Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре



Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре

 


Владельцы патента RU 2443678:

Учреждение Российской академии наук Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН (ИХБФМ СО РАН) (RU)
Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона общей формулы (II), обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре. В формуле

R=NHCH2COOH, NHCH2COOC2H5,

NH(CH2)3COOH, NH(СН2)3СООН,

NH(CH2)2COOH, OOC(CH2)3NH2.

Предлагаемые соединения могут найти применение в медицине для терапии злокачественных новообразований. 1 ил., 4 табл.

 

Изобретение относится к области биоорганической химии и молекулярной биологии, а именно к фторированным производным 1,4-нафтохинона, содержащим аминокислотные фрагменты и обладающим цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.

Клетки млекопитающих обычно используют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в белках для передачи внеклеточного сигнала к внутриклеточным мишеням. Учитывая это, нарушение медиаторов передачи сигнала через фосфорилирование белков, а именно протеинкиназ и фосфатаз, связано с развитием большого числа заболеваний человека, включая раковые заболевания. Известно, что Cdc25A и Cd25B фосфатазы важны для контроля клеточного цикла и активируют циклинзависимые киназы, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток. Cdc25A и Cd25B фосфатазы человека обладают онкогенными свойствами и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. В связи с этим, они представляют интерес как мишени для антираковых препаратов [Boutros R., Dosier С., Ducommun В. Curr. Opin. Cell. Biol. 2006. V.18, P.185; Kristjansdottir K., Rudolf J.J. Chem. Biol., 2004. V.11. P.1043]. Среди большого числа различных исследованных соединений только некоторые производные нафтохинона [Eckstein J.W. Invest. New. Drugs. 2000. V.18, P.149; Pesttell K.Е., Ducruet A.P., Wipf P., et al. Oncogene., 2002. V.19. P.6607], и особенно нафтохинон NSC 95397 из National Cancer Institute library [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.E. et al., Mol. PharmacoL, 2002. V.61. P.720] обладают способностью эффективно ингибировать Cdc25A фосфатазу.

Было показано, что пара-нафтохиноны, 7-аминохинолин-5,8-хинон и замещенные изохинолин-5,8-хиноны являются коровыми структурами для синтеза потенциальных ингибиторов Cdc25 фосфатаз; примером таких производных является соединение DA3003-1 [Lazo J.S., Nemoto K., Pestell K.Е. et al., Mol. Pharmacol., 2002. V.61. P.720; Wipf P., Joo В., Nguyen Т., Lazo J.S. Org. Biol. Chem., 2004, V.2. P.2173]. Показано, что производные хинона инактивируют Cdc25B фосфатазу либо по реакции Михаэля, либо за счет окисления каталитически важного остатка цистеина [Brisson М., Nguyen Т., Wipf Р., et al., Mol. Pharmocol., 2005. V.68. Р.1810-1820]. Известно, что некоторые замещенные производные хинолин-5,8-хинона по положениям С(2), С(3) и С(4) являются эффективными ингибиторами Cdc25B фосфатазы и роста раковых клеток [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287]. Коровая структура пара-хинона входит в состав 14-ти широко используемых в клинике лекарственных препаратов и представляется фундаментальной для синтеза новых потенциальных ингибиторов ферментов, которые являются мишенями в антираковой терапии [Cossy J., Belotti D., Brisson М., et al. Bioorg. Med. Chem., 2006. V.14. P.6283-6287].

Известен тетрафторированный 2-(2-меркаптоэтанол)-3-метил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-нафтохинон (фторированный-Cpd 5), который обладает более высокой активностью в подавлении роста Нер3В клеток, чем исходный Cpd 5 (Ham W.H. et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, V.14. P.4103-4105). Фторированный-Cpd 5 был получен по реакции 2-метил-3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-нафтохинона с 2-меркаптоэтанолом.

Недостатками известного Cpd 5 соединения и его фторированного производного являются их высокая токсичность, поскольку они содержат атомы серы - тиоловые группы, которые легко окисляются (подвергаются окислительному стрессу) с образованием токсичных радикалов.

Наиболее ближайшим к заявляемым соединениям - прототипом, является средство, представляющее собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I):

где 1) R1=NHC(СН3)3, R2, R3=F; 2) R1=NHCH2CH2SCH3, R2, R3=F; 3) R1=N(СН2СН3)2, R2, R3=F; 4) R1=N(CH2CH2)2O, R2, R3=F; 5) R1=NHCH2CH2CH2CH3, R2, R3=F; 6) R1=NHC6H5, R2, R3=F; 7) R1=N(CH3)CH2CH2OH, R2, R3=F; 8) R1, R3=NHCH2CH2CH2CH3, R2=F; 9) R1=N(CH2CH2OH)2, R2, R3=F; 10) R1=NHC6H5, R2=СН3, R3=F; 11) R1=ОСН3, R2, R3=F; 12) R1=NH(CH2)2SS(CH2)2HN(2-пентафтор-1,4-нафтохинонил), R2, R3=F; 13) R1=NHC2H5, R2, R3=F; 14) R1=N+C5H5, R2=O-, R3=F; 15) R1=NHCH2CH2OH, R2, R2=F; 16) R1, R2=ОСН3, R3=F, обладающее цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре (патент RU 2387635, С2, 27.04.2010).

Известные соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона или 2-метилпентафтор-1,4-нафтохинона (для соединения 10) с азот- и кислородцентрированными нуклеофилами.

Недостатком известных соединений является то, что они проявляют сильное различие в ингибировании роста раковых клеток различного типа и некоторые из них подавляют рост раковых и обычных клеток при почти одинаковых концентрациях.

Технической задачей данного изобретения является создание фторированных производных 1,4-нафтохинона, содержащих аминокислотные фрагменты и обладающих цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре, а также в меньшей степени подверженных реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемыми фторированными производными 1,4-нафтохинона общей формулы (II):

где:

1) R=NHCH2COOH 4) R=NH(СН2)3СООН
2) R=NHCH2COOC2H5 5) R=NH(CH2)2COOH
3) R=NH(CH2)5COOH 6) R=ООС(СН2)3NH2

Предлагаемые соединения получают взаимодействием гексафтор-1,4-нафтохинона (III) с аминокислотой или ее эфиром и характеризуют с помощью методов элементного анализа или масс-спектроскопии высокого разрешения, спектров ЯМР 1Н и 19F. Ниже приведена общая схема получения заявляемых соединений:

где HR: 1)H2NCH2COOH; 2) H2NCH2COOC2H5; 3) H2N(CH2)5СООН; 4) H2N(СН2)3СООН; 5) H2N(CH2)2COOH; 6) HOOC(CH2)3NH2.

Фторированные производные 1,4-нафтохинона в меньшей степени подвергаются реакциям с образованием токсичных для клеток радикальных производных в процессах окислительного стресса за счет отсутствия атомов серы и индукционного эффекта электроотрицательных атомов фтора, поэтому они могут быть более перспективными соединениями для направленного подавления развития раковых клеток, синтезирующих в повышенных количествах онкогенные протеинкиназы и фосфатазы.

В таблице 1 представлены заявляемые фторированные производные 1,4-нафтохинона и их структурные формулы. Физико-химические характеристики фторированных производных 1,4-нафтохинона представлены в таблице 2. Характеристики спектров ЯМР 1H и 19F представлены в таблице 3.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения предлагаемых соединений.

Пример 1.

Получение (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) уксусной кислоты (1). Раствор 0.147 г (1.96 ммоль) глицина в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 3 мл диоксана и перемешивали при комнатной температуре 23 дня. После очистки методом ТСХ (силикагель, незакрепленный слой, этилацетат) получили 0.147 г (61%) хинона (1) Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [М]+ 321.0055. C12H4F5NO4. Вычислено М 321.0055. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц):19F 2.0 уш.с. (F3), 23.2 д.т (J5,6 19.8, J5,7, J5,8 ~10) (F5), 19.6 д.д.т (J5,6, J6,7 ~20, J6,8 12.6, J3,6 3.5) (F6), 15.7 д.т (J5,7 10.3, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 25.6 д.т (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.8) (F8); 1H 4.13 д (2Н, СН2, 4.5).

Пример 2.

Получение этилового эфира (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты (2). Смесь 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III), 0.157 г (1.13 ммоль) гидрохлорида этилового эфира глицина, 0.063 г (1.13 ммоль) КОН и 2 мл ДМСО перемешивали 24 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (~5 мл), осадок отделяли на центрифуге, промывали водой и кристаллизовали из этанола. Выход хинона (2) 0.173 г (66%), красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [M]+ 349.0362. C14H8F5NO4. Вычислено М 349.0368. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 6.7 уш.с. (F3), 24.5 д.т (J5,6 19.6, J5,7, J5,8 ~11) (F5), 19.8 д.д.т (J5,6, J6,7 ~20, J6,8 12.2, J3,6 4.5) (F6), 15.8 д.т (J5,7 10.5, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 26.1 д.т (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.8) (F8); 1H 1.29 т (3Н, СН3, 7.2), 4.26 к (2Н, СН2, 7.2), 4.26 д.д (2Н, СН2, 3.8, 5.9), 5.89 уш.с (1Н, NH).

Пример 3

Получение 3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино) масляной кислоты (4). Смесь 0.101 г (0.380 ммоль) хинона (III), 0.051 г (0.495 ммоль) γ-аминомасляной кислоты и 7 мл диоксана перемешивали 11 суток при комнатной температуре. Осадок отделяли на центрифуге, растворитель удаляли в вакууме. Получили 0.108 г (81%) хинона (4), красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; F 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 5.7 уш.с. (F3), 22.7 д.д.д. (J5,6 19.0, J5,7 9.2, J5,8 12.2) (F5), 17.5 д.д.т. (J5,6, J6,7 ~19, J6,8 11.1, J3,6 4.3) (F6), 13.5 д.т. (J5,7 9.2, J6,7, J7,8 ~19) (F7), 24.6 д.т. (J5,8, J6,8 ~12, J7,8 19.0) (F8); 1Н 1.94 (2Н, CH2), 2.40 т (2Н, CH2, 7.3), 3.60 м (2Н, СН2), 6.6 уш.с. (1Н, NH), 10.6 уш.с. (1Н, СООН).

Пример 4

Получение пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты (6). Раствор 0.101 г (0.98 ммоль) γ-аминомасляной кислоты в 0.5 мл воды прикалывали к суспензии 0.200 г (0.75 ммоль) хинона (III) в 2 мл диоксана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 суток. Растворители удаляли в вакууме водоструйного насоса, из сухого остатка экстрагировали хлороформом фракцию, обогащенную хиноном (6). Растворитель удаляли отгонкой, остаток очищали многократной перекристаллизацией из хлороформа. Получили 0.066 г (25%) хинона (6), желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; Н 2.31; N 4.01. Спектр ЯМР, δ/м.д. (J/Гц): 19F 19.7 д.м (J3,6 4.7) (F3), 26.4 д.д.т (J5,6 19.7, J5,7, J5,8 ~12, J3,5 0.9) (F5), 21.0 д.д.т (J5,6, J6,7 ~19.5, J6,8 12.7, J3,6 4.7) (F6), 18.2 д.т (J5,7 11.7, J6,7, J7,8 ~20) (F7), 27.6 д.т (J5,8, J6,8 ~12.3, J7,8 20.0) (F8); 1H 2.15 м (2Н, CH2), 2.32 т (2Н, CH2, 8.2), 3.42 т (2Н, СН2, 6.9), 5.75 уш.с (2Н, NH2).

Пример 5

Проводили испытание влияния предлагаемых соединений на рост различных линий раковых клеток в культуре. Клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 выращивали в среде IMDM, клетки миеломы человека (линия RPMI 6228) выращивали с использованием среды RPMI 1640 с 40 мкг/мл гентамицина и в присутствии 10% эмбриональной бычьей сыворотки производства фирмы "Биолот" в атмосфере с 5% СО2 в 96-луночных планшетах.

Для сравнения относительной активности всех соединений в одинаковых условиях их растворяли в ДМСО в высокой концентрации (10 мг/мл), а затем стоковый раствор разбавляли ДМСО для получения серии растворов с нужной концентрацией. При использовании клеток аденокарциномы молочной железы после формирования

50-70% монослоя в культуральную среду добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема) и следили за ростом клеточной культуры в течение 3-х суток.

При использовании клеток линии миеломы человека, которая является суспензионной культурой, клетки рассевали в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл на лунку, концентрация 2×105 клеток/мл; через 12-24 часа добавляли исследуемые препараты фторированных производных 1,4-нафтохинона (объем добавляемых реагентов составлял 1/100 общего объема культуральной среды, количество ДМСО составляло 1% от конечного объема смеси в лунке).

Действие фторированных производных 1,4-нафтохинона на клетки MCF-7 и RPMI 6228 в культуре и подавление их роста проводили с помощью теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в формазан (МТТ-тест), который кристаллизуется внутри клетки. Так как у нежизнеспособных клеток ферменты не функционируют и отсутствуют кофакторы этого превращения, они не окрашиваются МТТ. Образовавшийся осадок формазана в жизнеспособных клетках растворяли в изопропаноле и его количество определяли спектрофотометрически по поглощению на длине волны λ=560 нм.

В качестве положительного контроля использовали клетки, которые выращивали в отсутствие фторированных производных 1,4-нафтохинона. Было установлено, что ДМСО в использованной концентрации (1%) заметного влияния на рост раковых клеток не оказывает. Кроме того, установлено, что исследуемые соединения не влияют на окраску клеток в МТТ-тесте, если они добавлены в лунки с клетками непосредственно перед проведением теста.

Для оценки относительной активности всех предлагаемых соединений в подавлении роста раковых клеток были исследованы зависимости количества живых клеток от концентрации этих соединений. В качестве примера на фиг.1 приведены данные для трех из исследованных соединений. Определение концентрации соединений (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток на половину (50%), проводили с помощью МТТ-теста. На фиг.1 приведены данные для хинонов С-1 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота), С-2 (этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты) и С-6 (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диокса-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты). Количество живых клеток в контроле (инкубация клеток без соединений) принимали за 100%.

С помощью таких кривых определяли концентрацию соединения (C50), при которой происходит подавление (ингибирование) роста клеток наполовину. Данные по влиянию заявляемых соединений (ингибирование на 50%, C50) на рост раковых клеток миеломы человека (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7), а также контрольных клеток мышиных фибробластов линии LMTK после инкубации в течение 48 ч приведены в табл.4, где *приведены усредненные данные для как минимум трех независимых экспериментов. **Для соединения 4 указано понижение количества жизнеспособных клеток в процентах в присутствии ингибитора в максимальной концентрации (25 мкг/мл), а для соединений 5 и 6 при этой концентрации заметного ингибирования роста клеток не обнаружено.

Из таблицы 4 видно, что предлагаемые соединения подавляют рост раковых клеток миеломы (RPMI 6228) и аденокарциномы человека (MCF-7) в культуре при концентрациях 3,2-63,5 мкМ (или 0,1-7,5 мкг/ мл). Большая часть новых фторированных производных 1,4-нафтохинона (соединения 1, 4-6) демонстрирует значения C50 в диапазоне 20-63,5 мкМ в случае двух типов раковых клеток (RPMI 6228 и MCF-7), в то время как соединения 2 и 3 ингибируют рост этих клеток в более низких концентрациях (3,2-11 мкМ).

Фторированные производные 1,4-нафтохинона являются ингибиторами Cdc25A и Cd25B фосфатаз, которые играют важную роль в регуляции пролиферации клеток и гиперэкспрессированы в различных раковых клетках человека. Поскольку модификация киназ должна вести к гибели клеток, фторированные производные 1,4-нафтохинона проявляют цитотоксичность (как и другие известные антираковые препараты) как по отношению к раковым, так и по отношению к нормальным соматическим клеткам млекопитающих. Однако фторированные 1,4-нафтохиноны в большей степени ингибируют именно раковые клетки, а не обычные клетки млекопитающих.

Из табл.4 также видно, что подавление роста раковых клеток на 50% с помощью соединений 1, 2 и 3 происходит при концентрациях в 1,9-6,4 раз более низких, чем клеток нормальных фибробластов. Три соединения (4, 5 и 6), которые ингибируют рост раковых клеток двух типов (RPMI 6228 и MCF-7) примерно с одинаковой эффективностью (C50=40-63,5 мкМ), а заметного подавления роста клеток нормальных фибробластов не наблюдается даже при очень высоких концентрациях порядка 71-75 мкМ (25 мкг/мл). Полученные данные свидетельствуют о том, что некоторые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона могут оказаться очень перспективными для избирательного подавления роста раковых клеток. Таким образом, предлагаемые новые фторированные производные 1,4-нафтохинона являются эффективными ингибиторами роста раковых клеток и являются потенциально перспективными для их использования в антираковой терапии.

Таблица 1
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
1 (3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота
2 Этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты
3 6-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)капроновая кислота
4 4-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)масляная кислота
5 3-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)пропионовая кислота
6 3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты
Таблица 2.
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
1 (3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусная кислота Красно-оранжевые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено [M]+ 321.0055. C12H4F5NO4. Вычислено М 321.0055.
2 Этиловый эфир (3,5,6,7,8-пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)уксусной кислоты Красные кристаллы, т.пл. 139-142°С. Найдено [М]+ 349.0362.
C14H8F5NO4. Вычислено М 349.0368.
3 6-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)капроновая кислота Бордовые кристаллы, т.пл. 168-170°С, с разложением. Найдено, %: С 50.64; Н 3.20; N 3.74. C16H12NO4. Вычислено, %: С 50.94; Н 3.21; N 3.71.
4 4-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)масляная кислота Красные кристаллы, т.пл. 192°С, с разложением. Найдено, %: С 47.86; Н 2.33; F 26.93. C14H8F5NO4. Вычислено, %: С 48.15; H 2.31; F 4.01.
5 3-(3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иламино)пропионовая кислота Бордовые кристаллы, т.пл. >160°С, с разложением. Найдено, %: С 46.32; Н 1.80; N 4.29. C13H6F5NO4. Вычислено, %: С 46.58; Н 1.80; N 4.18.
6 3,5,6,7,8-Пентафтор-1,4-диоксо-1,4-дигидронафт-2-иловый эфир 4-аминомасляной кислоты Желтые кристаллы, т.пл. >120°С, с разложением. Найдено, %: С 47.83; Н 2.34; N 4.05. C14H8F5NO4. Вычислено, %: C 48.15; H 2.31; N 4.01.

Таблица 4.
Фторированные производные 1,4-нафтохинона, обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре
Тип клеток
Номер соединения
Величина С50, мкМ* Отношение С50 для LMTK и раковых клеток
RPMI 6228 MCF-7 LMTK
1 25,4±5,0 20,0±4,0 60±12,0 2,4-3,0
2 6,8±1,8 3,2±0,6 13,0±3,0 1,9-4,0
3 6,7±1,7 14,0±3,0 43,0±8,0 3,3-6,4
4 40,0±8,0 50±10,0 10,0±2,0%** >>10
5 63,5±12 60±12,0 Нет ингибирования** >>100
6 56,2±11,0 43,9±7,0 Нет ингибирования** >>100

Фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (II):

где

1) R=NHCH2COOH 4) R=NH(СН2)3СООН
2) R=NHCH2COOC2H5 5) R=NH(CH2)2COOH
3) R=NH(CH2)5COOH 6) R=ООС(СН2)3NH2,

обладающие цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым аминобензофенонам общей формулы (I) где R1 и R3 обозначают один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкокси; при условии, что, если R1 обозначает один заместитель, то он находится в орто-положении, а если R1 обозначает несколько заместителей, то, по меньшей мере, один заместитель R1 находится в орто-положении; и R2 обозначает один заместитель в орто-положении, причем данный заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)-алкокси; а R3 дополнительно может обозначать водород; R 4 обозначает водород; Х обозначает кислород; Q обозначает -(СО)- или связь; Y обозначает (С5-С15)алкил, (С2-С15)олефиновую группу; причем любая из указанных групп может быть необязательно замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей формулы R5, определенной ниже, за тем исключением, что, когда Q обозначает связь, тогда Y обозначает (С6-С15)алкил или (С5 -С15)-алкил, замещенный группами R5 ; (С1-С4)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы R5; или группу формулы - (Z -O)n- Z, где Z представляет собой (С 1-С3)алкил, n является целым числом >1, причем количество атомов в непрерывной линейной последовательности атомов в группе Y не превышает 15; R5 обозначает галоген, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкиламино, (С 1-С3)алкоксикарбонил, -СООН, -CONHR' или -COONR'R', где R' обозначает (С1-С 3)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к способу получения метилен-бис-антраниловой кислоты (МБАК), которая может быть использована в качестве мономера для получения полибензоксазинонов, применяемых как пленко- и волокнообразующие термостойкие и негорючие материалы для различных областей техники.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения -(N-замещенный фенил) аланинов общей формулы I где R1 атом водорода, хлора или брома, метил, этил или метоксигруппа; R2 и R3 атомы водорода или хлора или метильные группы, или R3 этоксигруппа; R4 атом водорода или хлора; R5 атом водорода или этильная группа, используемых в качестве полупродуктов в синтезе пестицидов.

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым производным аминометилкарбоновой кислоты формулы 1 где Z представляет собой (СН2)n, О или S; n равно 0, 1 или 2; Х представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из водорода, галогена, (С1-6)алкилокси,(С3-6)циклоалкилокси, (С6-12)арилокси, (С6-12)арила, тиенила, CN, СООR6 и (С1-4)алкила, необязательно замещенного галогеном, или 2 заместителя в смежных положениях вместе представляют собой конденсированную (С5-6)арильную группу или O-(СН2)m-O, где m равно 1 или 2; Y представляет собой 1-3 выбранных из водорода, галогена, (С1-4)алкилокси и (С1-4)алкила, необязательно замещенного галогеном; R1 представляет собой COOR7; R2 и R6 представляют собой (С1-4)алкил; R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород; R7, R8 и R9 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил; или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, обладающей действием на центральную нервную систему.

Изобретение относится к получению промежуточных продуктов для синтеза пептидов, симметрично замещенных производными диаминодикарбоновой кислоты формулы I в которой А и В независимо друг от друга каждый означает радикал -OR, где R представляет собой одно или многократно галоидированный линейный, разветвленный или циклический алкильный радикал С1-C5, или радикал - СН2 - X, где Х представляет собой радикалы -фенил-, -ОСН3, -ССI3, -СН2 -Y, где Y является галогеном, п-тозилом, при необходимости одно или многократно замещенным галогеном, NO2 или алкоксигруппой, радикалом фенила, 2-пиридила или радикалом SiR1R2R3, где остатки R1, R2, R3 каждый независимо друг от друга означают линейный или разветвленный алкильный радикал С1-С4 али фенил; Е, F каждый означает остаток формулы где W - С-N - бензильный остаток, n - целое число от 2 до 10, причем центры хиральности в соединении формулы I определяются используемыми исходными соединениями.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для инъекций, отличающейся тем, что она состоит из смеси комплекса платины общей формулы I: в которой:A и A' независимо друг от друга представляют NH3-группу или амино- или диаминогруппу, содержащую от 1 до 18 атомов углерода; B и B' независимо друг от друга представляют атом галогена или гидрокси-группу, или являются группами -O-C(O)-R или -O-C(O)-R', где R и R' независимо друг от друга представляют атом водорода, алкильную, алкенильную, арильную, аралкильную, алкиламино или алкокси группу, где указанные группы содержат от 1 до 10 атомов углерода, или функциональные производные этих групп;X и X' независимо друг от друга представляют атом галогена или монокарбоксилатную группу, включающую от 1 до 20 атомов углерода, или X и X' вместе образуют дикарбоксилатную группу, включающую от 2 до 20 атомов углерода, и по меньшей мере одного циклодекстрина и/или по меньшей мере одного производного циклодекстрина, и, необязательно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается способа лечения пролиферативного заболевания, ассоциированного с транслокацией PAX/FKHR, путем введения N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1Н,9Н-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j[1,7]бензодиазонин-11-ил]-Н-метилбензамида.
Наверх