Способ очистки



Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки
Способ очистки

 


Владельцы патента RU 2444511:

НОВАРТИС АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к вариантам способа очистки тербинафина от неметаллических примесей, прежде всего вещества А формулы ,

а также к применению данных способов для получения очищенного тербинафина. Один из вариантов способа заключается в проведении молекулярной перегонки неочищенного тербинафина в форме свободного основания и выделении полученного очищенного тербинафина в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли (способ А). В другом варианте (способ В) проводят молекулярную перегонку неочищенного тербинафина в форме свободного основания, в сочетании с образованием соли полученного продукта при одновременном осаждении очищенного трансизомера, и выделяют полученный высокоочищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли. Предлагаемый способ позволяет получить тербинафин, содержащий менее приблизительно 5 част./млн вещества А. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу очистки аллиламинсодержащих фармацевтических препаратов. Изобретение относится к способу очистки неочищенного тербинафина в виде свободного основания и к очищенному тербинафину.

Тербинафин, прежде всего в форме кислотно-аддитивной соли (гидрохлорида), описан, например, в патенте EP 24587. Он принадлежит к классу аллиламиновых противогрибковых препаратов и выпускается в виде коммерческих препаратов с торговым названием ламизилR. Тербинафин проявляет эффективность как при местном, так и при пероральном введении в широком спектре грибковых инфекций. Тербинафин применяют, прежде всего, против дерматофитов, контагиозных грибов, которые поражают омертвевшие ткани кожи или ее дериватов, такие как роговой слой, ногти и волосы.

Применение тербинафина представляет собой выдающееся достижение в области противогрибковой терапии, благодаря его высокой фунгицидной активности in vitro и быстрому клиническому действию при лечении инфекций различных дерматофитов как при пероральном, так и при местном введении. Он является высокоэффективным ингибитором биосинтеза эргостерина (Ann. NY Acad. Sci. 544, 46-62 (1988)), блокирует действие скваленэпоксидазы, таким образом ингибирует превращение сквалена в эпоксид сквалена. Хотя синтез эргостерина ингибируется лишь частично, рост клеток полностью подавляется. Предполагают, что фунгицидное действие тербинафина связано с накоплением сквалена, который в высоких концентрациях является токсичным для грибов. Спектр действия тербинафина in vitro включает все дерматофиты рода Trichophyton, Epidermophyton и Microsporum. Средняя минимальная ингибирующая концентрация в отношении указанных дерматофитов составляет от 0,001 мкг/мл до 0,01 мкг/мл (Science 224, 1239-1241 (1984)). Тербинафин также проявляет активность in vitro против плесени, диморфных грибов и многих патогенных дрожжей рода Pityrosporum, Candida и Rhodotorula.

Структура тербинафина характеризуется формулой I

метанамин (Е)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталина.

Тербинафин может существовать в форме свободного основания или в форме кислотно-аддитивной соли. Кислотно-аддитивную соль получают из свободного основания стандартными методами и наоборот. Примерами пригодных кислотно-аддитивных солей являются гидрохлорид, лактат, аскорбат и малат, например L-(-)-гидромалат. Предпочтительными являются свободные основания, гидрохлорид и малат, прежде всего гидрохлорид и L-(-)-гидромалат.

Как показано выше (формула I), тербинафин является производным аллиламина, содержащим в боковой цепи тройную связь, конденсированную с двойной связью. Хотя тербинафин запатентован много лет назад (см., например, EP 24587, пример 16), такие конденсированные енинпроизводные все еще чрезвычайно редко используются в фармацевтике и характеризуются новым структурным признаком в медицинской химии.

Наличие как двойной, так и тройной связей придает молекуле чрезвычайно высокую реакционную способность. Несмотря на то что в химической литературе не исключается возможность существования стабильных соединений с такой структурой, некоторые соединения являются нестабильными и могут разлагаться при хранении или обработке, такой как нагревание, например, при перегонке при повышенной температуре.

Например, как описано в статье E.R.H.Jones и др., J. Chem. Soc. 341-346 (1960), простая перегонка чистого пента-1,2-диен-4-ина при температуре кипения 57°С в нормальных условиях уже приводит к его разложению. Аналогичным образом, димер 1-алкен-4-ина (неконденсированный)

[СН2=СH-СН2-С≡С-С(СН3)(ОН)-]2, то есть

6,7-диметилдодека-1,11-диен-4,8-диин-6,7-диол (соединение V в статье Н.Disselnkötter и Р.Kurtz, Ann. Chem. 26-34 (1964)) значительно разлагается при перегонке при пониженной температуре (85-90°С) и давлении (0,05 мм рт.ст.), также как и при перегонке в других условиях при 81-85°С и 0,03 мм рт.ст. Кроме того, ендиин (Z,Z)-3,7-декадиен-1,5,9-триин полимеризуется с высокой скоростью, а его растворы термически разлагаются при температуре 170-190°С с образованием нафталина, в то время как при термолизе соответствующих (E,Z) и (Е,Е) изомеров получают другие продукты или полимеры (J. Am. Chem. Soc. 114, 3120-3121 (1992)).

Кроме того, изомеризация конденсированных ениновых соединений, например эфира СН3СН=СH-С=С-СН22Н5 в соответствующий 1,3,5-триен, сопровождается образованием значительного полимерного остатка после перегонки за счет 1,6-элиминирования этанола, в то время как замена группы -ОС2Н5 на аминогруппу приводит к образованию ароматического кольца (Van-Dongen, J. и др., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 86, 1077-1081 (1967)).

Кроме того, как описано, например, в указанных выше статьях, перегонку практически всех производных енина обычно проводят при температуре менее или немногим более 100°С, прежде всего, менее приблизительно 125°С, так как известно, что соединения с высокой реакционной способностью при нагревании разлагаются или полимеризуются или разложение даже сопровождается взрывом. Это также относится к большинству алкенинпроизводных, описанных, например, в статьях Recueil Trav. Chim. Pays-Bas, 85, 952-965 (1966) и Zh. Org. Khim, 3, 1792-1793 (1967) (СА 68, 12370 (1968)), в то время как два промежуточных соединения для получения феромонов, описанных в сборнике Czech Author's Certificate No. 232843 (СА 106, 213632b (1984)), очищают перегонкой при пониженном давлении при 102-115°С и 118-125°С соответственно.

Кроме того, температура кипения тербинафина в форме основания составляет 140°С при давлении 0,3 мбар, причем при такой температуре его термическая стабильность ограничена и наблюдается разложение (по данным газовой хроматографии площадь пика одного соединения относительно суммы всех пиков обозначается как площадь-%, в случае Z-изомера величина в площадь-% приблизительно соответствует величине в мас.%), полученные данные представлены ниже.

Продолжительность нагревания (ч) Побочный продукт 1 (площадь-%) Z-изомер (площадь-%) Неразложившийся Е-изомер (площадь-%)
0 0,09 0,25 97,6
7 0,57 0,34 96,6
23 0,92 0,45 94,7
32 1,20 0,52 92,0
Побочный продукт 1: (метил)(нафталин-1-илметил)амин

С другой стороны, продукт затвердевает уже при температуре менее 43°С. Следовательно, при обработке химических соединений с такой необычной структурой обычно рекомендуется не использовать продолжительное нагревание, прежде всего, если соединение характеризуется ограниченной термической стабильностью, прежде всего при обработке в препаративном масштабе, например, при промышленном производстве фармацевтических препаратов. Например, в патенте EP 0421302 А2 (Banyu, пример 13), в котором описано получение тербинафина, неочищенную смесь (свободное основание), полученную после проведения реакции, очищают хроматографией на силикагеле.

Однако неожиданно было установлено, что тербинафин в виде свободного основания можно перегонять без каких-либо неблагоприятных последствий. Более того, было установлено, что такую перегонку можно проводить при повышенной температуре, например даже при температуре значительно выше 100°С, например от приблизительно 110°С до приблизительно 170°С, предпочтительно от приблизительно 125°С до приблизительно 165°С, прежде всего приблизительно 160°С, и при соответствующем пониженном давлении, например, при 0,2 мбар при 160°С (температура рубашки).

Выход обычно составляет приблизительно 95% в расчете на количество неочищенного продукта.

Указанное изобретение и его эквиваленты описаны и заявлены в находящейся на рассмотрении заявке РСТ/ЕР 2004/9587 (WO 2005/21483), и также описан новый способ очистки тербинафина, который включает перегонку неочищенного тербинафина в форме свободного основания и выделение конечного продукта в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли.

Следует отметить, что этот способ прежде всего используют для отделения тербинафина прежде всего от металлических примесей, присутствующих после завершения химического синтеза тербинафина, например после добавления катализаторов, таких как примеси меди и/или, прежде всего, примеси палладия, прежде всего для снижения или удаления примесей, присутствующих после завершения синтеза, который описан, например, в патентах EP 421302 (Banyu) и/или ЕР 1236709 (Dipharma), например, по реакции (E)-N-(3-галоген-2-пропенил)-N-метил-N-(1-нафтилметил)амина (соединение формулы IV, как описано в патенте ЕР 421302, где R11 означает метил, R21 означает 1-нафтилметил и W означает галоген, например бром, предпочтительно хлор), с 3,3-диметил-1-бутином (соединение формулы V, где R7 означает трет-бутил) в присутствии катализатора на основе палладия и/или меди, в результате получают тербинафин в форме свободного основания. Катализатор означает, например, йодид меди (I), или йодид меди (I) в смеси с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия (II) или тетракис(трифенилфосфин)палладием, или другой катализатор, содержащий палладий, медь или палладий/медь, который выбирают из катализаторов, описанных в патенте EP 421302 А2, например, стр.7, строка 54 - стр.8, строка 18.

Указанный способ проводят по стандартной методике, предпочтительно с использованием так называемой перегонки в мягких условиях, например, такой как периодическая перегонка, или предпочтительно с использованием непрерывной или полунепрерывной перегонки, и прежде всего молекулярной перегонки, которая характеризуется коротким расстоянием от нагревательного кожуха до холодильника, например расстоянием приблизительно 10 см, что позволяет свести к минимуму время нахождения тербинафина при повышенной температуре, например, более 100°С.

Термин "молекулярная перегонка" означает перегонку в высоком вакууме, предназначенную для разделения смесей органических (или кремнийорганических) соединений, которые нестабильны при продолжительном нагревании, что приводит к их значительным структурным изменениям или разложению. При такой перегонке используют теплоту конденсации, например теплоту исходного тела, поступающую к поверхностной пленке испарителя. Пары свободно проходят через участок между испарителем и холодильником. Короткое время контактирования и низкие температуры перегонки существенно снижают возможность термического разложения органических соединений.

Молекулярную перегонку проводят по методике, описанной в заявке WO 2005/21483, то есть с использованием стандартной установки, как показано на фигуре, причем молекулярная перегонка является предпочтительной и обеспечивает кратковременное нагревание смеси, предназначенной для очистки, а также позволяет использовать циклический процесс, что в свою очередь позволяет повысить выход очищенного продукта. Кроме того, при этом уменьшается толщина пленки материала на стенке испарителя, что позволяет снизить температуру испарения и время пребывания в аппарате. При этом достигается высокоэффективное отделение примесей и не требуется проведение дополнительных стадий очистки, таких как хроматография или перекристаллизация, или использование больших количеств угля.

Однако до настоящего времени считалось невозможным подвергать тербинафин в виде свободного основания перегонке при повышенной температуре с незначительным разложением или при полном его отсутствии. Предполагалось, что другие неметаллические примеси, если они присутствуют, прежде всего органические соединения, такие как (метил)(нафталин-1-илметил)амин (побочный продукт 1), 2,2,7,7-тетраметилокта-3,5-диин (побочный продукт 2), и Z-изомер тербинафина только частично разлагаются или совсем не разлагаются, например побочный продукт 1 и Z-изомер тербинафина.

Однако в результате более подробных исследований и усовершенствования методов анализа примесей неожиданно было установлено, что при использовании описанного выше способа или аналогичных условий обработки можно отделить органические примеси или значительно снизить их содержание.

Кроме того, неожиданно было установлено, что несмотря на физико-химические характеристики тербинафина в виде свободного основания и указанных органических примесей с использованием прямой перегонки можно в значительной степени удалить указанные примеси из конечного фармацевтического продукта.

Следовательно, в настоящее время существует простой способ получения высокоочищенного от органических примесей тербинафина в промышленном масштабе.

"Очищенный тербинафин" в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, использованный в данном контексте, означает тербинафин, не содержащий неметаллические примеси, например, содержащий менее приблизительно 2 мас.% неметаллических примесей, прежде всего органических примесей. Наоборот, "неочищенный тербинафин" означает содержащий приблизительно 2 мас.% или более, например, от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 10 мас.%, прежде всего от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 5 мас.% указанных неметаллических примесей, и в отношении вещества А (как определено ниже), приблизительно 5 част./млн или более, например, от приблизительно 5 част./млн до приблизительно 200 част./млн, прежде всего от приблизительно 5 част./млн до приблизительно 100 част./млн вещества А.

Один объект настоящего изобретения таким образом относится к новому способу очистки тербинафина от неметаллических примесей, причем способ заключается в том, что перегонку неочищенного тербинафина в форме свободного основания проводят в условиях, которые обеспечивают значительное снижение уровня неметаллических примесей и выделяют полученный очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли (в данном контексте "способ А").

Определение неметаллических примесей предпочтительно проводят методом анализа, чувствительного при концентрации ниже обычного предела обнаружения приблизительно 0,05 мас.% (500 част./млн), обычно с использованием стандартных методов анализа, таких как обращенно-фазовая жидкостная хроматография высокого давления (ОФ-ЖХВР), предпочтительно предел обнаружения которых составляет приблизительно 0,0001% (1 част./млн), таких как ОФ-ЖХВР с детекцией в УФ и с использованием коммерческих хроматографов, таких как система HP 1100 (Agilent) и Alliance 2695 (Waters), a также система, описанная ниже в примере 4. Типичные результаты представлены ниже, например, на хроматограмме.

Термины получение в "препаративном" или "промышленном масштабе" очищенного тербинафина в форме основания или кислотно-аддитивной соли, использованные в данном контексте, означают получение по крайней мере приблизительно 5 кг, предпочтительно по крайней мере приблизительно 50 кг, прежде всего по крайней мере приблизительно 200 кг, например, от приблизительно 500 кг до приблизительно 2 тонн, более предпочтительно от приблизительно 600 кг до приблизительно 900 кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 800 кг до приблизительно 900 кг, прежде всего приблизительно 850 кг очищенного продукта в форме свободного основания на одну перегонку или за один цикл перегонки.

"Значительное снижение уровня неметаллических примесей" означает концентрацию неметаллических примесей, прежде всего органических детектируемых примесей от менее приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 2 мас.%, прежде всего менее приблизительно 0,5 мас.%, в расчете на количество неочищенного тербинафина в форме свободного основания, который характеризуется исходным уровнем органических детектируемых примесей от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 10 мас.% по данным анализа, например, методом ОФ-ЖХВР с УФ-детектором.

Таким образом, из неочищенного тербинафина, содержащего, например, от приблизительно 60 част./млн до приблизительно 80 част./млн вещества А (как определено в данном контексте), получают очищенный продукт, содержащий только приблизительно 5 част./млн вещества А (см. пример 4), в то время как общее количество других детектируемых примесей составляет величину приблизительно в два раза меньше.

Перегонку предпочтительно проводят при температуре от приблизительно 100°С до приблизительно 170°С, например, от приблизительно 110°С до приблизительно 170°С, предпочтительно от приблизительно 125°С до приблизительно 165°С, прежде всего приблизительно 160°С (температура рубашки), и при соответствующем пониженном давлении, например, при приблизительно 0,2 мбар при 160°С.

Такие неметаллические примеси обычно включают органические соединения, например одно или более следующих соединений:

а)

то есть 6,6-диметил-2-гептен-4-иналь,

b)

то есть (метил)(нафталин-1-илметил)амин, то есть

N-метил-N-(1-нафтилметил)амин,

то есть N-метил-1-нафталинметанамин (побочный продукт 1),

с)

то есть (Z)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамин (Z-изомер),

d)

то есть (Е)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафтилметанамин,

и, прежде всего,

е)

то есть

(Е)-4-[4,4-диметилпентин-(Е)-илиден]-N1,N5-диметил-N1,N5-биснафталин-1-илметилпент-2-ен-1,5-диамин

или

2(Е),4(Z)-N-(4-[(N'-метил-N'-1-нафтилметил)аминометил]-8,8-диметил-2,4-нoнaдиeн-6-инил)-N-мeтил-1-нафтилметанамин

(вещество А).

Вещество А является неметаллической примесью, образующейся при проведении, например, способа а), как описано в патенте EP 24587, при синтезе тербинафина, то есть при взаимодействии N-метил-N-(1-нафтилметил)амина (соединение формулы IV в данном контексте) с 1-А-6,6-диметил-2-гептен-4-ином (соединение формулы V в данном контексте, где А означает уходящую группу, прежде всего бром).

Тербинафин в трансконформации обычно входит в состав коммерческих фармацевтических композиций, таких как таблетки, в которых активный ингредиент находится в форме кислотно-аддитивной соли - гидрохлорида. Следовательно, его свободное основание должно превращаться в кислотно-аддитивную соль, такую как гидрохлорид, например, как описано в патенте СН №678527, если неочищенная смесь тербинафина в виде свободного основания содержит значительное количество, например, цис-изомерных примесей, то чистый транс-изомер можно выделить в виде соли при добавлении кислоты, например при добавлении соляной кислоты соль выпадает в осадок. Предпочтительно эту реакцию проводят в присутствии эфира органической кислоты, такого как этилацетат, или в присутствии смеси эфира органической кислоты, такого как этилацетат, с другими органическими растворителями или в других условиях, как описано, например, в заявке WO 01/28976, в смеси с соляной кислотой в водном растворе и в органическом растворителе, таком как метилизобутилкетон.

Кроме того, неожиданно было установлено, что образование соли при одновременном выпадении очищенного трансизомера в осадок можно успешно использовать в сочетании с вышеописанным способом по настоящему изобретению для дополнительного отделения неметаллических примесей, как описано выше, при этом получают высокоочищенный тербинафин.

Исходный уровень всех органических детектируемых примесей в исходном неочищенном тербинафине в виде свободного основания составляет от приблизительно 2 мас.% до приблизительно 10 мас.% по данным, например, ОФ-ЖХВР, причем общий остаточный уровень всех детектируемых органических примесей в полученном высокоочищенном тербинафине составляет от приблизительно 0,2 мас.% до приблизительно 1 мас.% по данным, например, ОФ-ЖХВР с УФ-детектором.

Таким образом, из исходного неочищенного продукта, содержащего, например, от приблизительно 60 до приблизительно 80 част./млн вещества А, после перегонки и образования/осаждения соли получают высокоочищенный продукт в форме соли, содержащий вещество А в количестве ниже предела чувствительности, то есть приблизительно менее 1 част./млн (см. пример 5).

Следовательно, для повышения эффективности очистки перегонку неочищенного тербинафина в виде свободного основания предпочтительно сочетать с образованием соли очищенного трансизомера, который выпадает в осадок.

Другой объект настоящего изобретения включает новый способ очистки тербинафина от неметаллических примесей, причем способ заключается в том, что перегонку неочищенного тербинафина в форме свободного основания проводят в условиях, которые обеспечивают значительное снижение уровня неметаллических примесей в сочетании с образованием соли полученного продукта, причем очищенный трансизомер одновременно выпадает в осадок, и проводят выделение полученного высокоочищенного тербинафина в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли (в данном контексте "способ В").

Образование соли и ее осаждение проводят в одну стадию. Пригодным растворителем является, например, эфир органической кислоты, или смесь эфира органической кислоты с другими органическими растворителями. Предпочтительным эфиром органической кислоты является, например, эфир уксусной кислоты, например, С14алкиловый эфир уксусной кислоты, такой как метиловый, этиловый, н-бутиловый или изобутиловый эфиры, прежде всего этилацетат.

В качестве другого органического растворителя используют, например, спирт соответствующего эфира, например смесь этанола с этилацетатом, изопропанол с изопропиловым эфиром уксусной кислоты, и т.п., и, прежде всего, этанола с этилацетатом.

В качестве другого органического растворителя используют, например, алифатический кетон, предпочтительно метилизобутилкетон.

Процесс очистки проводят при предпочтительно стандартной температуре, предпочтительно от приблизительно -25°С до приблизительно 100°С, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре.

Образование соли при ее осаждении предпочтительно проводят при добавлении неорганических кислот, предпочтительно при добавлении соляной кислоты, например, в газообразном состоянии или в виде водного раствора, например, если растворителем является метилизобутилкетон, добавляют приблизительно от 5% до приблизительно 40% водного раствора соляной кислоты, pH 1-3 при температуре от приблизительно 10°С до приблизительно 30°С.

Полученный по способу А или по способу В продукт тербинафина, например в форме свободного основания или в форме соли соляной кислоты, превращают в форму другой кислотно-аддитивной соли, например в малат, такой как L-(-)-гидромалат, стандартными методами и наоборот.

Способы А и В можно эффективно использовать для очистки больших количеств неочищенного тербинафина в виде свободного основания, то есть в промышленных условиях, например, для получения очищенного тербинафина в виде свободного основания и кислотно-аддитивной соли в препаративном масштабе, как определено выше.

Таким образом, настоящее изобретение включает:

- способ А или В, как определено выше, который включает молекулярную перегонку,

- способ А или В, как определено выше, включающий перегонку при температуре более 100°С и при пониженном давлении,

- способ А или В, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин получают с использованием катализаторов на основе палладия и/или меди,

- способ А или В, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин получают по реакции N-метил-N-(1-нафтилметил)амина с 1-А-6,6-диметил-2-гептен-4-ином, где А означает уходящую группу, прежде всего с 1-бром-6,6-диметил-2-гептен-4-ином,

- способ А или В, как определено выше, в котором по крайней мере 5 кг очищенного продукта в форме свободного основания получают за одну перегонку или цикл, предпочтительно по крайней мере 50 кг, прежде всего по крайней мере 200 кг,

- способ А или В, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин получают по реакции

(Е)-N-(3-галоген-2-пропенил)-N-метил-N-(1-нафтилметил)амина с 3,3-диметил-1-бутином в присутствии катализаторов на основе палладия и/или меди,

- тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, очищенный от неметаллических примесей,

- очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, в основном содержащий от более приблизительно 0,2 мас.% до приблизительно 1 мас.% органических примесей,

- очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, содержащий приблизительно 1 част./млн или менее вещества А,

- очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, полученный способом А или В, как определено выше,

- способ А или В, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин содержит более приблизительно 5 част./млн неметаллических примесей, которые выбирают из одного или более соединений, как определено выше в пунктах а), b), с), d) и/или е) (вещество А),

- способ А или В, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин содержит более приблизительно 5 част./млн соединения, как определено выше в п. е) (вещество А),

- способ А, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин содержит более приблизительно 5 част./млн вещества А, а очищенный тербинафин содержит менее приблизительно 5 част./млн вещества А,

- способ В, как определено выше, в котором неочищенный тербинафин содержит неметаллические примеси, например, более приблизительно 5 част./млн неметаллических примесей, которые выбирают из одного или более соединений, как определено выше в пунктах а), b), с), d) и/или е), например, более приблизительно 5 част./млн вещества А, например, в котором неочищенный тербинафин в виде свободного основания содержит более приблизительно 5 част./млн вещества А, а высокоочищенный тербинафин содержит менее приблизительно 1 част./млн вещества А,

- способ А или В, как определено выше, для получения очищенного тербинафина,

- применение способа А или В, как определено выше, для получения очищенного тербинафина, содержащего менее приблизительно 1 част./млн вещества А,

- тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, полученный способом А или В, как определено выше,

- очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли, содержащий менее приблизительно 5 част./млн вещества А, полученный способом А, как определено выше, или содержащий менее приблизительно 1 част./млн вещества А, и полученный способом В, как определено выше,

- фармацевтическая композиция, содержащая очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, полученный способом А или В, как определено выше,

- способ получения очищенного тербинафина, например, содержащего менее приблизительно 1 част./млн вещества А, причем способ заключается в том, что снижают уровень вещества А по сравнению с неочищенным образцом тербинафина,

- способ удаления вещества А из тербинафина, который включает перегонку тербинафина в форме свободного основания,

- способ контроля уровня неметаллических примесей, таких как вещество А, при использовании способа А, как определено выше, который заключается в том, что отбирают образец неочищенного тербинафина в виде свободного основания перед перегонкой и образец очищенного тербинафина в виде свободного основания после перегонки, а затем определяют уровень неметаллических примесей, таких как вещество А,

- способ контроля уровня неметаллических примесей, таких как вещество А, при использовании способа В, как определено выше, который заключается в том, что отбирают образец неочищенного тербинафина в виде свободного основания перед перегонкой и образец очищенного тербинафина в виде свободного основания после перегонки, и образец соли тербинафина после образования/осаждения соли, и затем определяют уровень неметаллических примесей, таких как вещество А.

Описание фиг.1:

1. Выходной поток дистиллята

2. Присоединение к вакуумному насосу

3. Входной поток теплоносителя

4. Холодильник

5. Зона пониженного давления

6. Роликовые перегородки (равномерно распределяют неочищенный продукт с образованием пленки)

7. Нагревающая рубашка

8. Герметизирующая жидкость

9. Фланец для подсоединения привода

10. Подача неочищенного продукта

11. Выходной поток теплоносителя

12. Выходное отверстие для кубового остатка

13. Входной поток охлаждающей воды

14. Выходной поток охлаждающей воды

Описание хроматограммы (фиг.2):

I Базовая линия (растворитель)

II Стандартный раствор 3(1 част./млн вещества А)

III Контрольный раствор (очищенный тербинафин, вещество А не детектируется)

IV Раствор "SST" (очищенный тербинафин, содержащий 5 част./млн вещества А)

V Стандартный раствор 2 (100 част./млн вещества А)

1 Лекарственное средство, тербинафин

2 RS (т.е. родственное тербинафину вещество): вещество А

WVL длина волны 280 нм

Ось абсцисс: мин (минуты)

Ось ординат: миллиединица поглощения = единица поглощения ×10-3

(см. также пример 4)

Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения. Температура указана в градусах Цельсия (°С). 1000 мбар = 750,06 мм рт.ст. В примерах 2, 4 и 5 показаны положительные результаты (пример 3 неинформативен в отношении уровня неметаллических примесей), в примере 1 и в примере для сравнения показаны результаты анализа стандартов (отрицательный контроль).

Пример 1: Периодическая перегонка (способ А, в лабораторном масштабе)

(отрицательный результат в отношении побочного продукта 1)

Неочищенный тербинафин в виде свободного основания (100 г), содержащий 0,3 площадь-% (метил)(нафталин-1-илметил)амина (побочный продукт 1) перемешивали с арахисовым маслом (20 г) и смесь нагревали до 142°C при давлении 0,3 мбар (температура рубашки 190°С). Через 2 ч получали очищенный тербинафин в виде свободного основания (96,4 г) в виде дистиллята желтоватого цвета и остаток темно-коричневого цвета (21,4 г). Из-за продолжительного воздействия температуры во время периодической перегонки (2 ч при 142°С) дистиллят содержит приблизительно 1 площадь-% (метил)(нафталин-1-илметил)амина (побочный продукт 1) по данным газовой хроматографии (условия эксперимента описаны в примере 2).

При перегонке в препаративном масштабе продолжительность и термическое воздействие значительно возрастают. Следовательно, можно ожидать значительное повышение концентрации побочного продукта 1, т.е. требуется сократить продолжительность перегонки, например использовать молекулярную перегонку.

Неочищенный тербинафин в виде свободного основания, который используют в качестве исходного материала, получают, например по реакции (Е)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафталинметанамина с 3,3-диметил-1-бутином в н-бутиламине и воде в присутствии каталитических количеств йодида меди (I) и дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия (II), как описано в патенте EP 421302 А2, пример 13, но без очистки полученного продукта хроматографией на силикагеле.

Пример 2: Молекулярная перегонка (способ А, в лабораторном масштабе)

(отрицательный результат в отношении побочного продукта 1 и Z-изомера, положительный результат в отношении побочного продукта 2)

Неочищенный тербинафин в виде свободного основания (179 г, получен, например, как описано выше в примере 1) перемешивали с арахисовым маслом (8,9 г) и смесь нагревали до 50°С в коммерческом пленочном испарителе (фирмы Leybold-Heraeus GmbH, Ганау, Германия: диаметр нагревательного цилиндра 7 см, длина 25 см, охлаждающий палец 50°С, давление 0,2 мбар, ротор TeflonR, 450 об/мин). После ваккумирования всей системы до давления 0,2 мбар начинали перегонку при медленном добавлении по каплям смеси в высокотемпературную зону (температура рубашки 160°С), где тербинафин в виде свободного основания нагревали до температуры кипения в течение всего нескольких секунд. Через 2 ч получали очищенный тербинафин в виде свободного основания (171 г, 95%) в виде дистиллята желтоватого цвета, содержащего примеси палладия (1 част./млн) и меди (менее 1 част./млн). Химическая чистота дистиллята тербинафина в виде свободного основания составила 98,6 мас.% (то есть Е-изомер) по данным газовой хроматографии (колонка НР-1, сшитый метилсилоксан, длина 30 м, толщина пленки 2,65 мкм; внутренний диаметр колонки 0,53 мм, детектор пламенной ионизации (FID) - температура 300°С, инжектор - температура 250°С; градиент температуры от 50 до 270°С, скорость нагрева 20°С/мин). Кроме того, получали кубовый остаток (10,5 г) и маслообразный сублимат (0,4 г). В основном сублимат содержит 2,2,7,7-тетраметилокта-3,5-диин (побочный продукт 2).

Общая чистота тербинафина в виде свободного основания по данным газовой хроматографии представлены ниже:

До перегонки (неочищенный продукт) После перегонки (очищенный продукт)
Побочный продукт 1 (площадь-%) 0,1 0,1
Побочный продукт 2 (площадь-%) 0,7 0,2
Z-изомер (площадь-%) 0,3 0,3
Е-изомер (мас.%) 95,6 98,6
Pd (част./млн) 177 1
Сu (част./млн) 19 <1

Пример 3: Молекулярная перегонка (способ А, в промышленном масштабе)

(положительный результат в отношении металлических примесей, неинформативен в отношении неметаллических примесей)

Перегонку неочищенного тербинафина в виде свободного основания проводили в аппарате в высоком вакууме (UIC GmbH K.D 150) с использованием молекулярной перегонки в двух последовательных испарителях. Таким образом, материал непрерывно подавали и распределяли на внутренней поверхности вертикально ориентированного испарителя. По мере того как жидкость поступает вниз, система из расположенных вдоль оси роликовых перегородок распределяет эту жидкость в виде тонкой пленки, которая непрерывно перемешивается (см. фигуру). Следовательно, при такой перегонке в мягких условиях снижается максимальная температура испарения и время нахождения при повышенной температуре.

Исходную температуру в системе устанавливали следующим образом:

- максимальная внутренняя температура в питающем резервуаре: 70°С,

- максимальная внутренняя температура в приемном резервуаре для продукта: 80°С, максимальная температура рубашки приемного резервуара для сбора остатка: 80°С,

- верхний и нижний пределы внутренней температуры испарителя 1 и 2: 100°С,

- максимальная температура рубашки испарителей 1 и 2: 160°С.

После тестирования всей аппаратуры на герметичность и чистоту систему обоих испарителей ваккумировали с использованием диффузионных насосов, величина вакуума составляет:

- на входе и на выходе испарителя 1: 1,6×10-1 мбар;

- на входе испарителя 2: 2,6×10-2 мбар;

- на выходе испарителя 2: 4,7×10-3 мбар.

Смесь неочищенного тербинафина в виде свободного основания (872,5 кг, получен аналогично тому, как описано выше в примере 1) и арахисового масла (120 кг) переносили в питающий резервуар. Благодаря арахисовому маслу смесь не затвердевает внутри испарителей. Охлаждающую ловушку заполняли смесью сухого льда (от 20 до 30 кг) с этанолом (приблизительно 30 л, 94%), при этом устанавливали следующие температуры:

- температура рубашки приемного резервуара для сбора остатка: 40°С,

- температура рубашки испарителя 1: 120°С,

- температура холодильника испарителя 1: 50°С,

- температура рубашки испарителя 2: 155°С,

- температура холодильника испарителя 2: 45°С.

Внутреннюю температуру основного приемного резервуара для продукта поддерживают при 50°С, так как температура плавления продукта составляет приблизительно 42°С.

После нагревания всех резервуаров до указанных температур неочищенный продукт подают в испаритель 1 со скоростью потока приблизительно 1,5 л/мин. Дистиллят (остаток растворителей) из испарителя 1 собирают в мерную емкость, так как объем дистиллята небольшой. Остаток из испарителя 1 переносят в испаритель 2 для перегонки неочищенного основания, которое собирают в основном приемном нагревающемся резервуаре (1,4 л/мин) в виде жидкости желтого цвета.

После завершения перегонки всей неочищенной смеси (приблизительно 11 ч) остаток из испарителя 2 переносят в питающий резервуар и вновь подвергают перегонке. При этом температура рубашки испарителя 1 снижается до 110°С, а температура рубашки испарителя 2 снижается до 140°С.

После завершения перегонки остатка (примерно 2 ч) новый остаток поступает в циклическую систему испарителей и перегонку продолжают, пока скорость потока продукта не достигнет приблизительно 0,2 л/ч. Перед началом циклического процесса температура рубашки испарителя 1 снижается до 100°С, а температура холодильника в испарителе 2 повышается до 60°С. В ходе циклической перегонки окраска дистиллята в приемном резервуаре темнеет.

При завершении перегонки (в основном приблизительно 22,5 ч) аппарат продували азотом для очистки. Продукт из основного приемного резервуара поступает в бочки при температуре приблизительно 50°С, из которых отбирали образец продукта и бочки взвешивали. Химическая чистота свободного основания составила 97 мас.% или более (в данном случае 98,4 мас.%) по данным газовой хроматографии. Выход продукта составил 856,1 г. Количество примесей меди и/или палладия составляет незначительное или недетектируемое количество (менее 1 част./млн).

Полученный остаток (приблизительно 120 кг арахисового масла, в данном случае 128 кг), дистиллят из испарителя 1 и конденсаты из охлаждающих ловушек объединяли и сжигали. Аппарат очищали после проведения пяти или шести циклов перегонки.

Пример для сравнения: очистка углем (в лабораторном масштабе)

(отрицательный результат в отношении металлических и неметаллическх примесей)

В раствор неочищенного тербинафина в виде свободного основания (404 г) в циклогексане (получен аналогично тому, как описано выше в примере 1 из (E)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафталинметанамина (100 г)) добавляли активированный уголь (10 г) (Norit SupraR). Смесь перемешивали в течение 17 ч при 20-25°С и затем фильтровали. После упаривания растворителя при пониженном давлении получали тербинафин в виде свободного основания (110,5 г, 89%), содержащий примеси палладия (14 част./млн). Химическая чистота маслообразного остатка составила 95% по данным газовой хроматографии (условия эксперимента описаны в примере 2).

Пример 4: Молекулярная перегонка и ОФ-ЖХВР с УФ-детектором

(способ А, в промышленном масштабе)

(положительный результат в отношении неметаллических примесей, прежде всего вещества А)

Промышленное количество (872,5 кг) из двух партий неочищенного тербинафина в виде свободного основания, полученных после проведения двух циклов перегонки, в первой из которых содержалось 80 част./млн, а в другой 62 част./млн вещества А (определено по сравнению с образцом неочищенного тербинафина в виде свободного основания методом ОФ-ЖХВР с УФ-детектором) и 2,45 мас.% всех других детектируемых неметаллических примесей (во второй партии соответственно 2,40 мас.%) подвергали молекулярной перегонке (первую и вторую партии объединяли), как описано выше в примере 3, и отбирали образец неочищенного тербинафина в виде свободного основания из дистиллята и снова анализировали его методом ОФ-ЖХВР. Было установлено, что образец дистиллята содержит только 5 част./млн вещества А и 1,14 мас.% всех других детектируемых неметаллических примесей.

Условия проведения ОФ-ЖВХР с УФ-детектором:

Реагенты:

- ацетонитрил: например, LiChrosolvR (Merck),

- вода: например, LiChrosolvR (Merck),

- триэтиламин: например, чистый для анализа (Fluka),

- растворитель: ацетонитрил или ацетонитрил/вода, 8:2 (об./об.),

- вещество А для сравнения (например, из приблизительно 11 мг выделенного хроматографией на силикагеле в виде побочного продукта, образующегося при синтезе тербинафина по способу а), патент ЕР 24587, химическая структура определена спектроскопическим методом).

Система: HP 1100 (Agilent), Alliance 2695 (Waters)

Колонка: XTerra RP18, размер частиц 3,5 мкм, длина 150 мм, внутренний диаметр 3,0 мм

Условия хроматографии:

- Подвижная фаза: А: вода/триэтиламин 1000:1 (об./об.);

В: ацетонитрил/триэтиламин 1000:1 (об./об.)

- градиент:

Время (мин) Фаза А (%) Фаза В (%)
0 43 57
8 33 67
12 5 95
13 5 95
13,1 33 57
16 33 57
Ввод пробы

- скорость потока: 1,0 мл/мин

- детекция: поглощение в УФ-области при длине волны 280 нм

- температура: 52°С

- объем пробы: по 20 мкл исследуемого и стандартного растворов

- продолжительность цикла хроматографии: 16 мин

- концентрация образца: 40 мг/мл

Систему калибруют с использованием стандартных растворов:

- для оценки воспроизводимости (стандартный раствор 2, содержащий 100 част./млн вещества А, получали разбавлением растворителем стандартного раствора 1 (2,0 мл) до 20,0 мл, стандартный раствор 1, содержащий 1000 част./млн вещества А, получали при взвешивании приблизительно 2 мг вещества А с погрешностью ±0,001 мг в мерной колбе объемом 50 мл, с последующим растворением в растворителе и разбавлением до 50 мл),

- определения предела чувствительности (стандартный раствор 3, содержащий 1 част./млн вещества А, получали разбавлением стандартного раствора 2 (2,0 мл) растворителем до 20,0 мл и разбавлением 2,0 мл полученного раствора растворителем до 20,0 мл), и

- для оценки селективности (раствор "SST" получали при взвешивании приблизительно 200 мг исследуемого вещества с погрешностью ±0,1 мг в мерной колбе объемом 5,0 мл, с последующим добавлением 250 мкл стандартного раствора 2 и разбавлением растворителем до требуемого объема: содержит 100% лекарственного средства, содержащего 5 част./млн вещества А).

Использовали также чистый растворитель для определения базовой линии. Два исследуемых раствора получали при взвешивании приблизительно 200 мг исследуемого соединения с погрешностью ±0,1 мг в мерной колбе объемом 5,0 мл, и при последующем его растворении и разбавлении до требуемого объема растворителем.

Предпочтительно использовать колбы и пробирки из бутылочного стекла.

Определяли площади пиков вещества А на хроматограмме исследуемого раствора и стандартного раствора 2.

Расчет проводили по следующей формуле (пики ниже предела чувствительности 1 част./млн не учитывались):

где

RS = родственное тербинафину вещество, например, вещество А

РАT = площадь пика RS в исследуемом растворе

РАR2 = площадь пика RS в стандартном растворе 2

mR = масса RS стандартного раствора 1 (мг)

mT = масса исследуемого соединения в исследуемом растворе (мг)

CR = содержание RS в процентах, используемое для стандартных растворов

f=0,01 = фактор разбавления

10000 = фактор пересчета в единицу измерения част./млн

Результаты типичной хроматограммы приведены на хроматограмме (см. фиг.2) (WVL = длина волны 280 нм; ось абсцисс = мин, ось ординат = миллиед. поглощения = единица поглощения ×10-3). Относительное время удерживания для лекарственного средства тербинафина в виде свободного основания и вещества А составило соответственно 1,00 и приблизительно 1,73.

Другие неметаллические примеси можно определять в аналогичных условиях, например, с использованием обращено-фазовой колонки Hypersil ODS (размер частиц 5 мкм, водная подвижная фаза А, содержащая 0,1% триэтиламина (об./об.), метанольная фаза В, содержащая 0,1% триэтиламина (об./об.), растворитель: метанол или метанол/вода 80:20 (об./об.), концентрация образца: 0,5 мг/мл, температура колонки 40°С).

Пример 5: Молекулярная перегонка с последующим образованием соли и ее осаждением

(способ А и способ В в промышленном масштабе)

(положительный результат в отношении прежде всего вещества А)

а) Перегонка (способ А)

Неочищенный тербинафин в виде свободного основания подвергали молекулярной перегонке, как описано выше в примере 4. Полученный очищенный тербинафин в виде свободного основания, содержащий 5 част./млн вещества А, анализировали методом ОФ-ЖВХР с УФ-детектором и осаждали в форме соли.

b) Дополнительная стадия образования соли трансизомера и ее осаждение (способ В)

К продукту в виде основания, полученному на стадии а), добавляли этилацетат и полученную смесь перемешивали при 20°С до полного растворения, затем полученную смесь фильтровали (2 мкм) и давление снижали до 0,5 бар при температуре 20°С. Затем добавляли газообразный НСl при температуре от 20°С до 25°С. Полученную суспензию перемешивали в течение от 4 до 15 ч при 20°С, центрифугировали, полученный продукт промывали этилацетатом, центрифугировали при 1000 об/мин, и полученный продукт сушили. При этом получали очищенный гидрохлорид тербинафина. Отбирали образец и анализировали методом ОФ-ЖВХР. Установлено, что в образце содержится менее 1 част./млн вещества А.

1. Способ очистки тербинафина от неметаллических примесей, выбранных из
а)

т.е. 6,6-диметил-2-гептен-4-иналя,
d)

т.е. (E)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафтилметанамина, или
е)

(вещество А),
заключающийся в том, что проводят молекулярную перегонку неочищенного тербинафина в форме свободного основания, которая обеспечивает значительное снижение уровня неметаллических примесей, и выделяют полученный очищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли (способ А).

2. Способ очистки тербинафина от неметаллических примесей, выбранных из
а)

т.е. 6,6-диметил-2-гептен-4-иналя,
d)

т.е. (E)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафтилметанамина, или
е)

(вещество А),
заключающийся в том, что проводят молекулярную перегонку неочищенного тербинафина в форме свободного основания, которая обеспечивает значительное снижение уровня неметаллических примесей, в сочетании с образованием соли полученного продукта при одновременном осаждении очищенного трансизомера, и выделяют полученный высокоочищенный тербинафин в форме свободного основания или кислотно-аддитивной соли (способ В).

3. Способ по п.1 или 2, в котором неметаллическая примесь выбрана из вещества А

4. Способ по п.1 или 2, в котором перегонку проводят при температуре более 100°С и при пониженном давлении.

5. Способ по п.1 или 2, в котором неочищенный тербинафин получают по реакции N-метил-N-(1-нафтилметил)амина с 1-A-6,6-диметил-2-гептен-4-ином, где А означает уходящую группу, прежде всего бром.

6. Способ по п.1 или 2, в котором неочищенный тербинафин содержит более приблизительно 5 ч./млн неметаллических примесей, которые выбраны из одного или более соединений
а)

т.е. 6,6-диметил-2-гептен-4-иналя,
b)

т.е. (метил)(нафталин-1-илметил)амина, т.е.
N-метил-N-(1-нафтилметил)амина, т.е.
N-мeтил-1-нaфтaлинмeтaнaминa (побочный продукт 1),
c)

т.е. (Z)-N-(6,6-диметил-2-гептен-4-инил)-N-метил-1-нафталинметанамина (Z-изомер),
d)

т.е. (E)-N-(3-хлор-2-пропенил)-N-метил-1-нафтилметанамин, и/или
е)

(вещество А),
прежде всего более приблизительно 5 ч./млн вещества А.

7. Способ по п.1, в котором неочищенный тербинафин содержит более приблизительно 5 ч./млн вещества А, а очищенный тербинафин содержит менее приблизительно 5 ч./млн вещества А.

8. Способ по п.2, в котором неочищенный тербинафин содержит более приблизительно 5 ч./млн вещества А, а высокоочищенный тербинафин содержит менее приблизительно 1 ч./млн вещества А.

9. Применение способа по п.1 или 2 для получения очищенного тербинафина, который включает перегонку тербинафина в виде свободного основания.

10. Применение способа по п.9 для получения очищенного тербинафина, содержащего менее приблизительно 1 ч./млн вещества А.

11. Способ удаления вещества А из тербинафина, включающий молекулярную перегонку тербинафина в виде свободного основания

(вещество А).

12. Способ по п.11, включающий отбор образца неочищенного тербинафина в виде свободного основания перед перегонкой и образца очищенного тербинафина в виде свободного основания после перегонки и определение в указанных образцах уровня вещества А.

13. Способ получения очищенного тербинафина, содержащего менее приблизительно 1 ч./млн вещества А, включающий молекулярную перегонку тербинафина в виде свободного основания, что приводит к указанному снижению уровня вещества А

присутствующего в образце неочищенного тербинафина.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к аналитической химии и может быть использовано для обнаружения и идентификации химических веществ в смеси по их признакам. .

Изобретение относится к биологии, экологии, токсикологической и санитарной химии и может быть использовано в практике санэпидстанций, химико-токсикологических, ветеринарных и экологических лабораторий.

Изобретение относится к области медицины и описывает способ определения содержания этилового спирта и других метаболитов в крови человека методом газожидкостной хроматографии, включающий получение дистиллятов крови методом прямой перегонки с водяным паром и исследование компонентов крови, отличающийся тем, что одновременно проводят количественное определение этилового спирта, диэтилового эфира, ацетальдегида, ацетона, метилацетата, этилацетата, пропилового спирта, изобутилового спирта, бутилового спирта, изоамилового спирта в ходе одного исследования с использованием капиллярной хроматографической колонки, расчет концентрации определяемых компонентов крови производят по формуле: где а - результат хроматографического исследования, мг/дм3; V - объем дистиллята, см3; m - масса навески цельной крови, г.

Изобретение относится к способу ионообменного разделения метионина и глицина и может найти применение в биохимической, фармацевтической и пищевой промышленности.

Изобретение относится к биологии, экологии, а также - к токсикологической и санитарной химии. .
Изобретение относится к области медицины и описывает способ количественного определения циклоспорина А в крови пациентов, включающий осаждение белков крови путем добавления водного раствора сульфата цинка и метанола, перемешивания, центрифугирования и отбора центрифугата; разделение компонентов центрифугата методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрическую детекцию циклоспорина А и определение содержания циклоспорина А с построением калибровочной кривой, причем для осаждения белков крови используют цельную кровь, после осаждения белков крови дополнительно осаждают солевые примеси путем добавления в центрифугат метанола до общего содержания не менее 90% по объему, повторного перемешивания, центрифугирования и отбора центрифугата, после чего проводят разделение его компонентов, детекцию и определение содержания циклоспорина А.

Изобретение относится к газовой хроматографии и может быть использовано для определения содержания серосодержащих соединений в углеводородном сырье и продукции. .

Изобретение относится к медицинским токсикологическим исследованиям, в частности к санитарной токсикологии. .

Изобретение относится к медицинским токсикологическим исследованиям, в частности к санитарной токсикологии, и описывает способ количественного определения уксусной, пропионовой, изо-масляной, масляной, валериановой, изо-капроновой и капроновой кислот в крови методом газохроматографического анализа, в котором пробу крови подкисляют 1%-ным раствором серной кислоты до рН 2-3, осуществляют экстракцию определяемых кислот изобутиловым спиртом, объем которого соотносится с объемом пробы крови как 1:1, проводят центрифурирование для отделения белков, добавляют 2-3 капли 0,4%-ного раствора щелочи и экстракт выпаривают досуха, далее к сухому осадку последовательно добавляют 1%-ный раствор серной кислоты и изобутиловый спирт и осуществляют газохроматографическое разделение смеси кислот на капиллярной колонке с пламенно-ионизационным детектором, а количество каждой кислоты устанавливают по калибровочному графику.
Изобретение относится к газохроматографическому анализу различных химических соединений и может быть использовано в медицине, биологии, экологии и допинговом контроле.

Изобретение относится к улучшенному способу очистки тербинафина формулы (I) дистилляцией сырого тербинафинового основания, при пониженном давлении и при температуре в интервале 110-170°С.

Изобретение относится к новой соли тербинафина формулы I и яблочной кислоты, обладающей антимикотической активностью, способу ее получения и фармацевтической композиции для лечения грибковой инфекции.

Изобретение относится к химии аллиламинов, а именно к способу получения тербинафина или его гидрохлорида. .

Изобретение относится к новому способу получения (Е)-N-метил-N-(1-нафтилметил)-6,6-диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или II или соединениям, выбираемым из нижеуказанной группы, обладающим активностью в отношении рецептора кальция, фармацевтической композиции и способам лечения заболеваний, вызываемых аномальным и минеральным гомеостазом, гиперпаратироидизма, гиперкальцемии, злокачественной опухоли, остеопороза, гипертензии и остеодистрофии почки.

Изобретение относится к медицинской химии, к способам получения соединения соединений, обладающих способностью ингибировать холииэстеразы и тем самым повышать функционирование мозга пожилых людей.

Изобретение относится к способу уменьшения уровня в сыром органическом продукте остаточного катализатора, использованного для получения органического продукта. .
Наверх