Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений



Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений

 


Владельцы патента RU 2444516:

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА НВ (BE)

Настоящее изобретение относится к способу синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I), (а) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) с получением оксазолидона формулы (Ia), (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи O-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ib) и (с) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I). Также изобретение относится к соединениям азола формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (II). Технический результат: разработан новый способ получения азолов формулы (I), а также получены новые соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (II), обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 34 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 пр.

; ;

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Не применимо.

Заявление, касающееся научного исследования или разработки, финансируемых за счет федеральных средств

Данное исследование и разработка описанного далее изобретения не получали финансовой поддержки за счет федеральных средств.

Предпосылки создания изобретения

1,3-Азол-содержащие аминокислоты находят применение в качестве аналогов природных аминокислот для введения в биологически активные молекулы. В частности, они являются составляющей частью многих биологически активных пептидов и могут использоваться для получения антибактериальных агентов. В настоящее время общего метода их получения не существует.

Saeed и Young описали синтез L-бета-гидроксиаминокислот с использованием ферментативного способа (Saeed, A; Young, D.W; Tetr. 1992, 48, 2507-2514). Описанный ими способ не приводит к получению 1,3-азол-содержащих аминокислот, синтезированных способом по настоящему изобретению, и предложенный ими путь приводит к смеси изомерных форм.

Kimura и др. описали другой ферментативный синтез бета-гидроксиаминокислот (Kimura, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119, 11734-11742). Описанный ими синтез, однако, приводит к смешанной стереохимии бета-углерода.

Dalla Croce и др. осуществили стереоселективное альдольное присоединение енолятного синтона на основе хирального глицина (Dalla Croce, P. et al., Heterocycles, 2000, 52, 1337-1344). Описанный ими метод, однако, приводит к посредственным выходам, и они не сообщали о синтезе каких-либо 1,3-азол-содержащих кислот.

Palian и Polt осуществили синтез липофильных бета-гидроксиаминокислот (Palian, M; Polt, R., J. Org. Chem., 2001, 66, 7178-7183). Эти авторы не описывают способы настоящего изобретения и не описывают синтез 1,3-азол-содержащих аминокислот.

Zhao и др. провели окисление первичных спиртов до карбоновых кислот с использованием катализатора TEMPO вместе с хлоритом натрия и отбеливателем (Zhao et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 2564-2566). Однако они не применяли свой способ для получения бета-гидроксиаминокислот.

Barma и др. сообщали об окислительном удалении N,N-диметилтиокарбаматной группы из спиртов (Barma et al., Org. Lett, 2003, 5, 4755-4757). Данные авторы не описывают синтез 1,3-азол-содержащих аминокислот.

Альдегиды Гарнера (Garner, P. Tetr. Lett, 1984, 25, 5855-5858; Liang, X, et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 2136-2157), которые коммерчески доступны как в S-, так и в R-конфигурации, являются конфигурационно стабильными во многих реакционных условиях, которые обычно используют для усложнения альдегидной функции. Lubell и Rapoport в качестве эквивалента серина (бета-гидроксиаланин) ввели фенилфлуоренил-защищенный оксазолидон аналогично альдегиду Гарнера, и включение фенилфлуоренильного фрагмента существенно стабилизирует конфигурацию альфа-протона в продуктах в основных условиях (Lubell, W; Rapoport, H; J. Org. Chem., 1989, 54, 3824-3831). Наблюдалось только ограниченное применение в органическом синтезе, и было прокомментировано Рапопортом, что фенилфлуоренильная группа, как известно, является более стабильной к кислотным условиям, чем родственная тритильная группа для других субстратов. Оба таких субстрата дают возможность селективного введения нуклеофилов в промежуточные соединения с целью последующего получения производных.

Dondoni использовал множество хиральных альфа-аминоальдегидов в качестве реагентов в реакции конденсации с 2-триметилсилилтиазолом (Dondoni, A., et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 1439-1446). Применение альдегидов Гарнера приводит к лучшим результатам с точки зрения выхода и селективности. Dondoni и другие обычно использовали данную химию тиазола в качестве способа введения формильной группы, а не для функционализации части молекулы, полученной из альдегида Гарнера.

Таким образом, существует необходимость в обобщенном способе синтеза 1,3-азол-содержащих аминокислот.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения разнообразных 2-замещенных производных азола и новых промежуточных соединений с использованием доступных азолов в качестве исходных веществ. Быстрый синтез таких очень сложных молекул, подобных лекарственным средствам, оказался неожиданным и удивительным.

Соответственно, изобретение относится к способу синтеза 2-замещенных производных азола формулы (I):

причем способ включает

(a) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

с получением оксазолидона формулы (Ia)

(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи О-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ib)

и

(c) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I).

Альтернативный способ включает

(a) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

где Q=S и RVI представляет собой -NRVIIRVIII, с получением оксазолидона формулы (Ia)

(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic)

и

(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи и оксазолидона с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I).

Другой альтернативный способ включает

(a) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

с получением оксазолидона формулы (Ia)

(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic)

(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи, затем взаимодействие промежуточного соединения с RII-L с получением промежуточного соединения (Id);

и

(d) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Id) таким образом, чтобы осуществить гидролиз оксазолидоновой группы с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I).

В вышеуказанных способах, если не указано другого,

Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-8алкилом, C1-8алкилокси, нитро, C1-8алкиламино, нитрилом или бензоилокси;

X представляет собой N или S;

Y и A независимо представляют собой C или N;

E означает простую связь или CH;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, фторированный C1-8алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RII и RIII независимо представляют собой H, C1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арилC1-8алканил или C1-8гетероалкил;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RV отсутствует, когда E означает простую связь, или представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с E и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RVI представляет собой C1-8алканилокси или -NRVIIRVIII;

RVII и RVIII независимо представляют собой C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

Q представляет собой O или S;

L представляет собой Cl, Br, I, F, OSO2RIX, O(CO)RIX или OCO2RIX;

RIX представляет собой фторированный C1-8алкил, C1-8алкилC5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или C5-10гетероарил;

Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и

RX представляет собой C1-8алкил, C1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, C3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

Изобретение также относится к соединениям формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (II) и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Подробное описание изобретения

Как использовано в данном описании, предполагается, что следующие выделенные подчеркиванием термины имеют следующие значения:

"C a-b" (где a и b представляют собой целые числа) относится к радикалу, содержащему от а до b атомов углерода включительно. Например, C1-3 означает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода.

"Фторированный алкил" относится к насыщенному разветвленному или линейному углеводородному радикалу, полученному удалением 1 атома водорода из исходного алкана; исходный алкан содержит от 1 до 6 атомов углерода с 1 или более атомами водорода, замещенными атомами фтора, вплоть до и включая такой случай замещения всех атомов водорода фтором. Предпочтительные фторированные алкилы включают трифторметилзамещенные алкилы и перфторированные алкилы; более предпочтительно фторированные алкилы включают трифторметил, перфторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторпропил, 3,3,3-трифторпроп-1-ил, 3,3,3-трифторпроп-2-ил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпроп-2-ил; особенно предпочтительный фторированный алкил представляет собой трифторметил.

"Фторированный алканилокси" относится к радикалу, полученному из фторированного алкильного радикала, присоединенного к атому кислорода, при этом атом кислорода имеет свободную валентность для присоединения к исходной структуре.

"Алкил:" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются указанным, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура “алканил”, “алкенил” и/или “алкинил”, как определено ниже. В предпочтительных вариантах осуществления алкильные группы представляют собой (C1-8)алкил, при этом (C1-3) является особенно предпочтительным.

"Алканил:" относится к насыщенному разветвленному, линейному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкане. Типичные алканильные группы включают, но не ограничиваются указанным, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил и т.д.; и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления алканильные группы представляют собой (C1-8)алканил, при этом (C1-3) является особенно предпочтительным.

"Алкенил:" относится к ненасыщенному разветвленному, линейному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, полученному удалением одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкене. Радикал может иметь или цис- или транс-конформацию вокруг двойной(ых) связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются указанным, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил, проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления алкенильная группа представляет собой (C2-8)алкенил, при этом (C2-3) является особенно предпочтительным.

"Алкинил:" относится к ненасыщенному разветвленному, линейному или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, полученному удалением одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкине. Типичные алкинильные группы включают, но не ограничиваются указанным, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой (C2-8)алкинил, при этом (C2-3) является особенно предпочтительным.

"Алкилдиил:" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому двухвалентному углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода от каждого из двух различных атомов углерода в исходном алкане, алкене или алкине, или удалением двух атомов водорода от единственного атома углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Два одновалентных центра радикала могут образовывать связи с одинаковыми или разными атомами. Типичные алкилдиилы включают, но не ограничиваются указанным, метандиил; этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, этен-1,1-диил, этен-1,2-диил; пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-2,2-диил, пропан-1,3-диил, циклопропан-1,1-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,1-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, проп-1-ен-1,3-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-1-ин-1,3-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-1,2-диил, бутан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, бутан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,1-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил; циклобутан-1,2-диил, циклобутан-1,3-диил, бут-1-ен-1,1-диил, бут-1-ен-1,2-диил, бут-1-ен-1,3-диил, бут-1-ен-1,4-диил, 2-метил-проп-1-ен-1,1-диил, 2-метилпроп-2-ен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,3-диил, бута-1,3-диен-1,4-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,3-диил, циклобут-2-ен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,3-диил, бут-1-ин-1,3-диил, бут-1-ин-1,4-диил, бута-1,3-диин-1,4-диил и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура алкандиил, алкендиил и/или алкиндиил. В предпочтительных вариантах осуществления алкилдиильная группа представляет собой (C1-8)алкилдиил, при этом (C1-8) является особенно предпочтительным. Также предпочтительными являются насыщенные ациклические алкандиильные радикалы, в которых центры радикалов находятся у концевых атомов углерода, например метандиил; этан-1,2-диил; пропан-1,3-диил; бутан-1,4-диил; и тому подобное (также упоминаемые как алкилено, как определено ниже).

"Виц-алкилдиил:" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему два соседних одновалентных центра в радикале, полученном удалением одного атома водорода от каждого из двух соседних атомов углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Два одновалентных центра радикала могут образовывать связи с одинаковыми или разными атомами. Типичные виц-алкилдиилы включают, но не ограничиваются указанным, виц-этилдиилы, такие как этан-1,2-диил, этен-1,2-диил; виц-пропилдиилы, такие как пропан-1,2-диил, циклопропан-1,2-диил, проп-1-ен-1,2-диил, проп-2-ен-1,2-диил, циклопроп-1-ен-1,2-диил и т.д.; виц-бутилдиилы, такие как бутан-1,2-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,2-диил, бут-1-ен-1,2-диил, циклобут-1-ен-1,2-диил, бута-1,3-диен-1,2-диил, циклобута-1,3-диен-1,2-диил, бут-3-ин-1,2-диил и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура виц-алкандиил, виц-алкендиил и/или виц-алкиндиил. В предпочтительных вариантах осуществления виц-алкилдиильная группа представляет собой (C2-8)виц-алкилдиил, при этом (C2-3) является особенно предпочтительным.

"Гем-алкилдиил:" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому углеводородному радикалу, имеющему один двухвалентный центр радикала, полученного удалением двух атомов водорода от одного атома углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Двухвалентный центр радикала образует связи с двумя различными атомами. Типичные гем-алкилдиилы включают, но не ограничиваются указанным, гем-метанилдиил; гем-этилдиилы, такие как этан-1,1-диил, этен-1,1-диил; гем-пропилдиилы, такие как пропан-1,1-диил, пропан-2,2-диил, циклопропан-1,1-диил, проп-1-ен-1,1-диил, циклопроп-2-ен-1,1-диил, проп-2-ин-1,1-диил и т.д.; бутилдиилы, такие как бутан-1,1-диил, бутан-2,2-диил, 2-метил-пропан-1,2-диил, циклобутан-1,1-диил, бут-1-ен-1,1-диил, 2-метил-проп-1-ен-1,1-диил, 2-метил-проп-2-ен-1,1-диил, циклобут-2-ен-1,1-диил, бута-1,3-диен-1,1-диил и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура гем-алкандиил, гем-алкендиил и/или гем-алкиндиил. В предпочтительных вариантах осуществления гем-алкилдиильная группа представляет собой (C1-6)гем-алкилдиил, при этом (C1-3) является особенно предпочтительным.

"Алкилено:" относится к насыщенному или ненасыщенному, линейному или разветвленному ациклическому двухвалентному углеводородному мостиковому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от каждого из двух концевых атомов углерода в исходном ациклическом алкане, алкене или алкине. Типичные алкиленогруппы включают, но не ограничиваются указанным, метаногруппу; этиленогруппы, такие как этано, этено, этино; пропиленогруппы, такие как пропано, пропено, проп-1,2-диено, пропино и т.д.; бутиленогруппы, такие как бутано, 2-метил-пропано, бут-1-ено, бут-2-ено, 2-метил-проп-1-ено, 2-метанилиден-пропано, бут-1,3-диено, бут-1-ино, бут-2-ино, бут-1,3-диино и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура алкано, алкено и/или алкино. В предпочтительных вариантах осуществления алкиленогруппа представляет собой (C1-8) алкилено, при этом (C1-3) является особенно предпочтительным. Также предпочтительными являются линейные насыщенные алканорадикалы, например метано, этано, пропано, бутано и тому подобное.

"Алкилиден:" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному, линейному или циклическому двухвалентному углеводородному радикалу, полученному удалением двух атомов водорода от одного и того же атома углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Центр двухвалентного радикала образует двойную связь с одним атомом. Типичные алкилиденовые радикалы включают, но не ограничиваются указанным, метанилиден, этилидены, такие как этанилиден, этенилиден; пропилидены, такие как пропан-1-илиден, пропан-2-илиден, циклопропан-1-илиден, проп-1-ен-1-илиден, проп-2-ен-1-илиден, циклопроп-2-ен-1-илиден и т.д.; бутилидены, такие как бутан-1-илиден, бутан-2-илиден, 2-метил-пропан-1-илиден, циклобутан-1-илиден, бут-1-ен-1-илиден, бут-2-ен-1-илиден, бут-3-ен-1-илиден, бута-1,3-диен-1-илиден; циклобут-2-ен-1-илиден и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура алканилиден, алкенилиден и/или алкинилиден. В предпочтительных вариантах осуществления алкилиденовая группа представляет собой (C1-8)алкилиден, при этом (C1-3) является особенно предпочтительным. Также предпочтительными являются ациклические насыщенные алканилиденовые радикалы, в которых двухвалентный радикал находится у концевого углерода, например метанилиден, этан-1-илиден, пропан-1-илиден, бутан-1-илиден, 2-метил-пропан-1-илиден и тому подобное.

"Алкилидин:" относится к насыщенному или ненасыщенному, разветвленному или линейному трехвалентному углеводородному радикалу, полученному удалением трех атомов водорода от одного и того же атома углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Трехвалентный центр радикала образует тройную связь с одним атомом. Типичные алкилидиновые радикалы включают, но не ограничиваются указанным, метанилидин; этанилидин; пропилидины, такие как пропан-1-илидин, проп-2-ен-1-илидин, проп-2-ин-1-илидин; бутилидины, такие как бутан-1-илидин, 2-метил-пропан-1-илидин, бут-2-ен-1-илидин, бут-3-ен-1-илидин, бута-2,3-диен-1-илидин, бут-2-ин-1-илидин, бут-3-ин-1-илидин и т.д.; и тому подобное. В тех случаях, когда предполагаются определенные степени насыщения, используется номенклатура алканилидин, алкенилидин и/или алкинилидин. В предпочтительных вариантах осуществления алкилидиновая группа представляет собой (C1-8) алкилидин, при этом (C1-3) является особенно предпочтительным. Также предпочтительными являются насыщенные алканилидиновые радикалы, например метанилидин, этанилидин, пропан-1-илидин, бутан-1-илидин, 2-метил-пропан-1-илидин и тому подобное.

"Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкилиден, гетероалкилидин, гетероалкилдиил, виц-гетералкилдиил, гем-гетероалкилдиил, гетероалкилено и гетероалкилдиилиден:" относятся к алкильному, алканильному, алкенильному, алкинильному, алкилиденовому, алкилидиновому, алкилдиильному, виц-алкилдиильному, гем-алкилдиильному, алкилено и алкилдиилиденовому радикалам, соответственно, в которых один или несколько атомов углерода (и любое необходимое число связанных с ними атомов водорода) независимо заменено одинаковыми или разными гетероатомами (включая любое необходимое число атомов водорода или других атомов). Типичные гетероатомы для замены атома(ов) углерода включают, но не ограничиваются указанным, N, P, O, S, Si и т.д. Предпочтительными гетероатомами являются O, N и S. Таким образом, гетероалкильный, гетероалканильный, гетероалкенильный, гетероалкинильный, гетероалкилиденовый, гетероалкилидиновый, гетероалкилдиильный, виц-гетероалкилдиильный, гем-гетероалкилдиильный, гетероалкилено и гетероалкилдиилиденовый радикалы могут содержать один или несколько одинаковых или различных гетероатомных групп, включая, в качестве примера и без ограничения, эпокси (-O-), эпидиокси (-O-O-), простой тиоэфир (-S-), эпидитио (-SS-), эпокситио (-O-S-), эпоксиимино (-O-NR'-), имино (-NR'-), биимино (-NR'-NR'-), азино (=N-N=), азо (-N=N-), азокси (-N-O-N-), азимино (-NR'-N=N-), фосфано (-PH-), λ4-сульфано (-SH2-), сульфонил (-S(O)2-) и тому подобное, где каждый R' независимо представляет собой водород или (C1-C6)алкил.

"Исходная ароматическая кольцевая система:" относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную систему π-электронов. Конкретно включены в определение «исходная ароматическая кольцевая система» конденсированные кольцевые системы, в которых одно или несколько колец являются ароматическими и одно или несколько колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные ароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваются указанным, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, ас-индацен, с-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и тому подобное.

"Арил:" относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному удалением одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются указанным, радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ас-индацена, с-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления арильная группа представляет собой (C5-20)арил, при этом (C5-10) является особенно предпочтительным. Особенно предпочтительные арильные группы представляют собой фенильную и нафтильную группы.

"Арилалкил:" относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым атомом углерода, заменен арильным радикалом. Типичные арилалкильные группы включают, но не ограничиваются указанным, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. Когда подразумеваются определенные алкильные фрагменты, используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. [В предпочтительных вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (C6-26)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-6), а арильный фрагмент представляет собой (C5-20). В особенно предпочтительных вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (C6-13), например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C1-3), а арильный фрагмент представляет собой (C5-10). Еще более предпочтительными арилалкильными группами являются фенилалканилы, и наиболее предпочтительным является фенилметил (т.е. бензил).

"Алканилокси:" относится к насыщенному разветвленному, линейному или циклическому одновалентному углеводородному спиртовому радикалу, полученному удалением атома водорода от гидроксидного кислорода спирта. Типичные алканилоксигруппы включают, но не ограничиваются указанным, метанил; этанилокси; пропанилоксигруппы, такие как пропан-1-илокси (CH3CH2CH2O-), пропан-2-илокси ((CH3)2CHO-), циклопропан-1-илокси и т.д.; бутанилоксигруппы, такие как бутан-1-илокси, бутан-2-илокси, 2-метил-пропан-1-илокси, 2-метил-пропан-2-илокси, циклобутан-1-илокси и т.д. и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления алканилоксигруппы представляют собой (C1-8) алканилоксигруппы, при этом (С1-3) являются особенно предпочтительными.

"Исходная гетероароматическая кольцевая система:" относится к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или несколько атомов углерода, каждый независимо, заменены гетероатомом. Типичные гетероатомы для замены атомов углерода включают, но не ограничиваются указанным, N, P, O, S, Si и т.д. Специально включены в определение «исходная гетероароматическая кольцевая система» конденсированные кольцевые системы, в которых одно или несколько колец являются ароматическими и одно или несколько колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, арсиндол, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные гетероароматические кольцевые системы включают, но не ограничиваются указанным, арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен и тому подобное.

"Гетероарил:" относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному удалением одного атома водорода от одного из атомов исходной гетероароматической кольцевой системы. Типичные гетероарильные группы включают, но не ограничиваются указанным, радикалы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобное. В предпочтительных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой (5-20)-членный гетероарил, где (5-10)-членный гетероарил является особенно предпочтительным. Конкретными предпочтительными гетероарилами для настоящего изобретения являются хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол.

"Замещенный:" относится к радикалу, в котором один или несколько атомов водорода независимо заменены одинаковыми или разными заместителями. Типичные заместители включают, но не ограничиваются указанным, -X, -R, -O-, =О, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2-R, -P(O)(O-)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR и -C(NR)NRR, где каждый X независимо представляет собой галоген (предпочтительно -F, -Cl или -Br) и каждый R независимо представляет собой -H, алкил, алканил, алкенил, алкинил, алкилиден, алкилидин, арил, арилалкил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил или гетероарил-гетероалкил, как определено в данном описании. Предпочтительные заместители включают гидрокси, галоген, C1-8алкил, C1-8алканилокси, фторированный алканилокси, фторированный алкил, C1-8алкилтио, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалканилокси, нитро, амино, C1-8алкиламино, C1-8диалкиламино, C3-8циклоалкиламино, циано, карбокси, C1-7алканилоксикарбонил, C1-7алкилкарбонилокси, формил, карбамоил, фенил, ароил, карбамоил, амидино, (C1-8алкиламино)карбонил, (ариламино)карбонил и арил(C1-8алкил)карбонил.

"Ароил" относится к арилацильным заместителям.

"Ацил" относится к алкилкарбонильным заместителям.

В отношении заместителей термин "независимо" означает, что, когда возможно более одного такого заместителя, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

В описании концевая часть обозначенной боковой цепи описана первой со следующей за ней соседней функциональной группой относительно места присоединения. Таким образом, например, заместитель "фенилC1-6алканиламинокарбонилC1-6алкил" относится к группе формулы

Термин «субъект», как он использован в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество», как он использован в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в системе тканей животного или человека, который находится под наблюдением исследователя, ветеринара, лечащего врача или другого клинициста, которая включает облегчение симптомов заболевания или нарушения, подвергаемого лечению.

Как использовано в данном описании, термин «композиция» предназначен для охвата продукта, включающего определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, непосредственно или косвенно, при комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

В целях данного изобретения термин «химическая библиотека» означает коллекцию молекул, полученную способом по изобретению на основе логического конструирования посредством одновременных или параллельных химических реакций. Каждая разновидность молекулы в библиотеке относится к представителю данной библиотеки.

В описании, в частности, на схемах и в примерах использованы следующие аббревиатуры:

DIEA = диизопропилэтиламин

ДМФА = N,N-диметилформамид

ДМСО = диметилсульфоксид

Et = этил (-CH2CH3)

Пр. № = Пример номер

Me = метил (-CH3)

Ph = фенил (-C6H5)

TEA = триэтиламин

TEMPO = свободный радикал 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси

ТФУК = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

Изобретение относится к способу синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I):

где способ включает

(a) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

с получением оксазолидона формулы (Ia)

(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи О-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ib)

и

(c) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I);

Альтернативный способ включает

(a) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

(IV)

где Q=S и RVI представляет собой -NRVIIRVIII, с получением оксазолидона формулы (Ia)

(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic)

и

(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи и оксазолидона с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I).

Другой альтернативный способ включает

(a) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

с получением оксазолидона формулы (Ia)

(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic)

(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи, затем взаимодействие промежуточного соединения с RII-L с получением промежуточного соединения формулы (Id);

и

(d) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Id) таким образом, чтобы осуществить гидролиз оксазолидоновой группы с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I).

В вышеуказанных способах, если не указано другого,

Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-8алкилом, C1-8алкилокси, нитро, C1-8алкиламино, нитрилом или бензоилокси;

X представляет собой N или S;

Y и A независимо представляют собой C или N;

E означает простую связь или CH;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RII и RIII независимо представляют собой H, C1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арилC1-8алканил или C1-8гетероалкил;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C5-10арилC1-8гетероалкил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RV отсутствует, когда E означает простую связь, или представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с E и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RVI представляет собой C1-8алканилокси или -NRVIIRVIII;

RVII и RVIII независимо представляют собой C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

Q представляет собой O или S;

L представляет собой Cl, Br, I, F, OSO2RIX, O(CO)RIX или OCO2RIX;

RIX представляет собой фторированный C1-8алкил, C1-8алкилC5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или C5-10гетероарил;

Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и

RX представляет собой C1-8алкил, C1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, C3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

В предпочтительных вариантах осуществления вышеуказанных способов Prot представляет собой Boc, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts и Mtr.

Изобретение также относится к соединениям формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (II) и к содержащим их фармацевтическим композициям. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 2-замещенным соединениям азола формулы (I):

где

X представляет собой N или S;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C5-10арилC1-8гетероалкил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

Y и A независимо представляют собой C или N;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RII и RIII независимо представляют собой H, C1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арилC1-8алканил или C1-8гетероалкил;

Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и

RX представляет собой C1-8алкил, C1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, C3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

Изобретение также относится к соединению формулы (Ia)

где

X представляет собой N или S;

Y и A независимо представляют собой C или N;

E означает простую связь или CH;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C5-10арилC1-8гетероалкил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RV отсутствует, когда E означает простую связь, или представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с E и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RVI представляет собой C1-8алканилокси или -NRVIIRVIII;

RVII и RVIII независимо представляют собой C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

Q представляет собой O или S; и

Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-8алкилом, C1-8алкилокси, нитро, C1-8алкиламино, нитрилом или бензоилокси.

Изобретение также относится к соединению формулы (Ib)

где

X представляет собой N или S;

Y и A независимо представляют собой C или N;

E означает простую связь или CH;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RII представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арилC1-8алканил или C1-8гетероалкил;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C5-10арилC1-8гетероалкил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RV отсутствует, когда E означает простую связь, или представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с E и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RVII и RVIII независимо представляют собой C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и

RX представляет собой C1-8алкил, C1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, C3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

В предпочтительных вариантах осуществления Prot представляет собой Boc, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts и Mtr.

Изобретение также относится к соединению формулы (Ic)

где

X представляет собой N или S;

Y и A независимо представляют собой C или N;

E означает простую связь или CH;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C5-10арилC1-8гетероалкил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RV отсутствует, когда E означает простую связь, или представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с E и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RVI представляет собой C1-8алканилокси или -NRVIIRVIII;

RVII и RVIII независимо представляют собой C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и

RX представляет собой C1-8алкил, C1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, C3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

В предпочтительных вариантах осуществления Prot представляет собой Boc, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts и Mtr.

Изобретение также относится к соединению формулы (Id)

где

X представляет собой N или S;

Y и A независимо представляют собой C или N;

E означает простую связь или CH;

R и RI независимо представляют собой H, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилC1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII, -CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RII представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арилC1-8алканил или C1-8гетероалкил;

RIV представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, гетероарил, C5-10арилC1-8алканил, C5-10арилC1-8гетероалкил, C1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RV отсутствует, когда E означает простую связь, или представляет собой H, C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с E и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарил-содержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;

RVII и RVIII независимо представляют собой C1-8алкил, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и

RX представляет собой C1-8алкил, C1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, C5-10арил, C5-10арилC1-8алканил, C3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

В предпочтительных вариантах осуществления Prot представляет собой Boc, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts или Mtr.

Изобретение также относится к соединению формулы (II)

(II)

где

Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, C1-8алкилом, C1-8алкилокси, нитро, C1-8алкиламино, нитрилом или бензоилокси.

В предпочтительных вариантах осуществления способов и соединений по изобретению

1. Prot представляет собой Boc, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts или Mtr;

2. Prot представляет собой Boc или Cbz;

3. Prot представляет собой Boc;

4. Ar1, Ar2 и Ar3 представляют собой фенил;

5. X представляет собой N;

6. A представляет собой C;

7. Y представляет собой C;

8. X представляет собой N, A представляет собой C и Y представляет собой C;

9. Q представляет собой S;

10. E означает простую связь и RV отсутствует;

11. R представляет собой H;

12. RI представляет собой H;

13. R и RI, взятые вместе, представляют собой -(CH=CH)2-;

14. RIV представляет собой C1-8алкил, C5-10арилC1-8алканил или C5-10арилC1-8гетероалкил;

15. RIV представляет собой метил, бензил или -CH2OCH2C6H5;

16. RV отсутствует или представляет собой H;

17. RIV и RV вместе с E образуют пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил;

18. RIV и RV вместе с E образуют 6-членный циклический алканил;

19. RVI представляет собой NMe2;

20. RVII представляет собой C1-8алкил;

21. RVIII представляет собой C1-8алкил;

22. RVII и RVIII, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;

23. L представляет собой Cl, Br, OSO2RIX или O(CO)RIX;

24. RIX представляет собой фторированный C1-8алкил, C1-8алкилC5-10арил, C5-10арилC1-8алканил или C5-10гетероарил;

25. L представляет собой Cl; и

26. комбинации вышеуказанных пунктов 1-25.

Соединения формул (I), (Ia) и (Ib) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 1

СХЕМА 1

Соединение Il, полученное в соответствии со схемой 4, подвергают взаимодействию с производным 1,3-азола IV в присутствии карбонилирующего агента и основания третичного амина. После завершения реакции и очистки карбаматный продукт Ia обрабатывают кислотой для расщепления триарилметил-оксазолидоновой связи. Последующая реакция с основанием приводит к гидролизу карбамата и раскрывает оксазолидон с получением аминоспирта. Обработка агентом, защищающим аминогруппу, приводит к промежуточному соединению Ib. Полученное промежуточное соединение окисляют с получением продукта I.

Соединения формул (I) и (Ic) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 2.

СХЕМА 2

Соединение Ia обрабатывают кислотой для расщепления триарилметил-оксазолидоновой связи и промежуточное соединение подвергают взаимодействию с агентом, защищающим аминогруппу, получая продукт Ic. Обработка соединения Ic окислителем и основанием приводит к 2-замещенному азолу формулы I.

Соединения формул (I) и (Id) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 3.

СХЕМА 3

Обработка соединения Ic окислителем и взаимодействие промежуточного соединения с группой RII-L приводит к получению промежуточного соединения Id. Гидролиз оксазолидона в Id с последующим окислением промежуточного продукта приводит к 2-замещенному азолу формулы I.

Альдегиды формулы (II) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 4.

СХЕМА 4

Сложный N-(триарилметил)сериналкиловый эфир подвергают взаимодействию с карбонилирующим агентом и основанием с получением промежуточного соединения оксазолидона. Сложный эфир данного промежуточного продукта затем восстанавливают с получением спирта IIb. Соединение IIb окисляют, получая альдегид II.

Азолы формулы (III) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными в данной области.

Следующие примеры приведены для облегчения понимания изобретения, и они не предназначены и их не следует рассматривать для ограничения изобретения, как оно изложено в следующей далее формуле изобретения.

Пример 1

Коммерчески доступный метиловый эфир N-тритилсерина (15,0 г, 41,5 ммоль) в 350 мл толуола перемешивали с триэтиламином (16 мл, 115 ммоль) до растворения твердых веществ. Затем добавляли раствор фосгена (20% вес/вес в толуоле, 25 мл, 47,2 ммоль) и раствор перемешивали в течение 2 часов. Смесь затем выливали в 100 мл 1 н. HCl и слои разделяли. К водному слою затем добавляли 40 мл 3 н. NaOH, после чего экстрагировали дважды 100 мл смеси толуол:дихлорметан в соотношении 1:1. Объединенные органические слои затем промывали один раз 100 мл 1 н. HCl, дважды 100 мл 1 н. NaOH и один раз 100 мл насыщенного раствора соли. Раствор сушили над сульфатом натрия, затем пропускали через слой силикагеля (0,5", 500 мл воронка с фильтром из пористого стекла). Силикагель промывали 250 мл этилацетата и концентрировали в вакууме, получая неочищенное вещество виде пены (16,5 г, >100%).

Полученное выше твердое вещество растворяли в 300 мл сухого ТГФ и охлаждали на бане сухой лед-2-пропанол до внутренней температуры -65°С. Затем добавляли по каплям в течение 45 минут раствор алюмогидрида лития (1M в ТГФ, 50 мл). Еще через 15 минут раствор медленно нагревали до -10°С в течение 45 минут, после чего повторно охлаждали до -45°С, в этот момент избыток гидрида гасили добавлением 25 мл этилацетата с последующим добавлением 2,5 мл воды, 2,5 мл 3 н. NaOH, затем 7.5 мл воды. Раствор перемешивали 1 час при температуре окружающей среды, после чего добавляли насыщенный раствор тартрата натрия-калия (40 мл). Смесь перемешивали 30 минут, затем декантировали через диатомовую землю. Твердые вещества промывали 100 мл воды, затем дважды 100 мл этилацетата. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (150 мл) и слои разделяли, затем водный слой экстрагировали дважды 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали один раз 100 мл насыщенного тартрата натрия-калия и один раз 150 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая спирт IIIb (14,4 г, 97%) в виде желтого вспененного вещества.

Раствор оксалилхлорида (1,4 мл, 16 ммоль) в 60 мл дихлорметана охлаждали до -78°C, затем обрабатывали ДМСО (2,2 мл, 31 ммоль). Через 20 минут добавляли по каплям в течение 20 минут раствор спирта IIIb (3,61 г, 10 ммоль) в 20 мл дихлорметана. После перемешивания дополнительно в течение 40 минут добавляли DIEA (10,6 мл, 61 ммоль), перемешивали в течение 15 минут, затем давали нагреться до температуры окружающей среды. Раствор выливали в 100 мл 1 н. HCl, разделяли и водную фазу экстрагировали дважды 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали дважды 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, один раз 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Светло-золотистое вспененное вещество растворяли в 10 мл этилацетата, затем добавляли 200 мл гексана. Выпавшее в осадок твердое вещество растирали в течение ночи, фильтровали и дважды промывали 100 мл гексана. После сушки в вакууме соединение 1 выделяли в виде светло-золотистого твердого вещества (2,99 г, 84%).

Пример 2

Соединение 1 (450 мг, 1,25 ммоль) и 1-бензилимидазол (159 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 5 мл ацетонитрила. Затем добавляли N,N-диметилкарбамоилхлорид (0,125 мл, 1,35 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,53 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение 3 дней раствор выливали в 10 мл воды и 20 мл дихлорметана. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительно 10 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывали один раз 20 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и один раз 20 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси от 10% этилацетата в гексанах до 75% этилацетата. Соединение 2 выделяли в виде не совсем белой пены, 420 мг (72% выход). HRMS: 587,2662 (вычислено 587,2658 для MH+)

Пример 3

Соединение 2 (600 мг, 1,02 ммоль) растворяли в растворе 1% воды в трифторуксусной кислоте и перемешивали при температуре окружающей среды до завершения отщепления тритильной группы. Раствор концентрировали в вакууме, затем неочищенный промежуточный продукт растворяли в 18 мл раствора этанол:вода в соотношении 2:1. Добавляли твердый гидроксид калия (2,0 г, 30 ммоль) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Промежуточное соединение экстрагировали путем подкисления раствора концентрированной соляной кислотой и распределения между 30 мл диэтилового эфира и 20 мл воды. После разделения слоев и экстракции органического слоя 20 мл 1 н. хлористоводородной кислоты объединенные водные экстракты нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия. К водному раствору добавляли 1,4-диоксан (25 мл) с последующим добавлением гидроксида калия (560 мг, 8,5 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (0,3 мл, 1,3 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 минут, охлаждали, затем экстрагировали 3 раза 50 мл дихлорметана. Органический экстракт промывали 50 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента 0-5% метанола в этилацетате дает соединение 3 (140 мг, 40% выход). HRMS: 348,1927 (вычислено 348,1923 для MH+)

Пример 4

Соединение 3 (17 мг, 0,049 ммоль), TEMPO (2 мг, 0,012 ммоль) и хлорит натрия (16 мг, 0,142 ммоль) растворяли в смеси 0,5 мл ацетонитрила и 0,5 мл фосфатного буфера (0,5M, pH 6,8). К раствору добавляли раствор отбеливателя (6% водный, 0,06 мл, 0,049 ммоль, разбавляли до 0,25 мл водой) добавляли шприцом со скоростью 0,01 мл/ч при температуре 45°C. Через 24 часа pH раствора доводили до pH 9 с помощью 1 н. NaOH и добавляли диэтиловый эфир (2 мл). Слои отделяли и органический слой экстрагировали один раз 2 мл 1 н. NaOH. Объединенные водные экстракты подкисляли до pH 3 концентрированной соляной кислотой, насыщенной твердым хлоридом натрия, затем экстрагировали 5 раз по 5 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты концентрировали в вакууме, получая соединение 4 (10 мг, 56%). HRMS: 362,1732 (вычислено 362,1716 для MH+)

Пример 5

Соединение 1 (1,79 г, 5 ммоль) и 1-бензилимидазол (0,95 г, 6 ммоль) растворяли в 20 мл ацетонитрила. Затем добавляли N,N-диметилтиокарбамоилхлорид (0,95 г, 7,7 ммоль) и триэтиламин (2,2 мл, 15,8 ммоль). После перемешивания в течение 5 дней раствор выливали в 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали 3 раза 20 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали один раз 20 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси от 0% до 100% этилацетата в гексанах. Соединение 5 выделяли в виде не совсем белой пены, 2,20 г (73% выход). HRMS: 603,2437 (вычислено 603,2430 для MH+)

Пример 6

Соединение 5 (940 мг, 1,5 ммоль) растворяли в растворе трифторуксусная кислота:вода в соотношении 10:1 (6,6 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды до завершения отщепления тритильной группы (4-24 ч). Раствор концентрировали в вакууме, подвергали азеотропной отгонке с толуолом и полученную пену растворяли в ДМФА (10 мл). Добавляли карбонат калия (3,0 г, 21,7 ммоль), раствор перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли 4-диметиламинопиридин (17 мг, 0,14 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (0,6 мл, 2,6 ммоль). Через 5 часов раствор выливали в 30 мл воды и экстрагировали 4 раза по 20 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывали один раз 20 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле с использованием градиентного элюирования 25%-100% этилацетата в гексанах давала соединение 6 в виде белой пены (625 мг, 91%). HRMS: 461,1870 (вычислено 461,1859 для MH+)

Пример 7

Соединение 6 (46 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 4 мл метанола. Добавляли воду (0,2 мл) с последующим добавлением периодата натрия (90 мг, 0,42 ммоль). Раствор нагревали при 45°С в течение 8-15 часов до тех пор, пока не израсходовалось исходное вещество. Затем добавляли карбонат натрия (91 мг, 0,86 ммоль) и нагревание продолжали дополнительно в течение 4 часов. Раствор разбавляли 5 мл воды и экстрагировали 4 раза по 10 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Соединение 4 выделяли очисткой путем ВЭЖХ с обращенной фазой (18 мг, 50% выход) в виде белого смолистого вещества.

Пример 8

Соединение 3 (16 мг, 0,46 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 0,5 мл толуола. Добавляли 2,2-диметоксипропан (0,5 мл) и смесь нагревали при 100°C до тех пор, пока не израсходовалось исходное вещество. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли 10 мл диэтилового эфира и промывали один раз 10 мл 1 н. NaOH, один раз 10 мл 0,5 н. HCl и один раз 10 мл насыщенного раствора соли. Водные экстракты дополнительно экстрагировали три раза дихлорметаном (по 10 мл каждый раз) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли в виде белой пены (17 мг, 95% выход). Анализ спектра 1H-ЯМР дал возможность определения относительной конфигурации. В том случае, когда соединение 3 находилось в конформации кресла, величина константы спин-спинового взаимодействия 1H-1H между протонами CHO и CHN служила признаком взаимного транс-расположения.

Примеры 9-13

Выбранные соединения, перечисленные в таблице 1, были получены в соответствии со способом, описанным в примере 5, при подходящем выборе и замещении реагентов, как указано в таблице 2.

Таблица 1

Таблица 2
Условия получения
Пример № Температура реакции (°C) Время реакции (ч) Выход
(%)
HRMS (расчетный МН+)
9 25 120 77 633,2526 (633,2536)
10 25 120 60 577,2285 (577,2273)
11 25 120 75 527,2 (527,2117)
12 25 120 45 541,2271 (541,2273)
13 25 120 20 567,2444 (567,2430)

Примеры 14-19

Выбранные соединения, перечисленные в таблице 3, были получены в соответствии со способом, описанным в примере 6, при подходящем выборе и замещении реагентов, как указано в таблице 4.

Таблица 3

Таблица 4

Условия получения

Выбранные спектральные данные для соединений по изобретению приведены в таблице 5

Таблица 5
Пример № Структура Спектральные данные
1 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 9,23 (д, 1H, J=3,1Гц), 7,32 (м, 15H), 4,51 (дд, 1H, J=9,5, 9,5Гц), 4,37 (ддд, 1H, J=3,1, 4,5, 9,5Гц), 4,22 (дд, 1H, J=4,5, 9,2Гц);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 197,0, 156,8, 141,7, 130,0, 128,2, 128,1, 74,3, 64,3, 62,9;
5 1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,35-7,30 (м, 9H), 7,27-7,22 (м, 6H), 7,21-7,16 (м, 3H), 7,00 (м, 2H), 6,91 (д, 1H, J=1,2Гц), 6,43 (д, 1H, J=1,2Гц), 6,06 (с, 1H), 5,67 (д, 1H, J=8,9Гц), 4,82 (д, 1H, J=15,1Гц), 4,56 (т, 1H, J=8,6Гц), 4,51 (д, 1H, J=8,6Гц) 4,12 (д, 1H, J=15,0Гц), 3,36 (с, 3H), 3,12 (с, 3H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,3, 158,2, 142,9, 142,4, 135,6, 130,5, 128,8, 128,5, 128,2, 127,9, 127,5, 120,2, 74,5, 72,9, 63,8, 59,5, 49,6, 43,3, 38,5 (один ароматический сигнал отсутствует вследствие перекрывания сигналов);
6 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,44 (д, 1H, J=1,2Гц), 7,34-7,26 (м, 2H), 7,07-7,03 (м, 3H), 6,97 (д, 1H, J=1,2Гц), 5,45 (д, 1H, J=16,1Гц), 5,01-4,94 (м, 2H), 4,59 (м, 1H), 3,18 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 1,52 (с, 9H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,1, 152,1, 149,1, 142,8, 136,8, 128,7, 128,5, 127,9, 126,5, 122,3, 84,4, 71,2, 64,0, 57,1, 49,7, 43,4, 37,7, 28,1;
9 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,37-7,19 (м, 20H), 7,04 (д, 1H, J=1,2Гц), 6,92 (д, 1H, J=1,2Гц), 6,00 (с, 1H), 5,36 (д, 1H, J=9,0Гц), 5,26 (с, 1H), 4,78 (д, 1H, J=10,5Гц), 4,67 (д, 1H, J=10,5Гц), 4,46 (д, 1H, J=8,8Гц), 4,38 (т, 1H, J=8,9Гц), 4,31 (д, 1H, J=14,3Гц), 4,28 (д, 1H, J=14,3Гц), 3,36 (с, 3H), 3,17 (с, 3H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 185,8, 157,8, 142,4, 142,1, 136,4, 130,2, 128,5, 128,1, 127,9, 127,75, 127,72, 127,3, 119,7, 74,7, 74,4, 72,9, 70,8, 63,3, 58,8, 43,2, 38,3;
10 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,69 (м, 1H), 7,36-7,19 (м, 18H), 6,01 (с, 1H), 5,89 (д, 1H, J=8,9Гц), 4,53 (т, 1H, J=8,6Гц), 4,48 (д, 1H, J=8,4Гц), 3,35 (с, 3H), 3,17 (с, 3H), 3,13 (с, 3H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,3, 157,7, 149,0, 142,3, 142,3, 135,1, 130,4, 127,8, 127,4, 123,1, 122,3, 120,0, 109,6, 74,0, 72,6, 63,3, 59,0, 43,2, 38,6, 30,0;
12 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,21-7,08 (м, 15H), 6,80 (д, 1H, J=1,1Гц), 6,69 (д, 1H, J=1,1Гц), 4,73 (т, 1H, J=9,0Гц), 4,68 (дд, 1H, J=4,2, 11,1Гц), 4,62 (д, 2H, J=8,0Гц), 3,47 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,23 (дд, 1H, J=4,2, 14,3Гц), 3,15 (с, 3H), 2,69 (дд, 1H, J=11,1, 14,3Гц);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,9, 158,0, 142,3, 142,2, 130,5, 127,9, 127,8, 127,5, 121,7, 78,2, 74,2, 63,3, 57,2, 43,4, 38,6, 33,8, 28,3;
13 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,25-7,13 (м, 15H), 6,88 (д, 1H, J=1,2Гц), 6,74 (д, 1H, J=1,2Гц), 5,16 (д, 1H, J=10,6Гц), 4,83 (м, 1H), 4,76 (м, 2H), 3,82 (дд, 1H, J=5,6, 12,2Гц), 3,70 (дт, 1H, J=5,2, 12,2Гц), 3,49 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,06 (м, 1H), 2,08 (м, 1H), 1,91 (м, 1H), 1,69 (м, 1H) 1,52 (дддд, 1H, J=2,8, 5,6, 13,8, 13,8Гц);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 188,0, 158,8, 141,7, 130,5, 127,7, 127,3, 127,0, 118,7, 79,4, 75,1, 63,8, 57,8, 44,6, 43,6, 38,2, 36,6, 21,8, 19,1 (один ароматический сигнал отсутствует вследствие перекрывания сигналов);
14 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,37-7,27 (м, 5H), 7,07 (д, 1H, J=1,2Гц), 7,05 (д, 1H, J=1,2Гц), 5,72 (д, 1H, J=10,6Гц), 5,45 (д, 1H, J=10,6Гц), 5,18 (дд, 1H, J=3,0, 9,8Гц), 4,80 (ддд, 1H, J=1,8, 2,8, 8,8Гц), 4,55 (ддд, 1H, J=11,6, 11,6, 18,9), 4,47 (т, 1H, J=9,2Гц), 3,29 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 1,57 (с, 9H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,2, 152,2, 142,9, 136,5, 128,6, 128,5, 128,2, 127,8, 121,4, 84,6, 74,9, 70,7, 70,6, 63,3, 57,0, 43,4, 38,0, 28,1;
15 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,74 (д, 1H, J=7,9Гц), 7,42 (д, 1H, J=1,6Гц), 7,39 (д, 1H, J=8,4Гц), 7,34 (дд, 1H, J=1,2, 7,0Гц), 7,32 (дд, 1H, J=1,4, 3,6Гц), 7,28 (дд, 1H, J=1,2, 7,0Гц), 5,25 (дд, 1H, J=2,8, 9,8Гц), 4,91 (ддд, 1H, J=1,6, 2,8, 8,9Гц), 4,57 (т, 1H, J=9,2Гц), 3,95 (с, 3H), 3,73 (с, 1H), 3,36 (с, 3H), 1,60 (с, 9H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,3, 152,0, 149,1, 148,6, 142,2, 135,7, 123,6, 122,6, 120,1, 109,7, 84,7, 71,4, 63,5, 57,0, 43,6, 38,2, 30,7, 28,1;
16 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,21 (д, 1H, J=1,6Гц), 6,99 (д, 1H, J=1,1Гц), 6,89 (д, 1H, J=1,1Гц), 5,22 (дд, 1H, J=2,8, 9,6Гц), 4,75 (ддд, 1H, J=1,6, 2,8, 8,9Гц), 3,82 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 1,59 (с, 9H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,5, 152,1, 149,2, 142,6, 128,4, 122,3, 84,6, 70,8, 63,5, 57,3, 43,5, 38,2, 33,7, 28,2;
17 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,44-7,39 (м, 3H), 7,35-7,25 (м, 5H), 7,05-6,98 (м, 3H), 6,93 (д, 1H, J=1,2Гц), 5,33 (д, 1H, J=16,0Гц), 5,28 (с, 2H), 5,17 (д, 1H, J=16,0Гц), 5,07 (дд, 1H, J=3,0, 9,8Гц), 4,95 (ддд, 1H, J=1,5, 3,0, 8,9Гц), 4,59 (т, 1H, J=8,9Гц), 3,17 (с, 3H), 2,78 (с, 3H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 185,9, 151,7, 150,3, 142,3, 136,5, 134,8, 128,6, 128,6, 128,5, 128,5, 128,4, 127,8, 126,5, 122,1, 70,7, 69,0, 64,1, 57,0, 49,6, 43,3, 37,6;
18 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 6,94 (д, 1H, J=1,2Гц), 6,85 (д, 1H, J=1,2Гц), 5,96 (ддд, 1H, J=1,2, 4,2, 10,9Гц), 4,71 (ддд, 1H, J=1,5, 4,2, 7,2Гц), 4,49 (м, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,44 (дд, 1H, J=4,2, 14,5Гц), 3,45 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 2,96 (дд, 1H, J=10,9, 14,5Гц), 1,41 (с, 9H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 186,4, 152,5, 148,2, 142,4, 129,6, 127,7, 121,6, 115,5, 84,1, 76,6, 62,3, 55,6, 43,1, 37,9, 33,6, 28,0, 27,8;
19 1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц) δ 7,16 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,41 (д, 1H, J=11Гц), 5,01 (д, 1H, J=8,3Гц), 4,63 (дд, 1H, J=2,5, 9,5Гц), 4,55 (дд, 1H, J=9,0, 9,0Гц), 4,16 (ддд, 1H, J=3,0, 6,0, 12,5), 3,97 (дддд, 1H, J=5,4, 5,4, 10,8, 10,8Гц), 3,60 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,13 (дддд, 1H, J=3,0, 3,0, 6,0, 13,8Гц), 1,99 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,40 (с, 9H);
13C-ЯМР (CDCl3, 100МГц) δ 187,3, 151,9, 148,3, 142,4, 125,3, 119,7, 83,8, 77,0 (CH-O, подтверждено HMQC), 62,5, 56,5, 45,3, 43,7, 37,9, 34,7, 27,9, 22,0, 19,3

Хотя приведенное выше описание излагает принципы настоящего изобретения, где примеры приведены с целью иллюстрации, следует понимать, что практическое осуществление данного изобретения охватывает все обычные изменения, адаптации и/или модификации, которые входят в объем следующей формулы изобретения и их эквивалентов.

Соединения изобретения можно использовать в качестве промежуточных соединений при синтезе биологически важных целевых соединений, таких как противомикробные агенты.

Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Для применения в медицине соли соединений по данному изобретению относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям» {Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201 -217; J. Pharm. Sci, 1997 (Jan), 66, 1, 1). Другие соли, однако, могут использоваться для получения соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Иллюстративные органические или неорганические кислоты включают, но не ограничиваются указанным, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Типичные органические или неорганические основания включают, но не ограничиваются указанным, основные или катионные соли, такие как соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина, прокаина, алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений по данному изобретению. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, которые легко превращаются in vivo в нужные соединения. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин «введение» будет охватывать лечение различных описанных заболеваний конкретно описанными соединениями или соединениями, которые могут быть не описаны конкретно, но будут легко превращаться в определенные соединения in vivo после введения субъекту. Обычные способы выбора и получения подходящих производных, представляющих собой пролекарства, описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Соединения согласно данному изобретению обладают двумя или более хиральными центрами, они существуют в виде энантиомеров и диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов и подразумевается, что как таковые они включены в объем настоящего изобретения. Помимо этого, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и как таковые сольваты также охвачены объемом данного изобретения.

Когда способы получения соединений согласно изобретению приводят к смесям стереоизомеров, данные изомеры могут быть разделены общепринятыми способами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры могут быть получены либо энантиоспецифическим синтезом, либо оптическим разделением. Соединения, например, могут быть разделены на составляющие их энантиомеры стандартными методами, такими как получение диастереомерных пар путем солеобразования с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-l-винная кислота с последующей дробной кристаллизацией и регенерированием свободного основания. Соединения также могут быть разделены на энантиомеры путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением вспомогательной хиральной добавки. Альтернативно, соединения могут быть разделены на оптические изомеры с помощью хиральной ВЭЖХ колонки.

Способы получения соединений согласно изобретению могут приводить к продуктам с таутомерными структурными формами; в которых структуры отличаются местом присоединения атома водорода и существуют при равновесии, смещенном в сторону более слабой кислоты. Такие продукты включают как кето-енольные таутомеры, так и имин-енаминные таутомеры, и подразумевается, что они входят в объем данного изобретения. Кето-енольные таутомеры относятся к структурам тех соединений, где гидроксильный атом, связанный с алкенильным углеродом (более сильная кислота «енольной» структуры), существует в равновесии с атомом кислорода, связанным двойной связью с углеродом в алканиле (более слабая кислота «кето» структуры). Имин-енаминные таутомеры относятся к соединениям с такой структурой, где атом азота, замещенный водородом и связанный с алкенильным углеродом (более сильная кислота «енаминной» структуры), существует в равновесии с атомом азота, связанным двойной связью с углеродом алканила (более слабая кислота «иминной» структуры).

В процессе получения соединений по настоящему изобретению может оказаться необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционно-способные группы в любой из рассматриваемых молекул. Это можно осуществить способами введения обычных защитных групп, такими как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области.

Несмотря на то, что соединения по настоящему изобретению (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить сами по себе, обычно их будут вводить в смеси с фармацевтическим носителем, эксципиентом или разбавителем, выбранным в соответствии с предполагаемым путем введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практикой. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и ветеринарным композициям, включающим соединения формулы (I) или формулы (II) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.

Например, в фармацевтических и ветеринарных композициях по настоящему изобретению соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с любым подходящим связующим(ими) веществом(ами), лубрикантом(ами), суспендирующим(ми) агентом(ами), агентом(ами) для нанесения покрытия и/или солюбилизирующим(ими) агентом(ами).

Таблетки или капсулы соединений можно вводить по одной, или по две, или более за раз, как это будет подходящим. Также возможно вводить соединения в виде препаратов с замедленным высвобождением.

Альтернативно, соединения формулы (I) или формулы (II) можно вводить путем ингаляции или в виде суппозитория или пессария, или их можно применять наружно в виде лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего средства. Альтернативными способами чрескожного введения является применение кожного пластыря. Например, соединения могут быть введены в крем, состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Они также могут быть введены при концентрации от 1 до 10% по весу в состав мази, состоящей из основы белого воска или белого мягкого парафина вместе с такими стабилизаторами и консервантами, которые могут потребоваться.

Для некоторых применений предпочтительно композиции водят перорально в виде таблеток, содержащих эксципиент, такой как крахмал или лактоза, или в виде капсул или яйцеобразных капсул, или по отдельности или в смеси с эксципиентами, или в виде эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизирующие или красящие агенты.

Композиции (а также соединения сами по себе) также можно вводить парентерально в виде инъекций, например, внутрикавернозно, внутривенно, внутримышечно или подкожно. В таком случае композиции будут содержать подходящий носитель или разбавитель.

Для парентерального введения лучшим вариантом использования композиций является форма стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или моносахаридов для того, чтобы получить раствор, изотоничный с кровью.

Для буккального или сублингвального введения композиции можно вводить в виде таблеток или пастилок, которые могут быть получены обычными способами.

В качестве примера фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие одно или несколько из описанных здесь соединений по изобретению в качестве активного ингредиента, могут быть получены путем однородного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими технологиями компаундирования. Носитель можно использовать в широком разнообразии форм в зависимости от желаемого пути введения (например, пероральное, парентеральное). Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и вспомогательные добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, красители и тому подобное; для твердых пероральных препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители и вспомогательные добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и тому подобное. Твердые пероральные препараты также могут быть покрыты оболочкой с использованием таких веществ, как сахара, или покрыты оболочкой, растворимой в кишечнике, таким образом, чтобы модулировать основное место всасывания. Для парентерального введения носитель будет обычно состоять из стерильной воды, и могут быть добавлены другие ингредиенты для увеличения растворимости или в целях консервации. Инъецируемые суспензии или растворы также могут быть получены с использованием водных носителей наряду с подходящими вспомогательными добавками.

Преимущественно соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде однократной дневной дозы, или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить интраназально путем наружного применения с использованием подходящих интраназальных носителей или с помощью чрескожного пластыря для кожи, что хорошо известно специалистам в данной области. При введении с использованием чрескожной системы доставки доза при введении, конечно, будет постоянной, а не периодической на протяжении режима дозирования.

Для перорального введения фармацевтическую композицию предпочтительно получают в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента, подвергаемого лечению.

Для специалиста в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений по изобретению или их фармацевтической композиции будет изменяться в соответствии с желаемым действием. Следовательно, оптимальные вводимые дозы легко могут быть определены, и они будут изменяться в соответствии с конкретным используемым соединением, способом введения, эффективностью препарата и развитием заболевания. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, подвергаемым лечению, включая возраст, вес, питание субъекта и время введения, будут приводить к необходимости регулировать дозу для подходящего терапевтического уровня. Таким образом, вышеуказанные дозировки являются только иллюстрацией среднего случая. Конечно, возможны индивидуальные случаи, где будут одобрены более высокие или более низкие диапазоны дозировки, и они входят в объем данного изобретения.

Соединения по данному изобретению можно вводить в любой из вышеуказанных композиций и в соответствии с любым вышеуказанным режимом дозировки или посредством данных композиций и в соответствии с режимами дозировки, разработанными в данной области, всякий раз, когда необходимо применение соединений по изобретению в качестве модуляторов ваниллоидных рецепторов для нуждающегося в этом субъекта.

Изобретение также относится к фармацевтической или ветеринарной упаковке или набору, включающему один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических или ветеринарных композиций по изобретению. Необязательно, к такому контейнеру(ам) будет прилагаться предупреждение в форме, предписываемой правительственным агентством, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических или биологических продуктов, при этом такое предупреждение будет отражать одобрение данным агентством производства, применения или продажи препарата для применения человеком.

1. Способ синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I):

включающий
(а) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

с получением оксазолидона формулы (Ia)
;
(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи O-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RxO2C-О-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-СН(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азолсодержащего промежуточного соединения формулы (Ib)
;
и (с) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I);
где Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-8алкилом, С1-8алкилокси, нитро, С1-8алкиламино, нитрилом или бензоилокси;
Х представляет собой N или S;
Y и А независимо представляют собой С или N;
Е означает простую связь или СН;
R и RI независимо представляют собой Н, С1-8гетероалкил, С1-8алкил, С5-10арил, гетероарил, С5-10арилС1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилС1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII,
-CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарилсодержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;
RII и RIII независимо представляют собой Н, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, С5-10арилС1-8алканил или С1-8гетероалкил;
RIV представляет собой Н, С1-8алкил, С5-10арил, гетероарил, С5-10арилС1-8алканил, С5-10арилС1-8гетероалкил, С1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарилсодержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;
RV отсутствует, когда Е означает простую связь, или представляет собой Н, С1-8алкил, С5-10арил, С5-10арилС1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с Е и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарилсодержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;
RVI представляет собой С1-8алканилокси или -NRVIIRVIII;
RVII и RVIII независимо представляют собой С1-8алкил, С5-10арил, C5-10арилС1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;
Q представляет собой О или S;
L представляет собой Cl, Br, I, F, OSO2RIX, O(CO)RIX или OCO2RIX;
RIX представляет собой фторированный С1-8алкил, С1-8алкилС5-10арил, С5-10арилС1-8алканил или С5-10гетероарил;
Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и
RX представляет собой С1-8алкил, С1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, С5-10арил, С5-10арилС1-8алканил, С3-8гетероалканил, С5-10гетероарил или Fmoc.

2. Способ синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I):

включающий
(а) взаимодействие альдегида формулы (II)

с азолом формулы (III)

в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV)

где Q=S и RVI представляет собой -NRVIIRVIII, с получением оксазолидона формулы (Ia)
;
(b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, RXO2C-O-C6H4-NO2, RXO2C-O-СН(Cl)CCl3, RXO2C-O-2-пиридила, RXO2C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RXO2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-О-C6F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3, Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6F5, с получением азолсодержащего промежуточного соединения формулы (Ic)

и (с) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз O-(C=Q) связи и оксазолидона с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I),
где Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил или фенил, необязательно замещенный галогеном, С1-8алкилом, С1-8алкилокси, нитро, С1-8алкиламино, нитрилом или бензоилокси;
Х представляет собой N или S;
Y и А независимо представляют собой С или N;
Е означает простую связь или СН;
R и RI независимо представляют собой Н, С1-8гетероалкил, С1-8алкил, С5-10арил, гетероарил, С5-10арилС1-8алканил, C1-8 фторированный алкил, гетероарилС1-8алканил, галоген, нитрил, -NRVIIRVIII, -ORVII, -CORVII, -COORVII,
-CONRVIIRVIII или, взятые вместе, образуют пяти-восьмичленное карбоциклическое или гетероциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, где гетероарил в любом гетероарилсодержащем R или RI независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;
RII и RIII независимо представляют собой Н, С1-8гетероалкил, C1-8алкил, С5-10арилС1-8алканил или С1-8гетероалкил;
RIV представляет собой Н, С1-8алкил, С5-10арил, гетероарил, C5-10арилС1-8алканил, С5-10арилС1-8гетероалкил, С1-8гетероалкил или, взятый вместе с RV, образует пяти-восьмичленный циклический алканил или циклический гетероалканил, где гетероарил в любом гетероарилсодержащем RIV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;
RV отсутствует, когда Е означает простую связь, или представляет собой Н, С1-8алкил, С5-10арил, С5-10арилС1-8алканил, гетероарил или, взятый вместе с Е и RIV, образует пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил, где гетероарил в любом гетероарилсодержащем RV независимо выбирают из группы, состоящей из хроменила, циннолинила, фуранила, имидазолила, индазолила, индолила, индолизинила, изобензофуранила, изохроменила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изоксазолила, нафтиридинила, оксадиазолила, оксазолила, перимидинила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолила, пиридазинила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, пирролизинила, хиназолинила, хинолинила, хинолизинила, хиноксалинила, тетразолила, тиадиазолила, тиазолила, тиофенила, триазинила и триазолила;
RVII и RVIII независимо представляют собой С1-8алкил, С5-10арил, C5-10арилС1-8алканил или, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил;
L представляет собой Cl, Br, I, F, OSO2RIX, O(CO)RIX или OCO2RIX;
RIX представляет собой фторированный С1-8алкил, С1-8алкилС5-10арил, С5-10арилС1-8алканил или С5-10гетероарил;
Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и
RX представляет собой С1-8алкил, С1-5алканил, замещенный 1-11 атомами хлора, С5-10арил, С5-10арилС1-8алканил, С3-8гетероалканил, C5-10гетероарил или Fmoc.

3. Способ по любому из пп.1 или 2, где Prot представляет собой Вос, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts или Mtr.

4. Способ по любому из пп.1 или 2, где Prot представляет собой Вос или Fmoc.

5. Способ по любому из пп.1 или 2, где Prot представляет собой Вос.

6. Способ по любому из пп.1 или 2, где Ar1, Ar2 и Ar3 представляют собой фенил.

7. Способ по любому из пп.1 или 2, где Х представляет собой N.

8. Способ по любому из пп.1 или 2, где А представляет собой С.

9. Способ по любому из пп.1 или 2, где Y представляет собой С.

10. Способ по любому из пп.1 или 2, где Х представляет собой N, А представляет собой С и Y представляет собой С.

11. Способ по любому из пп.1 или 2, где Q представляет собой S.

12. Способ по любому из пп.1 или 2, где Е означает простую связь, а RV отсутствует.

13. Способ по любому из пп.1 или 2, где R представляет собой Н.

14. Способ по любому из пп.1 или 2, где RI представляет собой Н.

15. Способ по любому из пп.1 или 2, где R и RI, взятые вместе, представляют собой
-(СН=СН)2-.

16. Способ по любому из пп.1 или 2, где RIV представляет собой C1-8алкил, С5-10арилС1-8алканил или С5-10арилС1-8гетероалкил.

17. Способ по любому из пп.1 или 2, где RIV представляет собой метил, бензил или -CH2OCH2C6H5.

18. Способ по любому из пп.1 или 2, где RV отсутствует или представляет собой Н.

19. Способ по любому из пп.1 или 2, где RIV и RV вместе с Е образуют пяти-восьмичленный циклический алкил или циклический гетероалкил.

20. Способ по любому из пп.1 или 2, где RIV и RV вместе с Е образуют 6-членный циклический алканил.

21. Способ по любому из пп.1 или 2, где RVI представляет собой NMe2.

22. Способ по любому из пп.1 или 2, где RVII представляет собой C1-8алкил.

23. Способ по любому из пп.1 или 2, где RVII представляет собой C1-8алкил.

24. Способ по любому из пп.1 или 2, где RVII и RVIII, взятые вместе, образуют трех-семичленный циклический алканил или циклический гетероалканил.

25. Способ по любому из пп.1 или 2, где L представляет собой Cl, Br, OSO2RIX или О(СО)RIX.

26. Способ по п.25, где L представляет собой OSO2RIX или O(CO)RIX и RIX представляет собой фторированный С1-8алкил.

27. Способ по любому из пп.1 или 2, где L представляет собой Cl.

28. 2-Замещенное соединение азола формулы (I):

где X представляет собой N;
RIV представляет собой С6арилС1алканил;
Е представляет собой прямую связь;
RV отсутствует;
Y и А независимо представляют собой С;
R и RI независимо представляют собой Н;
RII и RIII независимо представляют собой Н;
Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и
RX представляет собой С1-4алкил, С6арил, С6арилС1-8алканил или Fmoc.

29. Соединение формулы (Ia)

где Х представляет собой N;
Y и А независимо представляют собой С;
Е означает простую связь или СН;
R и RI независимо представляют собой Н или, взятые вместе, образуют пяти карбоциклическое ненасыщенное кольцо;
RIV представляет собой Н, С1алкил, С6арилС1алканил, или, взятый вместе с RV, образует шестичленный циклический алканил;
RV отсутствует, когда Е означает простую связь, или представляет собой Н;
RVI представляет собой -NRVIIRVIII;
RVII и RVIII независимо представляют собой С1алкил;
Q представляет собой S; и
Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил.

30. Соединение формулы (Ib)
;
где Х представляет собой N;
Y и А независимо представляют собой С;
Е означает простую связь;
R и RI независимо представляют собой Н;
RII представляет собой Н;
RIV представляет собой С6арилС1алканил;
RV отсутствует, когда Е означает простую связь;
Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX; и
RX представляет собой С1-4алкил, С6арил, С6арилС1-8алканил или Fmoc.

31. Соединение формулы (Ic)
;
где X представляет собой N;
Y и А независимо представляют собой С;
Е означает простую связь или СН;
R и RI независимо представляют собой Н или, взятые вместе, образуют пятичленное карбоциклическое ненасыщенное кольцо;
RIV представляет собой С1алкил или, взятый вместе с RV образует шестичленный циклический алканил;
RV отсутствует, когда Е означает простую связь, или представляет собой Н;
RVI представляет собой -NRVIIRVIII;
RVII и RVIII независимо представляют собой С1алкил;
Prot представляет собой аминозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из -CO2RX, -CORX и -SO2RX и
RX представляет собой С1-4алкил, С6арил, С6арилС1-8алканил или Fmoc.

32. Соединение формулы (II)

где Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой фенил.

33. Соединение по любому из пп.28, 30 31, где Prot представляет собой Boc, Fmoc, Alloc, Cbz, Ts или Mtr.

34. Соединение п.33, где Prot представляет собой Boc или Cbz.

35. Соединение по п.33, где Prot представляет собой Boc.

36. Соединение по п.29 или 32, где Ar1, Ar2 и Ar3 представляют собой фенил.

37. Соединение по п.31, где Е означает простую связь и RV отсутствует.

38. Соединение по любому из пп.28, 29, 30, 31, где R представляет собой Н.

39. Соединение по любому из пп.28, 29, 30, 31, где RI представляет собой Н.

40. Соединение по п.29, где RIV представляет собой метил, бензил.

41. Соединение по п.29 или 31, где RVI представляет собой NMe2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Q представляет собой двухвалентный или трехвалентный радикал, выбранный из С6-10арила и гетероарила; где указанный арил или гетероарил в Q необязательно замещен вплоть до 3 раз радикалами, независимо выбранными из галогена, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -C(O)R20 и -C(O)OR20; где R 20 выбран из водорода и С1-6алкила; и где необязательно атом углерода, соседний с W2, может быть связан через CR31 или О с атомом углерода Q, с образованием 5-членного кольца, конденсированного с кольцами А и Q; где R31 выбран из водорода и С1-6алкила; W1 и W2 независимо выбраны из СR21 и N; где R21 выбран из водорода и -C(O)OR25; где R25 представляет собой водород; кольцо А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замененных группой, выбранной из -С(O)-, -C(S)- и -C(=NOR30)-, и может быть частично ненасыщенным, содержащим до 2 двойных связей; где R30 представляет собой водород; L выбран из С1-6алкилена, С2-6алкенилена, -OC(O)(CH2)n -, -NR26(CH2)n- и -O(СН 2)n-; где R26 выбран из водорода и С1-6алкила; где n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; q выбран из 0 и 1; t1, t2,t3 и t 4 каждый независимо выбран из 0, 1 и 2; R1 выбран из -X1S(O)0-2X2R6a , -X1S(O)0-2Х2OR6a , -X1S(O)0-2X2C(O)R6a , -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a , -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a и -X1S(O)0-2NR6aR6b ; где X1 выбран из связи, О, NR7a и С 1-4алкилена; где R7a выбран из водорода и С 1-6алкила; Х2 выбран из связи и С1-4 алкилена; R6a выбран из водорода, цианогруппы, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10 арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-8циклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R6a необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила замещенного цианогруппой, C1-6 алкоксигруппы и С6-10арил-C1-4алкоксигруппы; и R6b выбран из водорода и С1-6алкила; R3 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, C1-6алкила замещенного гидроксигруппой, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -С(O)R23 и -С(O)OR23; где R23 выбран из водорода и C1-6алкила; R4 выбран из R8 и -C(O)OR8; где R8 выбран из С1-6алкила, гетероарила, С3-8циклоалкила и гетероциклоалкила; где указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R8 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С 3-8циклоалкила и С1-6алкила замещенного галогеном; R5 выбран из водорода, С1-6алкила замещенного гидроксигруппой, и С1-6алкоксигруппы; гетероарил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 5 до 9 атомов углерода в кольце, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое 4-6-членное кольцо, в котором один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены группой, выбранной из -O-, -S- и -NR-, где R означает связь, водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R 3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6 , где Z представляет собой -NR7- или -NR7 -W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C 1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой: (i) R1 представляет собой C1 -С6-алкил или водород; и R2 представляет собой водород или группу -R7, -Z-Y-R7, -Z-NR9R10, -Z-CO-NR9R10 , -Z-NR9-C(O)O-R7 или -Z-C(O)-R7 ; и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил; или (ii) R1 и R 3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; и R2 представляет собой неопределенную пару или группу -R7, -Z-Y-R 7; или (iii) R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R7 , и R3 представляет собой неопределенную пару или C1-С6-алкил; R4 и R5 независимо выбирают из группы, состоящей из фенила, С3 -С6-циклоалкила; R6 представляет собой -ОН, C1-С6-алкил, C1-С6 -алкокси или атом водорода; А представляет собой атом кислорода или серы; Х представляет собой C1-С6-алкиленовую группу; R7 представляет собой C1-С 6-алкил, фенил, фенил(С1-С6-алкил)-, дигидробензофуран или пиридин, где любой фенил в группе R 7 может быть необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, аминоацила, C1-С 6-алкоксикарбонила, аминосульфонила, C1-С 6-алкила, С1-С6-алкиламино-С 1-С6-алкила, -СООН; и любой пиридин в группе R7 может быть необязательно замещен C1-С 6-алкилом; R8 представляет собой C1 -С6-алкил или атом водорода; Z представляет собой C1-С10-алкиленовую или C2-C 10-алкениленовую группу; Y представляет собой связь или атом кислорода; R9 и R10 независимо представляют собой атом водорода, C1-С6-алкильную группу, изоксазол или 8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он-(С1-С 6-гидроксиалкил); и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к замещенным производным оксадиазола общей формулы (I) Х обозначает СН, CH2, СН=СН, CH2 CH2, СН2СН=СН или СН2СН 2СН2, R1 обозначает незамещенный или одно- либо двузамещенный фенильный, либо пирролильный остаток или присоединенный через C1-С3алкильную группу незамещенный или одно- либо двузамещенный фенильный, либо тиенильный или индолильный остаток, где указанные заместители выбраны из группы, включающей F, Cl, Вr, ОСF3, O-C 1-С6алкил и C1-С6алкил, R2 обозначает незамещенный или одно- либо двузамещенный фенильный, либо тиенильный остаток или присоединенный через C 1-С3алкильную цепь незамещенный или одно- либо двузамещенный фенильный остаток, где указанные заместители выбраны из группы, включающей F, Cl, и R3 и R4 обозначают насыщенный неразветвленный C1-С6 алкил в виде рацемата, диастереомеров, смесей энантиомеров и/или диастереомеров, либо индивидуального диастереомера, оснований и/или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим CCR2B антагонистической активностью, и к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к исследованию применения 1-гетарил-2-нитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) этанов общей формулы I а-м Ia, д, и R1=NO2, R 2=H; Iб, е, к R1=NO2, R2 =Me; Iв, ж, л R1=CO2Et, R2=H; Iг, з, м R1=CO2Et, R2=Me; Ia-г R3 = пиперидино; Iд-з R3 = 1-пирролидино, Iи-м R3 = морфолинов качестве психотропных веществ.

Изобретение относится к способу получения производных 2-арил(гетарил)-1Н-индолов общей формулы I: ИндексR1 R2 Ia Cl IбОСН3 IвH IгH IдН IeCl IжCl характеризующемуся тем, что производные 4-(1Н-индол-3-ил)-бут-3-ен-2-онов II и фенилгидразин солянокислый кипятят в диметилформамиде в течение 2 мин.

Изобретение относится к 1Н-хиназолин-2,4-дионам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. .
Наверх