элюент: градиент н-гексан/этилацетат 88/12 (150 мл) до этилацетат 1500 мл, этилацетат (300 мл)). Получают 0,4 г продукта.

Z) 1-(2,3-бис(нитроокси)пропил) 4-(2-((9R,10S,11S,13S,16R,17S)-9-фтор-11-гидрокси-16,17-((1-метилэтилиден)бис(окси))-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил) 2-аминосукцинат гидрохлорид

Раствор соединения Y (0,4 г, 0,49 ммоль) в дихлорметане (8 мл) перемешивают при комнатной температуре. В течение 15 минут в раствор барботируют газообразный HCl. Под вакуумом испаряют растворитель. Остаток очищают флэш-хроматографией с обратной фазой (Biotage System, column FLASH 25+M™ KP-Sil, элюент: вода/ацетонитрил 1/1. Получают 0,13 г продукта.

¹H-NMR: (ДМСО), δ: 7.30 (1Н, d); 6.23 (1H, dd); 6.02 (1H, s); 5.66 (1H, m); 5.49 (1H, m); 5.17 (1H, dd), 4.97 (1H, dd); 4.89-4.79 (3H, m); 4.48 (1H, dm); 4.38 (1H, dd), 4.20 (1H, m); 3.82 (1H, m); 2.78 (1H, dm); 2.68-2.49 (7H, m); 2.10-1.75 (3H, m); 1.54 (1H, m); 1.49 (5H, m); 1.35 (4H, m); 1.15 (3H, s); 0.83 (3H, s).

1. Соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры

где R представляет остаток кортикостероида формулы (II):

где R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β,
R₃ представляет Cl в положении α и R₄ представляет Н; или
R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β,
R₃ представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или
R₁ и R₂ взятые вместе образуют группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н; R₁, R₂ и R₃ находятся в положении α; или
R₁ и R₂ взятые вместе образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F; R₁, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α; а в формуле (I) представляет 0;
R_x выбран из:
(а2) -C(O)-CH(R′)-NH-(T′-Y-ONO₂), где
R′ группы А1) выбран из Н, изобутила;
T′ представляет -С(О)-, -С(О)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -О-;
или R_x выбран из
(a5) -R^Ib-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂);
(а9) -R^Ib-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂) или
где R^Ib группы А10) выбран из -С(О)-СН₂-, -С(О)-(СН₂)₂-, -С(О)-(СН₂)₄-;
R^4a представляет Н или -С(О)СН₃;
Т представляет -О-, -S-, -NR′- где R′ представляет Н или -СН₃;
Т′ представляет -С(О)- или -С(О)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -О-;
или R_x представляет
(b2) -C(O)-CH₂-CH(R²)-NH-(T′-Y-ONO₂),
где R² группы В1) выбран из Н, СН₃, изобутила, изопропила;
Т′ представляет -С(О)-, -С(О)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -О-;
Y и Y′ каждый независимо выбран из
а)
- прямого или разветвленного C₁-С₁₀алкилена,
- прямого или разветвленного С₁-С₁₀алкилена, замещенного группой -ONO₂.

2. Соединение формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры

где R представляет остаток кортикостероида формулы (II)

где R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β,
R₃ представляет Cl в положении α и R₄ представляет Н; или
R₁ представляет ОН в положении α, R₂ представляет -СН₃ в положении β,
R₃ представляет F в положении α и R₄ представляет Н; или
R₁ и R₂ взятые вместе образую группу формулы (III)

R₃ представляет F и R₄ представляет Н; R₂ и R₃ находятся в положении α;
или
R₁ и R₂ взятые вместе образуют группу формулы (III)

R₃ и R₄ представляют F, R₂, R₃ и R₄ находятся в положении α;
а представляет 1 и Z представляет -С(О)-;
R_x представляет
(a5) -R^Ib-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂)
(а9) -R^Ib-CH(NH- Т′-Y′-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂) или
где R^Ib группы А8) представляет [-(4-О)-(С₆Н₄)]-СН₂-,
R^4a представляет Н или -С(О)СН₃;
Т представляет -О-, -S-, -NR′-, где R′ представляет Н или прямой или разветвленный С₁-С₄алкил;
Т′ представляет -С(О)- или -С(О)-Х′′, где X′′ представляет -S- или -О-;
Y и Y′ каждый независимо выбран из
а)
- прямой или разветвленный С₁-С₁₀алкилен,
- прямой или разветвленный C₁-С₁₀алкилен, замещенный -ONO₂ группой.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где
R_x представляет
(а2) -C(O)-CH(R′)-NH-(T-Y-ONO₂),
где R¹ представляет Н и Т′′ представляет -С(О)-.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где
R_x представляет
(а5) -R^Ib-CH(NHR^4a)-C(O)-(T-Y-ONO₂);
(a9) -R^Ib-CH(NH-T′-Y′-ONO₂)-C(O)-(T-Y-ONO₂), где
R^Ib представляет -О-СН₂-,
R^4a представляет Н или -С(О)СН₃ и
Т′ представляет -С(O)-.

5. Соединение формулы (I) по п.2,
где Т выбран из -О- и Т′′ представляет -С(О)-.

6. Соединение формулы (I) по п.1,
где R_x представляет
(b2) -C(O)-CH₂-CH(R²)-NH-(T′-Y-ONO₂),
где R² представляет Н и Т′′ представляет -С(О)-.

7. Соединение формулы (I) по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры, выбранное из группы, состоящей из:

8. Соединение формулы (1) по п.2 и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, выбранное из группы, состоящей из

9. Соединение формулы (1) по пп.1-8 для применения для лечения глазных заболеваний.

10. Соединение по п.9 для применения для лечения глазной гипертонии, возрастной макулярной дистрофии, диабетического отека желтого пятна, диабетической ретинопатии, гипертонической ретинопатии и ретинальной васкулопатии.