Гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11 -гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R² представляет собой группу формулы: -Y-R⁵, где Y представляет собой -O- или S; R⁵ представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R⁴ представляет собой водород или С_1-10алкил; R³ представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R⁶, где Z представляет собой -NR⁷- или -NR⁷-W-; R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R⁷ представляет собой водород или С_1-10алкил, W представляет собой C_1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R² представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R³ представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил. Данное соединение является ингибитором 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента описанное выше соединение. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 65 табл., 69 пр. получения, 3 экспериментальных примера.

 

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к фармацевтически полезному соединению с ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа, далее называемой 11β-HSD-1.

Уровень техники

11β-HSD-1 представляет собой фермент, который преобразует неактивные стероиды, 11β-дегидроксистероид, в активные стероиды и считается, что он является важным при основном обмене веществ в живом организме (непатентный документ 1). Более того, 11β-HSD-1 нокаутные мыши обладают устойчивостью к гипергликемии, вызванной ожирением или стрессом (непатентный документ 2). Кроме того, аналогичное явление наблюдали у людей при введении ингибитора 11β-HSD-1, карбеноксолона (непатентный документ 3). Данные факты позволяют предполагать, что ингибиторы 11β-HSD-1 могли бы быть полезными в качестве лекарственных средств для лечения инсулиннезависимого диабета или ожирения (непатентный документ 4).

В патентном документе 1 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. В патентном документе 2 описывается, что производные пиразола применимы в качестве пестицида. В патентном документе 3 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. В патентном документе 4 описывается, что производные пиразола применимы в качестве инсектицида. В патентном документе 5 описывается, что производные пиразола применимы в качестве инсектицида. В патентном документе 6 описывается, что производные пиразола применимы в качестве пестицида. В патентном документе 7 описывается, что производные пиразола применимы в качестве гербицида. Соединения, описанные в данных патентах, содержат карбамоильную группу, которая замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из замещенного арила, замещенного арилалкила, замещенного гетероарила и алкила, в положении 4 пиразольного кольца, и они отличаются от соединений настоящего изобретения.

Кроме того, в патентом документе 8 описываются соединения, имеющие неразветвленную алкоксигруппу в положении 5 пиразольного кольца, применимые для лечения шизофрении, и они отличаются от соединений настоящего изобретения.

Более того, в патентном документе 9 описано, что производные пиразола, показанные ниже, применимы в качестве агониста каннабиноидного рецептора, но не описана ингибирующая активность по отношению к 11β-HSD-1.

[Формула 1]

[Непатентный документ 1] Clin. Endocrinol, 1996, 44, 493.

[Непатентный документ 2] Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 14924.

[Непатентный документ 3] J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 3155.

[Непатентный документ 4] Lancet, 1997, 349, 1210.

[Патентный документ 1] WO05/070889.

[Патентный документ 2] WO02/096882.

[Патентный документ 3] WO93/25535.

[Патентный документ 4] JP06-025199.

[Патентный документ 5] JP03-223256.

[Патентный документ 6] JP01-207289.

[Патентный документ 7] JP60-214785.

[Патентный документ 8] US4226877.

[Патентный документ 9] WO98/41519.

Описание изобретения

Задачи, на решение которых направлено изобретение

Настоящее изобретение предлагает полезные соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа.

Средства для решения поставленной задачи

Настоящее изобретение предлагает:

(1) соединение, представленное формулой (I)

[Формула 2]

его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где

R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

один из R² и R⁴ представляет собой группу формулы: -Y-R⁵,

где Y представляет собой -O- или -S-, и

R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, в котором заместитель указанного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

другой из R² и R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

R³ представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R⁶,

где Z представляет собой -NR⁷- или -NR⁷-W-, и

R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл,

R⁷ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

W представляет собой необязательно замещенный алкилен,

X представляет собой =N- или =CR⁸-, и

R⁸ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил,

при условии, что исключаются соединения, в которых R² представляет собой 2-(морфолино)этокси, R³ представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил и R¹ представляет собой бензил,

(2) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл,

(3) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой замещенный этил, где заместитель указанного замещенного этила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл,

(4) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой незамещенный алкил,

(5) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R² представляет собой группу формулы: -Y-R⁵,

где Y и R⁵ имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (1),

(6) соединение согласно вышеуказанному (5), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Y представляет собой -O-,

(7) соединение согласно вышеуказанному (5) или (6), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,

(8) соединение согласно вышеуказанному (7), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой замещенный метил, где заместитель указанного замещенного метила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,

(9) соединение согласно вышеуказанному (7) или (8), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором указанный необязательно замещенный циклоалкил представляет собой необязательно замещенный циклогексил,

(10) соединение согласно вышеуказанному (5) или (6), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой разветвленный алкил,

(11) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором Z представляет собой -NR⁷-, и R⁷ имеет такое же значение, как определено в вышеуказанном (1),

(12) соединение согласно вышеуказанному (11), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁷ представляет собой водород,

(13) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил,

(14) соединение согласно вышеуказанному (13), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R⁶ представляет собой адамантил,

(15) соединение согласно вышеуказанному (13), его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

в котором R³ представляет собой группу формулы (II):

[Формула 3]

(16) соединение согласно любому из вышеуказанных (1)-(15), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором X представляет собой =N-,

(17) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой группу формулы: -CH=CH-C(R⁹R¹⁰)-R¹¹-R¹²,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и

R¹² представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный сульфамоил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоилоксигруппу, необязательно замещенную алкоксигруппу или необязательно замещенную алкилтиогруппу,

группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил или необязательно замещенный гетероциклосульфонил, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, или

группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,

где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, карбокси, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил или необязательно замещенный сульфамоил, или R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

(18) соединение согласно вышеуказанному (1), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹ представляет собой группу формулы: -CH₂-CH₂-C(R⁹R¹⁰)-R¹¹-R¹²,

где R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (17),

(19) соединение согласно вышеуказанному (17) или (18), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

(20) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(19), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 1,

(21) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹² представляет собой карбокси, циано или гетероцикл,

(22) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹² представляет собой группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил или необязательно замещенный гетероцикл, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

(23) соединение согласно любому из вышеуказанных (17)-(20), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹² представляет собой группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,

где R¹⁵ и R¹⁶ имеют такие же значения, как определено в вышеуказанном (17),

(24) соединение согласно вышеуказанному (23), его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в котором R¹⁵ представляет собой группу формулы: -C(=O)R',

где R' представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенную алкилоксигруппу,

(25) фармацевтическую композицию, которая содержит соединение согласно любому из вышеуказанных (1)-(24), его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента,

(26) фармацевтическую композицию согласно вышеуказанному (25) для лечения и/или предупреждения диабета.

Настоящее изобретение характеризуется следующим.

1) Содержит 5-членный N-содержащий гетероцикл.

2) Содержит заместитель формулы: -Y-R⁵ на вышеуказанном 5-членном гетероцикле.

3) R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

4) Содержит заместитель формулы: -C(=O)-Z-R⁶ на вышеуказанном 5-членном гетероцикле,

5) R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл, или R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

6) Содержит необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл при атоме азота вышеуказанного 5-членного гетероцикла.

Осуществление изобретения

Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа 1, и включающие их фармацевтические композиции очень полезны в качестве лекарственных средств, особенно в качестве лекарственных средств для лечения и/или предупреждения гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. Более того, соединения по настоящему изобретению селективно ингибируют 11β-гидроксистероиддегидрогеназу 1 типа. Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют высокую метаболическую стабильность, слабую индукцию фермента, метаболизирующего лекарственные средства, слабое ингибирование фермента, метаболизирующего лекарственные средства, или высокую оральную абсорбцию, и они особенно применимы в качестве лекарственных средств. Кроме того, настоящее изобретение включает соединения, имеющие низкий клиренс и длительный период полувыведения для демонстрации активности лекарственного средства.

Предпочтительное воплощение изобретения

Ниже объясняются термины, используемые в настоящем описании. Каждый термин имеет следующие значения по отдельности или вместе с другими терминами.

«Алкил» означает С₁-С₁₀ неразветвленную или разветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или тому подобное. Предпочтительным является С₁-С₆ алкил или С₁-С₄ алкил, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил.

«Неразветвленный алкил» означает С₁-С₁₀ неразветвленную алкильную группу, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил или тому подобное. Предпочтительным является С₁-С₆ или С₁-С₄ неразветвленный алкил.

«Разветвленный алкил» означает С₃-С₁₀ разветвленную алкильную группу, например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил или тому подобное. Предпочтительным является С₃-С₆ разветвленный алкил.

«Алкилен» означает двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного «алкила», которая включает С₁-С₁₀ неразветвленный или разветвленный алкилен. Предпочтительным является метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен, этилэтилен, пентаметилен, гексаметилен или тому подобное.

«Алкенил» означает C₂-C₈ неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, которая включает группу, имеющую одну или несколько двойных связей, например 1-3 двойные связи в вышеуказанном «алкиле». Примером является винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил или тому подобное.

«Алкинил» означает С₂-С₈ неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, которая включает группу, имеющую одну или несколько тройных связей, например 1-3 тройные связи в вышеуказанном «алкиле». Примером является этинил или тому подобное. Кроме того, «алкинил» может содержать 1-3 двойные связи.

«Циклоалкил» означает С₃-С₁₅ насыщенную циклическую углеводородную группу. Также включена мостиковая циклическая углеводородная группа. Примером является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или мостиковый циклический углеводород, показанный ниже.

[Формула 4]

«Циклоалкенил» означает С₃-С₇ ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, включая мостиковую циклическую углеводородную группу. Примером является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Предпочтительным является циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил. Кроме того, циклоалкенил означает группу, которая содержит ненасыщенную связь в приведенной выше в качестве примера мостиковой циклической углеводородной группе.

«Арил» означает моноциклическую ароматическую углеводородную группу (например, фенил) или конденсированную ароматическую углеводородную группу (например, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил, 9-антрил, 1-фенантрил, 2-фенантрил, 3-фенантрил, 4-фенантрил, 9-фенантрил и т.д.). Предпочтительным является фенил или нафтил (1-нафтил, 2-нафтил) или тому подобное.

«Гетероарил» означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу.

Моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа означает группу, полученную из (5-8)-членного ароматического гетероцикла, который может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Соединяющая связь может находиться в любом замещаемом положении.

Конденсированная ароматическая гетероциклическая группа означает группу, полученную из (5-8)-членного ароматического гетероцикла, который может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце, конденсированного с одним-четырьмя (5-8)-членным ароматическим карбоциклом(ами) или другим (5-8)-членным ароматическим гетероциклом(ами). Соединяющая связь может находиться в любом замещаемом положении.

Примерами являются фурил (например, фуран-2-ил или фуран-3-ил), тиенил (например, тиофен-2-ил или тиофен-3-ил), пирролил (например, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил), имидазолил (например, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил или имидазол-4-ил), пиразолил (например, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил или пиразол-4-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил или 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил или тетразол-5-ил), оксазолил (например, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил или оксазол-5-ил), изоксазолил (например, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил или изоксазол-5-ил), тиазолил (например, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил), тиадиазолил, изотиазолил (например, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил или изотиазол-5-ил), пиридил (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил), пиридазинил (например, пиридазин-3-ил или пиридазин-4-ил), пиримидинил (например, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил или пиримидин-5-ил), фуразинил (например, фуразан-3-ил), пиразинил (например, пиразин-2-ил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, бензо[b]фуран-2-ил, бензо[b]фуран-3-ил, бензо[b]фуран-4-ил, бензо[b]фуран-5-ил, бензо[b]фуран-6-ил или бензо[b]фуран-7-ил), бензотиенил (например, бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил или бензо[b]тиофен-7-ил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил или бензимидазол-5-ил), дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалил (например, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил или хиноксалин-6-ил), циннолил (например, циннолин-3-ил, циннолин-4-ил, циннолин-5-ил, циннолин-6-ил, циннолин-7-ил или циннолин-8-ил), хиназолил (например, хиназолин-2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-5-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил или хиназолин-8-ил), хинолил (например, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил или хинолин-8-ил), фталазинил (например, фталазин-1-ил, фталазин-5-ил или фталазин-6-ил), изохинолил (например, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил или изохинолин-8-ил), пурил, птеридинил (например, птеридин-2-ил, птеридин-4-ил, птеридин-6-ил или птеридин-7-ил), карбазолил, фенантридинил, акридинил (например, акридин-1-ил, акридин-2-ил, акридин-3-ил, акридин-4-ил или акридин-9-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил или индол-7-ил), изоиндолил, феназинил (например, феназин-1-ил или феназин-2-ил), фенотиазинил (например, фенотиазин-1-ил, фенотиазин-2-ил, фенотиазин-3-ил или фенотиазин-4-ил) или тому подобное.

«Гетероцикл» означает (5-8)-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Соединяющая связь может быть в любом замещаемом положении. Более того, неароматическая гетероциклическая группа может быть замещена С₁-С₅ алкиленовой цепью или С₂-С₅ алкениленовой цепью с образованием конденсированного кольца (включая бициклическое кольцо) или спироцикла или может быть конденсирована с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Гетероцикл может быть насыщенным или ненасыщенными при условии, что он является неароматическим. Предпочтительным является (5-8)-членный цикл. Примером является 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино, тетрагидропиранил или следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещено в любом замещаемом положении.

[Формула 5]

«Кольцо, образованное взятыми вместе R⁶ и R⁷», означает (5-8)-членное кольцо, включающее атом азота, присоединенный к R⁷ в кольце. Вышеуказанное кольцо присоединено к атому углерода карбонильной группы через соединяющую связь от атома азота, присоединенного к R⁷. Кольцо состоит из атомов углерода, кислорода, серы или тому подобное, кроме вышеуказанного атома азота. Кольцо может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в кольце. Более того, кольцо может быть замещено С₁-С₅ алкиленовой цепью или С₂-С₅ алкениленовой цепью с образованием конденсированного кольца (включая бициклическое кольцо), спироцикла, или может быть конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным. Предпочтительным является (5-8)-членное кольцо, например 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 1-пиразолидинил, пиперидино, 1-пиперидинил, морфолино или следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.

[Формула 6]

«Кольцо, образованное R⁹ и R¹⁰, взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены», означает (3-15)-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо или (3-15)-членное насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в указанном углеводородном кольце. Предпочтительным является неароматическое кольцо, например циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен или тому подобное. Примером является насыщенное или ненасыщенное гетерокольцо, содержащее от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота в углеводородном кольце.

Например, группа формулы -C(R⁹R¹⁰)-, где R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, иллюстрируется следующим образом. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.

[Формула 7]

«Кольцо, образованное R¹³ и R¹⁴, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», и «кольцо, образованное R¹⁵ и R¹⁶, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», означает (3-15)-членное неароматическое гетерокольцо, которое может содержать от 1 до 4 атомов кислорода, серы и/или азота, кроме атома азота в кольце. Неароматическое гетерокольцо может быть связано мостиком с С₁-С₄ алкильной цепью и конденсировано с циклоалканом (предпочтительным является (5-6)-членное кольцо) или бензольным кольцом. Кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным при условии, что оно является неароматическим. Предпочтительным является (5-8)-членное кольцо. Например, группа формулы: -NR¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, и группа формулы: -NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо, иллюстрируется следующим образом. Примерами являются 1-пирролинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 1-пирразолинил, 1-пирразолидинил, пиперидино, морфолино и следующие ниже группы. Каждое кольцо может быть необязательно замещенным.

[Формула 8]

«Необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный циклоалкенил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероцикл», «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкилен», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «замещенный неразветвленный алкил», «необязательно замещенный разветвленный алкил», «кольцо, образованное взятыми вместе R⁶ и R⁷», «необязательно замещенная иминогруппа», «кольцо, образованное R⁹ и R¹⁰, взятыми вместе с атомом углерода, к которому они присоединены», «кольцо, образованное R¹³ и R¹⁴, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», «кольцо, образованное R¹⁵ и R0¹⁶, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены», и «необязательно замещенный метилен» могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей, например, из

гидрокси, карбокси, галогена (например, F, Cl, Br, I),

необязательно замещенного алкила (например, метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогенированного алкила (например, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃),

необязательно замещенного алкилтио (например, метилтио),

необязательно замещенного алкилсульфонила (например, метансульфонила, этансульфонила),

необязательно замещенного карбамоила (например, необязательно замещенного алкилкарбамоила (например, метилкарбамоила этилкарбамоила, диметилкарбамоила), необязательно замещенного алкилсульфонилкарбамоила),

необязательно замещенного алкенила (например, винила),

необязательно замещенного алкенилокси (например, винилокси, аллилокси),

алкинила (например, этинила),

необязательно замещенного циклоалкила (например, циклопропила),

необязательно замещенного циклоалкенила (например, циклопропенила),

необязательно замещенного алкилокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, карбоксиметилокси),

необязательно замещенного алкилоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила), нитро, нитрозо,

необязательно замещенного амино (например, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диэтиламино), ациламино (например, необязательно замещенного алкилкарбониламино, необязательно замещенного арилкарбониламино, необязательно замещенного гетероарилкарбониламино, необязательно замещенного гетероциклокарбониламино), необязательно замещенного арилалкиламино (например, бензиламино, тритиламино), гидроксиамино, необязательно замещенного алкилоксикарбониламино, необязательно замещенного алкилсульфониламино, необязательно замещенного карбамоиламино, необязательно замещенного арилсульфониламино, необязательно замещенного ариламино),

необязательно замещенного арила (например, фенила),

необязательно замещенного арилалкила (например, бензила),

необязательно замещенного гетероарила,

необязательно замещенного гетероцикла,

циано, изоциано, изоцианата, тиоцианата, изотиоцианата, меркапто,

необязательно замещенного сульфамоила,

ацила (например, формила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного алкенилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного гетероарилкарбонила, необязательно замещенного гетероциклокарбонила),

формилокси, галогенформила, оксало, тиоформила, тиокарбокси, дитиокарбокси, необязательно замещенного тиокарбамоила,

сульфино, сульфо, сульфоамино, гидразино, азида, уреидо, амидино,

гуанидино, фталимида, оксо, алкилена,

алкилендиокси (-O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O- или тому подобное),

необязательно замещенного гетероциклокарбонила, сложного фосфоэфира (например, -P(=O)(OEt)₂),

необязательно замещенного циклоалкилтио, необязательно замещенного арилтио, необязательно замещенного гетероарилтио,

необязательно замещенного гетероарилокси, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного гетероциклокси, необязательно замещенного имино,

необязательно замещенного алкилсульфонила, необязательно замещенного арилсульфонила, необязательно замещенного алкилсульфинила, необязательно замещенного арилсульфинила, необязательно замещенного алкилкарбонилокси, необязательно замещенного арилкарбонилокси, необязательно замещенного гетероарилкарбонилокси, необязательно замещенного гетероциклокарбонилокси,

необязательно замещенного алкилкарбонила,

необязательно замещенного арилкарбонила,

необязательно замещенного гетероарилкарбонила,

необязательно замещенного арилоксикарбонила,

необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила,

необязательно замещенного гетероциклооксикарбонила,

необязательно замещенного метилена.

Алкильная часть «необязательно замещенного алкилсульфонила», «необязательно замещенного алкилсульфинила», «необязательно замещенного алкилокси», «необязательно замещенного алкилсульфониламино», «необязательно замещенного алкилкарбонилокси», «необязательно замещенного алкилкарбонила», «необязательно замещенного алкилоксикарбонила», «необязательно замещенного алкилоксикарбониламино», «необязательно замещенного алкилтио», «необязательно замещенного алкилкарбамоила» и «необязательно замещенного алкилсульфонилкарбамоила» является такой же, как в случае вышеуказанного «алкила». Алкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкила».

Алкенильная часть «необязательно замещенного алкенилкарбонила», «необязательно замещенного алкенилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «алкенила». Алкенильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкенила».

Циклоалкильная часть «необязательно замещенного циклоалкилтио» является такой же, как в случае вышеуказанного «циклоалкила». Циклоалкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного циклоалкила».

Арильная часть «необязательно замещенного арилсульфонила», «необязательно замещенного арилсульфинила», «необязательно замещенного арилсульфониламино», «необязательно замещенного арилкарбонилокси», «необязательно замещенного арилоксикарбонила», «необязательно замещенного арилкарбонила», «необязательно замещенного ариламино», «необязательно замещенного арилтио», «необязательно замещенного арилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «арила». Арильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного арила».

Гетероарильная часть «необязательно замещенного гетероарилкарбонилокси», «необязательно замещенного гетероарилкарбонила», «необязательно замещенного гетероарилоксикарбонила», «необязательно замещенного гетероарилтио» и «необязательно замещенного гетероарилокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «гетероарила». Гетероарильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного гетероарила».

Гетероциклическая часть «необязательно замещенного гетероциклокарбонилокси», «необязательно замещенного гетероциклооксикарбонила», «необязательно замещенного гетероциклокарбонила» и «необязательно замещенного гетероциклоокси» является такой же, как в случае вышеуказанного «гетероцикла». Гетероциклическая часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного гетероцикла».

Арильная часть «необязательно замещенного арилалкиламино» является такой же, как в случае вышеуказанного «арила», а алкильная часть является такой же, как в случае вышеуказанного «алкила». Арильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного арила», а алкильная часть может быть необязательно замещена таким же заместителем, как в случае вышеуказанного «необязательно замещенного алкила».

Заместитель «необязательно замещенного амино», «необязательно замещенного карбамоиламино», «необязательно замещенного карбамоила», «необязательно замещенного тиокарбамоила», «необязательно замещенного сульфамоила», «необязательно замещенного имино» включает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, ацил, гидрокси, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный амино или тому подобное.

Заместитель «необязательно замещенного алкилсульфонила», «необязательно замещенного алкилсульфинила», «необязательно замещенного арилсульфонила», «необязательно замещенного арилсульфинила» включает такие же заместители, как в случае необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного арила.

«Ацил» означает формил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкенилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил или необязательно замещенный гетероциклокарбонил.

Заместитель «необязательно замещенного алкилкарбонила», «необязательно замещенного алкенилкарбонила», «необязательно замещенного арилкарбонила», «необязательно замещенного гетероарилкарбонила», «необязательно замещенного гетероциклокарбонила» включает такие же заместители, как в случае необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла.

«Арилалкил» означает вышеуказанный алкил, который замещен 1-3 вышеуказанными арилами.

R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл. Предпочтительно R¹ представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный гетероцикл, незамещенный алкил, группу формулы: -CH=CH-C(R⁹R¹⁰)-R¹¹-R¹² или группу формулы: -CH₂-CH₂-C(R⁹R¹⁰)-R¹¹-R¹², где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или галоген, или R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 3,

R¹² представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арилалкилкарбонил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный сульфамоил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоилоксигруппу, необязательно замещенную алкилоксигруппу или необязательно замещенную алкилтиогруппу,

группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,

где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил, необязательно замещенный гетероциклосульфонил, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо или

группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,

где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, карбокси, гидрокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероцикл, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный тиокарбамоил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилоксикарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, или R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать необязательно замещенное кольцо.

Один из R² и R⁴ представляет собой группу формулы: -Y-R⁵,

где Y представляет собой -O- или -S-, и

R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель замещенного неразветвленного алкила представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл,

другой из R² и R⁴ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл.

Предпочтительно R² представляет собой группу формулы -Y-R⁵, где R⁵ имеет такое же значение, как в вышеуказанном (1). Более предпочтительной в качестве R² является группа формулы: -Y-R⁵, где Y представляет собой -O-, и R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила является необязательно замещенным циклоалкилом. Что касается указанного алкила, предпочтительными являются метил, этил, пропил (особенно метил). Что касается указанного циклоалкила, предпочтительными являются циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил (особенно циклогексил).

R³ представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R⁶,

где Z представляет собой -NR⁷- или -NR⁷-W-, и

R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил или необязательно замещенный гетероцикл,

R⁷ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил, или R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут образовывать необязательно замещенное кольцо,

W представляет собой необязательно замещенный алкилен.

Предпочтительным в качестве Z является -NR⁷-, где R⁷ имеет такое же значение, как определено в вышеуказанном (1). Более предпочтительным в качестве Z является -NH-.

Кроме того, что касается R⁶, предпочтительным является необязательно замещенный циклоалкил. Более предпочтительным в качестве R⁶ является адамантил (особенно 2-адамантил).

X представляет собой =N- или =CR⁸-, где R⁸ представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Предпочтительным является =N-.

Что касается R¹, предпочтительными являются, например, следующие ниже группы.

[Формула 9]

где каждый R независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, и “Tet” означает тетразолил.

[Формула 10]

где n равно целому числу от 1 до 3.

[Формула 11]

где R представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил.

Что касается группы формулы: -V-R⁵, например, предпочтительными являются следующие ниже группы.

[Формула 12]

Что касается заместителя замещенного алкила из R⁵, предпочтительными являются следующие ниже заместители:

A) необязательно замещенный циклоалкил (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил),

B) необязательно замещенный циклоалкенил (например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил),

C) необязательно замещенный арил (фенил, нафтил),

D) гетероарил (например, пиридил, имидазолил),

E) необязательно замещенный гетероцикл (например, 4-пиперидинил, 2-пирролидинил, морфолино, 2-морфолинил, пиперидино, 3,5-диметилморфолино, пиперазинил, N-трет-бутоксикарбонил-3-пиперидинил, 1-пирролидинил, тетрагидропиранил).

Что касается необязательно замещенного циклоалкила из R⁶, предпочтительными являются следующие ниже группы.

[Формула 13]

[Формула 14]

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению иллюстрируются следующим. Основные соли, например, представляют собой соли щелочного металла, такого как натрий, калий или тому подобное; соли щелочноземельного металла, такого как кальций, магний или тому подобное; соли аммония; соли алифатических аминов, таких как триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, прокаин, меглумин, диэтаноламин, этилендиамин или тому подобное; соли арилалкиламинов, таких как N,N-дибензилэтилендиамин, бенетамин или тому подобное; соли гетероароматических аминов, таких как пиридин, пиколин, хинолин, изохинолин или тому подобное; соли четвертичного аммония, такого как тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, бензилтриэтиламмоний, бензилтрибутиламмоний, метилтриоктиламмоний, тетрабутиламмоний или тому подобное; соли основной аминокислоты, такой как аргинин, лизин или тому подобное.

Кислотные соли, например, представляют собой соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, угольная кислота, гидрокарбоновая кислота, перхлорная кислота или тому подобное; соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота или аскорбиновая кислота; соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, изэтионовая (2-гидроксиэтансульфоновая) кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или тому подобное; соли кислотной аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или тому подобное.

Сольват означает сольват соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, например спиртовой сольват (например, этанола), гидрат или тому подобное. Что касается гидрата, иллюстративными примерами являются моногидрат, дигидрат или тому подобное.

Общий способ получения соединения по настоящему изобретению объясняется ниже. Каждый символ является таким же, как в вышеуказанном (1). Кроме того, для синтеза соединения по настоящему изобретению можно использовать обработку традиционного органического синтеза, такую как экстракция, очистка и тому подобное.

[Формула 15]

где R¹, R⁵ и R⁶ являются такими же, как указано выше, R¹⁰ представляет собой защитную группу (например, алкил или тому подобное), R¹¹ представляет собой защитную группу (например, бензил или тому подобное), и X представляет собой уходящую группу (например, галоген или тому подобное).

1-я стадия

1-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-2), который включает взаимодействие соединения формулы (II-1) с R¹NH₂NH₂.

R¹⁰OH можно использовать в качестве реакционного растворителя. Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса.

2-я стадия

2-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-3), который включает взаимодействие соединения формулы (II-2) с R¹¹X.

В качестве R¹¹X можно использовать бензилгалогенид.

Данную реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, и ее можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса. В качестве реакционного растворителя можно использовать ацетон, диметилформамид или тому подобное.

3-я стадия

3-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-4), который включает гидролиз соединения формулы (II-3).

Данную реакцию можно осуществить в водном растворителе и в присутствии основания. Водный растворитель включает водный спирт, водный тетрагидрофуран или тому подобное. Можно использовать смешанный растворитель из указанных выше. В качестве основания можно использовать гидроксид натрия, гидроксид лития или тому подобное. Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

4-я стадия

4-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-5), который включает взаимодействие соединения формулы (II-4) с R⁶NHR⁷.

Данную реакцию можно осуществить в реакционных условиях, известных как условия, используемые для реакции конденсации карбоновой кислоты и амина. Например, можно использовать конденсирующий агент, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCCD), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (WSCI) или тому подобное. В качестве добавки можно использовать 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 3,4-дигидрогидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин (HOOBt) или тому подобное.

В качестве растворителя можно использовать диметилформамид. Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре.

Кроме того, после реакции амидирования с использованием R⁶NH₂, группа R⁷ может быть введена путем взаимодействия полученного соединения с R⁷X в присутствии основания. Более того, вместо R⁶NHR⁷ можно использовать R⁶WNHR⁷.

5-я стадия

5-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (II-6), который включает удаление защитной группы из соединения формулы (II-5).

Если R¹¹ представляет собой бензильную группу, то реакцию снятия защиты можно осуществить каталитическим восстановлением.

В качестве растворителя можно использовать спирт. Данную реакцию можно осуществить, используя палладий на угле (5-10%) в качестве катализатора в атмосфере водорода.

6-я стадия

6-я стадия представляет собой способ получения соединения формулы (I-1), который включает взаимодействие соединения формулы (II-6) с R⁵X.

Данную реакцию можно осуществить в присутствии основания. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития или тому подобное.

Данную реакцию можно осуществить при комнатной температуре или при температуре рефлюкса. В качестве растворителя можно использовать диметилформамид.

Соединение по настоящему изобретению, в котором X представляет собой =CR⁸-, можно синтезировать, используя соединение, имеющее пиррольное кольцо вместо пиразольного кольца, описанного в вышеуказанной формуле (II-2) в соответствии с представленной выше схемой.

Различные заместители соединения по настоящему изобретению можно ввести, используя ссылки на (1) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, (2) Alan R. Katriszly et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYCLIC COMPOUNDS, или тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью по отношению к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа. В связи с этим соединение по настоящему изобретению можно использовать для лечения и/или предупреждения заболеваний, имеющих отношение к 11β-гидроксистероиддегидрогеназе 1 типа, особенно гиперлипидемии, диабета, ожирения, артериосклероза, атеросклероза, гипергликемии и/или синдрома Х. В особенности, соединение по настоящему изобретению применимо для лечения и/или предупреждения диабета.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Если настоящее соединение вводят перорально, то данное соединение можно использовать в любой форме традиционных фармацевтических препаратов, например твердых препаратов, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы или тому подобное; препаратов на водной основе; масляных суспензий; или препаратов в виде раствора, таких как сироп или эликсир. Если данное соединение вводят парентерально, то данное соединение можно использовать в виде инъекции водной или масляной суспензии или капель в нос. В составе таких препаратов в случае необходимости можно использовать традиционные фармацевтические эксципиенты, связующие вещества, смазывающие вещества, водные растворители, масляные растворители, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, консерванты, стабилизаторы и тому подобное. В особенности, соединение по настоящему изобретению предпочтительно используют в виде оральных средств.

Препарат по настоящему изобретению можно изготовить, объединяя (например, смешивая) терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Препарат можно изготовить, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты в соответствии с известным методом.

Дозировка соединения по настоящему изобретению зависит от способа введения, возраста, массы тела, состояния пациента и вида заболевания, но в случае орального введения суточная доза для взрослого может составлять примерно 0,05-3000 мг, предпочтительно примерно 0,1-1000 мг. Суточную дозу можно вводить частями. Если соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, суточная доза для взрослого может составлять примерно 0,01-1000 мг, предпочтительно примерно 0,05-500 мг. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить с другими лекарственными средствами.

Ниже показаны примеры для дальнейшей подробной иллюстрации настоящего изобретения, но их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения.

Пример 1

[Формула 16]

К раствору соединения 1 (50,0 г) в этаноле по каплям добавляли метилгидразин (13,5 мл) при охлаждении на ледяной бане, затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель, получая твердое вещество. Твердое вещество промывали гексаном, получая соединение 2 (34,2 г).

К раствору соединения 2 (20,0 г) в диметилформамиде (200 мл) добавляли карбонат калия (48,7 г) и бензилбромид (15,4 мл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат выливали в раствор этилацетата и 0,1 н. водного раствора HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали 0,1 н. водным раствором HCl, H₂O и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 3 (24,0 г).

К раствору соединения 3 (24,0 г) в смеси метанол (150 мл)-тетрагидрофуран (30 мл)-H₂O (130 мл) добавляли 4 н. водный раствор гидроксида лития (100 мл) при охлаждении на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при 60°C в течение 3 часов. Раствор нейтрализовали 2 н. водным раствором HCl при охлаждении на ледяной бане и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали H₂O, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая соединение 4 (18,9 г) в виде кристаллического вещества.

[Формула 17]

К раствору соединения 4 (2,32 г), гидрохлорида 2-аминоадамантана (2,25 г) и 1-гидроксибензотриазола (405 мг) в диметилформамиде (25 мл) последовательно добавляли триэтиламин (3,35 мл) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,30 г), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в раствор 0,1 н. водного раствора HCl и этилацетата и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали H₂O, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение A-4 (3,12 г).

Пример 2

[Формула 18]

К раствору соединения A-4 (1,0 г) в этаноле (10 мл) добавляли 5% Pd-C (174 мг), затем полученную смесь перемешивали в атмосфере H₂ (1 атм) в течение четырех часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя целит, затем фильтрат концентрировали в вакууме, получая соединение 5 (711 мг) в виде твердого вещества.

К раствору соединения 5 (110 мг) в диметилфорамиде (1,5 мл) добавляли карбонат калия (165 мг) и бромциклогексан (59 мкл), затем полученный раствор перемешивали при 150°C в течение 1,5 часов, используя микроволновое излучение. Реакционный раствор выливали в раствор 0,1 н. водного раствора HCl и этилацетата и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали H₂O, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение A-6 (16 мг).

Пример 3

[Формула 19]

Взаимодействие соединения 2 с оксихлоридом фосфора давало соединение 6. Взаимодействие соединения 6 с тиофенолом в присутствии карбоната цезия давало соединение A-2.

Пример 4

[Формула 20]

Соединение A-3 получали путем взаимодействия с фенолом вместо тиофенола, описанного в примере 3.

Пример 5

[Формула 21]

Соединение 3 и региоизомер 3' синтезировали таким же способом, как описано в примере 1.

[Формула 22]

Соединение A-5 синтезировали, используя соединение 3'.

Пример 6

[Формула 23]

Реакция каталитического восстановления соединения A-4 давала соединение 5. Полученное соединение подвергали взаимодействию с циклогексилбромидом в присутствии карбоната калия, получая соединение A-6.

Пример 7

[Формула 24]

Соединение 5, полученное в примере 6, подвергали взаимодействию с фенетилбромидом, получая соединение A-7. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно получить, используя различные галогениды, а также галогениды, показанные в примерах 6 и 7. Соединения C-36~38, 41 синтезировали согласно способу, показанному в вышеуказанных примерах.

Пример 8

[Формула 25]

Соединения 8 и 8' синтезировали, используя соединение 1 в качестве исходного вещества и HOCH₂CH₂NHNH₂ вместо MeNHNH₂ в примере 1. Полученное соединения 8 подвергали взаимодействию с 2-адамантанамином, получая соединение A-8.

Пример 9

[Формула 26]

Согласно вышеуказанной схеме получали соединение A-33. Кроме того, синтезировали соединение C-70, используя гидроксиадамантанамин вместо адамантанамина.

Пример 10

[Формула 27]

Полученное соединение A-33 подвергали взаимодействию с мезилхлоридом в присутствии триэтиламина, получая соединение B-1. Соединение B-1 подвергали взаимодействию с различными аминами, получая соединения A-40, A-41, A-42, A-44, A-45 и A-46. Кроме того, из соединения A-33 синтезировали соединения C-1, 2, 12-28, 51-53, 84, 101, 102, 108-110. Кроме того, из соединения A-44 синтезировали соединения C-3-6, 11.

Пример 11

[Формула 28]

Соединение 6 подвергали взаимодействию с различными бензиловыми спиртами, получая соединения A-21, A-22, A-23 и A-24 посредством реакции Митсунобу.

Пример 12

[Формула 29]

Соединение 6 подвергали взаимодействию с различными бензилбромидами в присутствии карбоната цезия, получая соединения A-26, A-27 и A-28.

Пример 13

[Формула 30]

Соединение A-26 гидролизовали щелочью, получая соединение A-29.

Пример 14

[Формула 31]

Соединение 4 подвергали взаимодействию с 1-аминопиперидином, получая соединение A-25. Согласно вышеуказанному примеру синтезировали соединения A-13, A-14, A-19, A-20, A-29, A-34 и A-35.

Пример 15

[Формула 32]

Соединения A-7, A-13, A-14, A-19, A-20, A-22, A-23, A-24, A-26, A-27, A-28, A-29, A-34, A-35, A-51, A-52 и A-59-65 синтезировали из соединения 6 посредством реакции Митсунобу или реакции алкилирования.

Пример 16

[Формула 33]

Соединение 11 подвергали взаимодействию с гидроксидом натрия, получая соединение 12.

[Формула 34]

Соединение 12 подвергали взаимодействию с различными аминами в присутствии HOBt и WSC, получая соединение A-36. Соединения A-37, A-38, A-47-50, A-53, A-55, A-57, A-58, A-66, A-67, C-7-10, 45 и 54-58 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.

Пример 17

[Формула 35]

Соединение A-50 подвергали взаимодействию с метилйодидом и йодидом натрия, получая соединения A-54 и A-55. Согласно вышеуказанному способу синтезировали соединения A-47-49, 57, 58, 66 и 67.

Пример 18

[Формула 36]

Соединение A-8 подвергали взаимодействию с мезилхлоридом в присутствии триэтиламина, получая соединение B-2. Соединение B-2 подвергали взаимодействию с фталимидом калия, получая соединение B-9.

Пример 19

[Формула 37]

Соединение B-2 подвергали взаимодействию c азидом натрия, получая соединение 14. Соединение 14 подвергали взаимодействию с циклогексилметилбромидом, получая соединение B-3 и соединение 15.

Пример 20

[Формула 38]

Каталитическое восстановление B-3, после которого следует обработка хлористоводородной кислотой, давало соединение A-30 (соль HCl). Реакция амидирования полученного продукта давала соединения C-61 и 62.

Пример 21

[Формула 39]

Пример 22

[Формула 40]

Согласно вышеуказанной схеме из соединения A-33 синтезировали соединения B-6 и B-7.

Пример 23

[Формула 41]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-39, 40, 42, 72, 73, 74, 75 и 76. Соединения C-79, 81, 151-153 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.

Пример 24

[Формула 42]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-46, 47, 59 и 60.

Пример 25

[Формула 43]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-30.

Пример 26

[Формула 44]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-48, 49 и 50. Соединения C-126-128 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.

Пример 27

[Формула 45]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-43, 66, 77, 78 и 133.

Пример 28

[Формула 46]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-67, 68, 69, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 132 и Е-33.

Пример 29

[Формула 47]

К раствору соединения 17 (5,7 г) в этилацетате (160 мл) добавляли IBX (7,5 г), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, получая соединение 18 (5,6 г). Полученный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

К раствору соединения 18 в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли соль фосфония (13,5 г). К раствору в течение 20 мин по каплям добавляли триэтиламин (3,4 г), затем всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли H₂O (40 мл), затем экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 19 (5,2 г).

Раствор диизопропиламина (1,3 мл) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C, затем к раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (3,25 мл, 2,8М в гексане). После перемешивания при -78°C в течение 30 мин к раствору добавляли соединение 19 (2,8 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и всю смесь перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли йодметан (1,4 мл), затем всей смеси давали постепенно нагреться до 0°C. Через 3 часа смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 20 (2,42 г).

К раствору соединения 20 (173 мг) в смеси тетрагидрофуран (4 мл)-метанол (2 мл) добавляли 4 н. водный раствор гидроксида лития (0,9 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 21 (181 мг). Полученный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

К раствору соединения 21 (181 мг) в диметилформамиде добавляли гидроксиадамантанамин (94 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (118 мг), 1-гидроксибензотриазол (21 мг) и триэтиламин (121 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 22 (176 мг). К раствору соединения 22 (176 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли смесь 4 н. HCl/диоксан (2 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. После завершения реакции раствор разбавляли диизопропиловым эфиром, получая кристаллическое вещество. Полученное кристаллическое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром, затем сушили, получая соединение C-182 (120 мг).

К раствору соединения C-182 (55 мг) в диметилформамиде (1 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (30 мг), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К раствору добавляли 28% водный раствор аммиака (0,2 мл) и весь раствор перемешивали в течение 1,5 часов. После завершения реакции раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,1 н. водным раствором HCl и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученное кристаллическое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая соединение C-144 (35 мг).

К раствору соединения C-144 (118 мг) в смеси тетрагидрофуран (4,4 мл)-метанол (0,4 мл) добавляли 10% Pd-C (40 мг), затем полученную смесь перемешивали в течение 3,5 часов в атмосфере H₂. После завершения реакции Pd-C удаляли фильтрованием и удаляли растворитель, получая соединение C-181 (117 мг).

Соединения C-147, 160, 163, 187 и 195 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.

Пример 30

[Формула 48]

К раствору соединения 23 в метиленхлориде (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции растворитель удаляли, остаток разбавляли H₂O (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 24 (16,6 г).

К раствору соединения 24 (16,6 г) в толуоле (70 мл) добавляли триэтиламин (5,67 г), дифенилфосфорилазид (14,7 г), затем полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции раствор разбавляли толуолом (70 мл) и органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

В соответствии с вышеуказанной методикой полученное соединение 25 растворяли в толуоле (30 мл) и к раствору добавляли 4-метоксибензиловый спирт (10,6 г). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 26 (19,2 г).

К раствору соединения 26 в метиленхлориде (100 мл) добавляли анизол (13,6 г) и трифторуксусную кислоту (20 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель удаляли и остаток разбавляли 1 н. водным раствором HCl (50 мл) и H₂O (60 мл). Водный слой промывали гексаном и подщелачивали 2 н. водным раствором NaOH (30 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 27 (9,6 г).

К раствору соединения 27 (9,6 г) в метиленхлориде (50 мл) добавляли пиридин (3,9 г) и уксусный ангидрид (4,0 г), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции раствор разбавляли хлороформом и органический слой последовательно промывали 2 н. водным раствором HCl, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 28 (7,1 г).

К раствору соединения 28 (7,1 г) в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и метанола (20 мл) добавляли 2 н. водный раствор LiOH (21 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 29 (6,3 г).

К раствору соединения 29 (102 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляли гидроксиадамантанамин (81 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (82 мг), 1-гидроксибензотриазол (14 мг) и триэтиламин (115 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-202 (123 мг).

Соединения C-194 и 204 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.

Пример 31

[Формула 49]

К раствору соединения 30 (400 мг) в толуоле (8 мл) добавляли триэтиламин (180 мкл) и дифенилфосфорилазид (279 мкл), затем полученный раствор перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до 0°C к раствору добавляли 28% водный раствор аммиака (2 мл) и весь раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. После завершения реакции к раствору добавляли H₂O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 31 (303 мг).

К раствору соединения 31 (303 мг) в смеси тетрагидрофуран (3 мл)-метанол (1,5 мл) добавляли 2 н. водный раствор LiOH (0,68 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После завершения реакции раствор разбавляли H₂O и органический слой промывали диэтиловым эфиром. Смесь подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Полученное кристаллическое вещество промывали смесью этилацетат-гексан, получая соединение 32 (193 мг).

К раствору соединения 32 (193 мг) в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидроксиадамантанамин (152 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (155 мг), 1-гидроксибензотриазол (26 мг) и триэтиламин (217 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-186 (36 мг).

К раствору соединения C-186 (25 мг) в смеси тетрагидрофуран (1 мл)-метанол (0,1 мл) добавляли 10% Pd-C (12 мг), затем полученную смесь перемешивали в течение 24 часов в атмосфере H₂. После завершения реакции Pd-C удаляли фильтрованием и удаляли растворитель, получая соединение C-184 (25 мг).

Соединения C-183, 185, 198 и 199 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере.

Пример 32

[Формула 50]

Согласно примеру 29 соединение 33 синтезировали из соединения 24. К раствору соединения 33 (149 мг) в метиленхлориде (3 мл) добавляли пиридин (74 мкл) и безводную трифторуксусную кислоту (98 мкл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. После завершения реакции к раствору добавляли водный раствор HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали, получая соединение 34 (141 мг).

Согласно вышеуказанной методике синтезировали соединение C-192.

Пример 33

[Формула 51]

К раствору соединения 35 в метиленхлориде (4 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (200 мг), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и охлаждали до 0°C. К раствору добавляли ацетогидразид (69 мг) и метиленхлорид (2 мл) и всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции к смеси добавляли водный раствор HCl. Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая кристаллическое вещество. Полученное кристаллическое вещество промывали гексаном, получая соединения 36 (190 мг).

К раствору соединения 36 (140 мг) в тетрагидрофуране (2,8 мл) добавляли реагент Бургесса (259 мг), затем полученный раствор перемешивали при 120°C в течение 15 минут, используя микроволновое излучение. После завершения реакции удаляли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 37 (126 мг).

В соответствии с вышеуказанной методикой синтезировали соединения C-190 и 191.

Пример 34

[Формула 52]

К раствору соединения 38 в толуоле (2 мл) добавляли 2-хлорэтанол (103 мкл), триэтиламин (2 капли), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции удаляли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 39 (215 мг).

К раствору соединения 39 (211 мг) в смеси тетрагидрофуран (4 мл)-диметилформамид (4 мл) добавляли гидрид натрия (32 мг, 60% суспензия в масле), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 140 мин. После завершения реакции к раствору добавляли водный раствор HCl. Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 40 (191 мг).

В соответствии с вышеуказанной методикой синтезировали соединения C-201 и 203.

Пример 35

[Формула 53]

К раствору соединения 41 (237 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (152 мкл) и этилхлоркарбонат (84 мкл) при 0°C, затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору при 0°C добавляли боргидрид натрия (69 мг) и H₂O (1 мл) и всю смесь перемешивали в течение 20 мин. После завершения реакции к смеси добавляли водный раствор HCl. Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 42 (185 мг).

К раствору соединения 42 (185 мг) в метиленхлориде (5 мл) добавляли DAST (102 мкл) при -78°C, затем полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. После завершения реакции к раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Осуществляли экстракцию этилацетатом, органический слой сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 43 (62 мг).

В соответствии с вышеуказанной методикой синтезировали соединение C-179.

[Формула 54]

В соответствии с вышеуказанной методикой, восстановление карбоновой кислоты, соединение C-182 давало соединение C-193.

Соединения C-162 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере. Согласно примеру 29 из соединения C-162 синтезировали соединение C-164.

Пример 37

[Формула 55]

В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-159.

Пример 38

[Формула 56]

В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-196.

Пример 39

[Формула 57]

В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-197.

Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.

Пример 40

[Формула 58]

В соответствии с вышеуказанной схемой синтезировали соединение C-205. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.

Пример 41

[Формула 59]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-207. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.

Пример 42

[Формула 60]

Согласно вышеуказанной схеме из соединения C-208 синтезировали соединение C-209. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.

Пример 43

[Формула 61]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-130, 131, 200 и 206. Реакционные условия, такие как реагент, температура реакции, время реакции, растворитель, можно приложить к обычному условию.

Пример 44

[Формула 62]

К раствору диэтилэтоксиметиленмалоната (21,6 г) в этаноле (80 мл) по каплям добавляли гидразинэтанол (8 г) в этаноле (20 мл) в течение 30 мин при -4°C. Полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 1 часа и растворитель удаляли. Остаток растворяли в хлороформе и органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (80 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После завершения реакции растворитель удаляли, получая соединение 45 (18,5 г).

К раствору соединения 45 (6,3 г) в диметилформамиде (30 мл) добавляли карбонат цезия (15,4 г) и изобутилбромид (5,6 г), затем полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения реакции к смеси добавляли H₂O (60 мл). Осуществляли экстракцию этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали, получая соединение 46 (5,7 г).

К раствору соединения 46 (8,0 г) в метаноле(70 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (60 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl (65 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали. Полученное кристаллическое вещество промывали диизопропиловым эфиром, получая соединение 47 (6,0 г).

К раствору соединения 47 (5,0 г) в диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-адамантанамина (5,35 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,04 г), 1-гидроксибензотриазол (3,55 г) и триэтиламин (7,6 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 48 (4,0 г).

К раствору соединения 48 (4,0 г) в этилацетате (80 мл) добавляли IBX (6,2 г), затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. После завершения реакции нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель концентрировали, получая соединение 49 (4,0 г). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

К раствору соединения 49 (4,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфоран (5,27 г), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции раствор разбавляли H₂O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 50 (3,9 г)

К раствору диизопропиламина (2,72 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) по каплям добавляли н-BuLi (12,2 мл, 1,59М в гексане) при -78°C. После перемешивания при той же температуре в течение 45 минут к раствору добавляли соединение 50 (3,9 г) в тетрагидрофуране (40 мл) и весь раствор перемешивали в течение 1 часа. К раствору добавляли йодметан (0,6 мл), затем раствор перемешивали в течение 1,5 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 51 (2,4 г).

К раствору соединения 51 (280 мг) в смеси тетрагидрофуран (2,5 мл)-метанол (2,5 мл) добавляли 2 н. водный раствор NaOH (2,5 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции раствор подкисляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Удаляли растворитель, получая соединение C-137 (259 мг).

К раствору соединения C-137 (141 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли трет-бутил-2-аминоэтилкарбамат (68 мг), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (76 мг) и 1-гидроксибензотриазол (53 мг), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции раствор разбавляли 2 н. водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили сульфатом натрия. Удаляли растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение 52 (146 мг).

К раствору соединения 52 (146 мг) в диоксане (1,5 мл) добавляли 4 н. HCl/диоксан (1,5 мл), затем полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции раствор разбавляли диизопропиловым эфиром, получая кристаллическое вещество. Кристаллическое вещество собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили, получая соединение C-134 (94 мг).

Таким же способом синтезировали соединения C-129, D-13-35.

Пример 45

[Формула 63]

К раствору соединения C-137 (118 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 10% Pd-C (12 мг), затем полученную смесь перемешивали в атмосфере H₂ в течение 5 часов. После завершения реакции Pd-C удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, получая соединение C-138 (116 мг). В соответствии с обычной методикой синтезировали соединение C-135.

Кроме того, так же, как в вышеуказанном примере, синтезировали соединения C-139, D1-12.

Пример 46

[Формула 64]

Согласно методике синтеза синтезировали соединения C-137 и C-142. Соединение C-142 преобразовывали в соединения C-149, 150, 154-156 и 175 по обычной методике.

Пример 47

[Формула 65]

Согласно методике синтеза синтезировали соединения C-137 и C-143. Соединение C-143 преобразовывали в соединения C-147, 148 и 157 по обычной методике.

Пример 48

[Формула 66]

Согласно методике синтеза соединения C-184 (пример 31) синтезировали вышеуказанные соединения из соединения C-137.

Пример 49

[Формула 67]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения C-177 и 178.

Пример 50

[Формула 68]

Согласно методике синтеза соединения C-193 (пример 36) соединение C-168 синтезировали из соединения C-137. Кроме того, по вышеуказанной методике соединение C-168 преобразовывали в соединение C-172.

Пример 51

[Формула 69]

Согласно методике синтеза соединения C-191 (пример 33) соединение C-180 синтезировали из соединения C-137.

Пример 52

[Формула 70]

Гидролиз соединения C-119 давал соединение C-88, после чего следовало каталитическое восстановление соединения C-88 в соединение C-89.

Пример 53

[Формула 71]

Согласно вышеуказанной схеме из соединения C-88 синтезировали соединение C-91.

[Формула 72]

Согласно вышеуказанной методике синтезировали следующие соединения.

Пример 54

[Формула 73]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединения 53 и 54. Соединение C-120 синтезировали из соединения 53.

Пример 55

[Формула 74]

Вышеуказанное исходное вещество подвергали гидролизу, получая соединения 55 и 56. Соединение 55 конденсировали с амином, после чего следовало снятие защиты посредством HCl с получением соединения C-125. Соединение 56 конденсировали с амином, после чего следовало снятие защиты посредством HCl с получением соединения C-124.

Пример 56

[Формула 75]

Согласно вышеуказанной схеме получали соединение C-121.

Пример 57

[Формула 76]

Согласно вышеуказанной схеме получали соединения C-123 и 122.

Пример 58

[Формула 77]

Согласно вышеуказанной схеме получали соединение C-136.

Пример 59

[Формула 78]

Согласно вышеуказанной схеме получали соединения C-210 и 211.

Пример 60

[Формула 79]

Согласно вышеуказанной схеме получали соединения C-29 и 31. Соединение C-104 синтезировали так же, как в вышеуказанном примере осуществления.

Пример 61

[Формула 80]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-32, после чего следовала реакция с 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением соединения C-33.

Пример 62

[Формула 81]

Соединение C-32 подвергали взаимодействию с тионилхлоридом в присутствии пиридина, получая соединение C-34.

Пример 63

[Формула 82]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-35.

Пример 64

[Формула 83]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-65.

Пример 65

[Формула 84]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-105.

Пример 66

[Формула 85]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-106.

Пример 67

[Формула 86]

Согласно вышеуказанной схеме синтезировали соединение C-107.

Пример 68

[Формула 87]

К раствору соединения C-185 (300 мг) в метиленхлориде (20 мл) добавляли DAST (168 мкл) при -78°C, затем полученный раствор выдерживали при той же температуре в течение 1 часа. После завершения реакции раствор выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-220 (270 мг).

Соединение C-219 синтезировали из соединения C-144 по такой же методике.

Пример 69

[Формула 88]

К раствору соединения C-185 (250 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли хлорсульфонилизоцианат (69 мкл) при -45°C, затем полученный раствор перемешивали при -25°C в течение 3 часов. К раствору добавляли гидрокарбонат натрия (221 мг) и H₂O (50 мкл) и всю смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соединение C-214 (220 мг).

Соединение C-231 синтезировали из соединения C-202, а соединение C-236 получали из соединения C-216 так же, как в вышеуказанном примере.

Следующие ниже соединения синтезировали так же, как в вышеуказанном примере. “ClH” имеет такое же значение, как “HCl”. Описываются результаты измерения ЯМР, МС и т.пл. (см. табл. 1-64).

Экспериментальный пример 1

Оценка ингибиторов 11β-HSD1 (проба ферментной активности на 11β-HSD1 человека)

Ферментную активность для 11β-HSD1 человека определяли в 10 мкл конечном объеме анализируемой смеси, содержащей 50 мМ буфер фосфата натрия (рН 7,6), 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,42 мг/мл NADPH, 1,26 мг/мл глюкоза-6-фосфата, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, тестируемое соединение, рекомбинантный 11β-HSD1 человека и 5 мкМ кортизона в качестве субстрата. Реакцию начинали с добавления кортизона. После инкубации в течение 2 часов при 37°C добавляли 5 мкл меченного криптатом европия антитела против кортизона и 5 мкл кортизона, меченного XL665. После дополнительной инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре измеряли сигнал гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Продуцирование кортизона количественно оценивали по стандартной кривой, полученной с несколькими известными концентрациями кортизона в каждой пробе.

Количество продуцирования кортизона без соединений служило в качестве контроля, и рассчитывали процент ингибирования тестируемым соединением при каждой концентрации. Величину IC50 соединения для 11β-HSD1 получали, используя кривую ингибирования, полученную графическим нанесением процента ингибирования от концентрации тестируемого соединения.

Экспериментальный пример 2

Оценка ингибиторов 11β-HSD1 (проба ферментной активности на 11β-HSD1 мыши)

Ферментную активность для 11β-HSD1 мыши определяли в 10 мкл конечном объеме анализируемой смеси, содержащей 50 мМ буфер фосфата натрия (рН 7,6), 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,42 мг/мл NADPH, 1,26 мг/мл глюкоза-6-фосфата, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, тестируемое соединение, рекомбинантный 11β-HSD1 мыши и 2 мкМ 11-дегидрокортикостерона в качестве субстрата. Реакцию начинали с добавления 11-дегидрокортикостерона. После инкубации в течение 2 часов при 37°C добавляли 5 мкл меченного криптатом европия антитела против кортизона и 5 мкл кортизона, меченного XL665. После дополнительной инкубации в течение 2 часов при комнатной температуре измеряли сигнал HTRF. Продуцирование кортикостерона количественно оценивали по стандартной кривой, полученной с несколькими известными концентрациями кортикостерона в каждой пробе.

Количество продуцирования кортикостерона без соединений служило в качестве контроля, и рассчитывали процент ингибирования соединением при каждой концентрации. Величину IC50 соединения для 11β-HSD1 получали, используя кривую ингибирования, полученную графическим нанесением процента ингибирования от концентрации тестируемого соединения.

Результаты экспериментального примера 1 и 2 показаны в следующей ниже таблице.

Таблица 65
№	IC50 человека (мкМ)	IC50 мыши (мкМ)
A-1	0,19	5,9
A-2	0,27	11
A-3	0,3	24,1
A-4	0,037	1,6
A-5	0,71	>30
A-6	0,0083	0,94
A-7	0,018	0,71

Экспериментальный пример 3

Материалы и методы в оральной абсорбции ингибитора 11β-HSD1.

(1) Животные

Самцов мыши C57BL/6J Jcl в возрасте 6 недель покупали у CLEA Япония. Через 1 неделю предварительного выращивания мышей использовали для данного исследования в возрасте 7 недель.

(2) Условия выращивания

Мышей помещали в комнату для содержания животных, в которой была установлена комнатная температура 23±2°C и влажность 55±10%, и время светового цикла составляло 12 часов [свет (8:00-20:00)/темнота (20:00-8:00)]. Мышам давали свободный доступ к твердой лабораторной пище (CE-2, CLEA Япония) и стерильной водопроводной воде на протяжении всего периода предварительного выращивания и экспериментального периода.

(3) Идентификация животных и клеток

Мышей идентифицировали маркировкой хвостов масляным маркером. Метки, идентифицирующие руководителя исследования, дату покупки, линию, пол и поставщика помещали на каждую клетку. Мышей содержали в количестве 20 мышей/клетка в периоде предварительного выращивания и 3 мыши/клетка в экспериментальном периоде.

(4) Состав группы

Оральное введение: 20 мг/кг (n=3)

Внутривенное введение: 5 мг/кг (n=3)

(5) Приготовление дозированной лекарственной формы

Дозированную суспензию для орального введения готовили, используя 0,5% водный раствор метилцеллюлозы (1500 сП). Дозированный раствор для внутривенного введения готовили, используя N-диметилацетамид/полиэтиленгликоль 400 (1/2).

(6) Метод дозирования

Что касается орального введения, дозированную суспензию при 10 мл/кг вводили в желудок, используя питательную трубку. Что касается внутривенного введения, дозированный раствор при 2,5 мл/кг вводили в каудальную вену, используя стеклянный шприц.

(7) Пункты оценки

Образцы крови собирали из сердца в каждый момент взятия пробы. Концентрацию лекарственного средства в плазме измеряли, используя ВЭЖХ или ЖХ/МС/МС.

(8) Статистический анализ

Площадь под кривой концентрация плазмы-время (AUC) рассчитывали с помощью WinNonline®, а биодоступность рассчитывали по величинам AUC после орального и внутривенного введения.

Следующие ниже примеры рецептур 1-8 представлены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения и не имеют намерения ограничивать объем настоящего изобретения. Термин «активный ингредиент» означает соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

(Пример рецептуры 1)

Готовят твердые желатиновые капсулы со следующими ингредиентами:

	Доза (мг/капсулу)
Активный ингредиент	250
Крахмал (сухой)	200
Стеарат магния	10
Всего	460 мг

(Пример рецептуры 2)

Готовят таблетки со следующими ингредиентами:

	Доза (мг/таблетку)
Активный ингредиент	250
Целлюлоза (микрокристаллическая)	400
Диоксид кремния, тонкого измельчения	10
Стеариновая кислота	5
Всего	665 мг

Ингредиенты смешивают и прессуют для получения таблеток, масса каждой из которых составляет 665 мг.

(Пример рецептуры 3)

Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, готовят следующим образом.

Активный ингредиент	60 мг
Крахмал	45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде)	4 мг
Карбоксиметилированный крахмал натрия	4,5 мг
Стеарат магния	0,5 мг
Тальк	1 мг
Всего	150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито №45 меш США и тщательно перемешивают. С полученным порошком смешивают водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, и затем данную смесь пропускают через сито №14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°C и пропускают через сито №18 меш США. К гранулам добавляют карбоксиметилированный крахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито №60 меш США, перемешивают и затем прессуют на таблетирующей машине, получая таблетки, масса каждой из которых составляет 150 мг.

(Пример рецептуры 4)

Капсулы, каждая из которых содержит 80 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:

Активный ингредиент	80 мг
Крахмал	59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	59 мг
Стеарат магния	2 мг
Всего	200 мг

Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния перемешивают, пропускают через сито №45 меш США и данной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг.

(Пример рецептуры 5)

Суппозитории, каждый из которых содержит 225 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:

Активный ингредиент	225 мг
Глицериды насыщенной жирной кислоты	2000 мг
Всего	2225 мг

Активный ингредиент пропускают через сито №60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозитория номинальной емкостью 2 г и дают ей охладиться.

(Пример рецептуры 6)

Суппозитории, каждый из которых содержит 50 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:

Активный ингредиент	50 мг
Натрий-карбоксиметилицеллюлоза	50 мг
Сироп	1,25 мл
Раствор бензойной кислоты	0,10 мл
Ароматизатор	q.v.
Краситель	q.v.
Очищенная вода до общего количества	5 мл

Активный ингредиент пропускают через сито №45 меш США и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получая однородную пасту. Раствор бензойной кислоты и ароматизатор разбавляют частью воды, добавляют и перемешивают. Затем добавляют достаточное количество воды, получая требуемый объем.

(Пример рецептуры 7)

Рецептуру для внутривенного введения можно приготовить следующим образом:

Активный ингредиент	100 мг
Глицериды насыщенной жирной кислоты	1000 мл

Раствор вышеуказанных ингредиентов обычно вводят внутривенно пациенту со скоростью 1 мл в минуту.

1. Соединение, представленное формулой (I)
[Формула I]

его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
R¹ представляет собой необязательно замещенный С_1-10алкил или необязательно замещенный С_2-8алкенил, или фенил, замещенный карбокси (С_1-10алкилом) или (С_1-10алкил) карбамоилом,
где необязательное замещение в указанном алкиле означает 1-2 заместителя, выбранных из гидрокси; карбокси; циано; С_1-10алкилсульфонила; атомов галогена; карбамоила; С_1-10алкилкарбамоила и ди (С_1-10алкил) карбамоила, которые необязательно замещены карбокси, амино или амино(С_1-10алкилом), необязательно N-замещенным С_1-10алкильными группами; С_1-10алкилсульфонилкарбамоила; C_1-10алкилокси: С_1-10алкилоксикарбонила; С_1-10алкиламино, в котором алкильная часть необязательно замещена атомами галогена, карбокси, пиперидинилом или фенилом, который может быть замещен галогеном;
С_1-10алкилкарбониламино, необязательно замещенного амино;
гетероарилкарбониламино, в котором гетероарил означает изоксазолил, замещенный карбокси;
5-6-членного гетероциклокарбониламино, содержащего 1-2 гетероатома азота;
гетероарилкарбониламино, в котором гетероарил означает изоксазолил, замещенный гидроксигруппой;
С_1-10алкилоксикарбониламино;
фениламино, в котором фенил необязательно замещен карбокси или галогеном;
5-членного гетероарила, содержащего 3-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, необязательно замещенного С_1-10алкилом или оксо;
5-9-членого моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, карбокси, C_1-10алкила, С_1-10алкилсульфонила, карбамоила, С_1-10алкилокси, амино, C_1-10алкиламино, аминометила, ациламино, необязательно замещенного гидроксигруппой, С_1-10алкилоксикарбониламино, C_1-10алкилсульфониламино, пиримидинила, ацила, необязательно замещенного карбокси, и оксо;
5-6-членного гетероциклокарбонила, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного С_1-10алкилом, карбокси, карбоксиметилом, оксо, амино и аминометилом;
сульфамоиламино; гидроксиамидино; фенилокси, замещенного карбокси; имино, замещенного пиперидинилоксигруппой;
пиридиламино, необязательно замещенного карбокси;
амино, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными C_1-10алкилсульфонила, пиперидинила, пирролидинила, C_1-10алкокси, C_1-10алкоксиС_1-10алкила и амино(С_1-10алкил)карбонила;
С_3-6-циклоалкиламино;
оксазолидинила, замещенного оксо;
уреидо, необязательно замещенного 1-2 C_1-10алкильными группами;
необязательное замещение в указанном алкениле означает 1-2 заместителя, выбранных из амино; гидрокси; карбокси; циано; атомов галогена; С_1-10алкилокси; карбамоила, необязательно замещенного амино, пиперидинилом или гидроксиадамантилом;
С_1-10алкилкарбамоила, который необязательно замещен амино, карбокси, С_1-10алкокси, пирролидинилом или аминоС_1-10алкилом, необязательно N-замещенным С_1-10алкильными группами;
С_1-10алкилоксикабонила; С_1-10алкилкарбониламино;
С_1-10алкилсульфониламино; С_1-10алкоксикарбониламино;
оксадиазолила, необязательно замещенного C_1-10алкилом;
оксазолидинила, замещенного оксо;
5-7-членного гетероциклокарбонила, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного амино;
карбамоилокси, необязательно замещенного 1-2 С_1-10алкильными группами;
изопропилиденаминокси;
5-7-членного гетероциклокарбонилокси, содержащего 1-2 гетероатома азота, необязательно замещенного C_1-10алкоксикарбонилом; гетероарилтио, где гетероарил выбирают из 5-членного гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома азота или серы;
уреидо, необязательно замещенного 1-2 С_1-10алкильными группами;
R² представляет собой группу формулы: -Y-R⁵,
где Y представляет собой -О- или -S-, и
R⁵ представляет собой фенил, циклогексил, разветвленный С_3-10алкил, замещенный неразветвленный С_1-10алкил, где заместитель этого замещенного неразветвленного алкила представляет собой С_3-6циклоалкил, фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, галогена, С_1-10алкокси, трифторметила, трифторметокси, нитро, карбокси, циано, С_1-10алкоксикарбонила, фенил(С_1-2алкила), фенилокси, C_1-2алкилендиокси;
5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома азота или серы, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом азота, необязательно замещенный С_1-4алкилом, оксо или С_1-10алкилоксикарбонилом;
R⁴ представляет собой водород или C_1-10алкил;
R³ представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R⁶, где Z представляет собой -NR⁷- или -NR⁷-W-, и
R⁶ представляет собой необязательно замещенный С₇-С₁₀бициклический или трициклический циклоалкил,
или пиперидинил, необязательно замещенный С_1-4алкильными группами;
где необязательное замещение в указанном циклоалкиле означает 1-4 заместителя, выбранных из группы, которая состоит из: гидрокси, галогена, С_1-10алкила, необязательно замещенного гидрокси, карбамоилокси или амино, алкилкарбамоила, алкилокси, алкилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, циано, амино, карбамоила, сульфамоиламино, карбамоилокси и сульфамоилокси, где алкильные фрагменты содержат 1-10 атомов углерода;
R⁷ представляет собой водород или С_1-10алкил, или
R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут образовывать 6-7 членное кольцо, необязательно замещенное С_1-10алкилом;
W представляет собой С_1-10алкилен,
Х представляет собой =N-,
при условии, что исключаются соединения, в которых R² представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R³ представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.

2. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹ представляет собой замещенный алкил, где заместитель указанного замещенного алкила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома азота,
где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, галогена, алкила, алкилсульфонила, карбамоила, алкилокси, амино, алкиламино, ациламино, алкилоксикарбониламино, алкилсульфониламино, пиримидинила, ацила и оксо, в случае, когда R¹ означает алкил, замещенный необязательно замещенным гетероциклом, и
где заместители выбраны из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, пиперидинила, фенила, пиридила, пирролидинила, ацила, и алкилсульфонила, в случае когда R¹ означает алкил, замещенный необязательно замещенной аминогруппой, где алкильные фрагменты содержат 1-10 атомов углерода.

3. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹ представляет собой замещенный этил, где заместитель указанного замещенного этила представляет собой необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный 5-9-членный моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома азота, где заместители для аминогруппы и гетероциклильной группы определены в п.2.

4. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹ представляет собой незамещенный С_1-10алкил.

5. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Y представляет собой -O-.

6. Соединение по п.5, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой замещенный неразветвленный С_1-10алкил, где заместитель указанного замещенного неразветвленного алкила представляет собой С₃-С₆циклоалкил.

7. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой замещенный метил, где заместитель указанного замещенного метила представляет собой С₃-С₆циклоалкил.

8. Соединение по п.6, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором С₃-С₆циклоалкил представляет собой циклогексил.

9. Соединение по п.5, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R⁵ представляет собой разветвленный С_3-10алкил.

10. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором Z представляет собой -NR⁷-, и R⁷ имеет такое же значение, как определено в п.1.

11. Соединение по п.10, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R⁷ представляет собой водород.

12. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R⁶ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, где термин циклоалкил и заместители для циклоалкильной группы определены в п.1.

13. Соединение по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R⁶ представляет собой адамантил.

14. Соединение по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
в котором R³ представляет собой группу формулы (II):

15. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹ представляет собой группу формулы:
-CH=CH-C(R⁹-R¹⁰)-R¹¹-R¹²,
где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, С_1-4алкил,
R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и
R¹² представляет собой водород, гидрокси, атом галогена, карбокси, циано, необязательно замещенную 1-2 С_1-4алкильными группами карбамоилоксигруппу, С_1-4алкоксигруппу, пиперидинокарбонилокси, оксадиазолил, необязательно замещенный С_1-4алкилом;
группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,
где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород,
аминогруппу, необязательно замещенный С_1-4алкил, где заместитель выбирают из карбокси, С_1-4алкокси, пирролидинила, амино, необязательно замещенного 1-2 С_1-4алкильными группами, гидроксиадамантил или пиперидинил, или R¹³ и R¹⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать диазепановое кольцо, или
группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,
где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, ацил, необязательно замещенный 1-2 С_1-4алкильными группами карбамоил, C_1-4алкилсульфонил, С_1-4алкилоксикарбонил, или
R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо оксазолидинила, замещенное оксо.

16. Соединение по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹ представляет собой группу формулы:
-CH₂-CH₂-C(R⁹-R¹⁰)-R¹¹-R¹²,
где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой водород, С_1-4алкил,
R¹¹ представляет собой -(CH₂)n-, где n равно целому числу от 0 до 3, и
R¹² представляет собой водород, гидрокси, карбокси, циано, пиперазинил, оксадиазолил, необязательно замещенный С_1-4алкилом;
группу формулы: -C(=O)-NR¹³R¹⁴,
где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой водород, С_1-4алкил, необязательно замещенный карбокси, или амино, необязательно замещенный 1-2 С_1-4алкильными группами, или
группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,
где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный 1-2 С_1-4алкильными группами карбамоил, C_1-4алкилоксикарбонил, или R¹⁵ и R¹⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо оксазолидинила, замещенное оксо.

17. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой C_1-4алкил.

18. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹¹ представляет собой -(CH₂)_n-, где n равно целому числу от 0 до 1.

19. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹² представляет собой карбокси или циано.

20. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹² представляет собой группу формулы:
-C(=O)-NR¹³R¹⁴,
где R¹³ и R¹⁴ каждый независимо имеет такие же значения, которые определены соответственно для каждой из этих групп в пп.15 и 16.

21. Соединение по п.15 или 16, его фармацевтически приемлемая соль или сольват, в котором R¹² представляет собой группу формулы: -NR¹⁵R¹⁶,
где R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо имеет такие же значения, которые определены соответственно для каждой из этих групп в пп.15 и 16.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении 11β-HSD-1, которая включает соединение по любому из пп.1-21, его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

23. Фармацевтическая композиция по п.22 для лечения и/или предупреждения диабета.