Способ синтеза 5-(метил-1н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамида

Авторы патента:

МАККЕННА Джозеф (US)

ШИ Вэньчун (US)

C07D401/04 - связанные непосредственно

Владельцы патента RU 2444520:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к вариантам улучшенного способа получения 5-(метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамида формулы (I), например, соединения (Ia). Получаемые соединения могут быть использованы для лечения неопластических заболеваний, таких как лейкоз. Способ заключается в том, что соединение формулы (II)

вводят в реакцию с 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамином формулы (IVa):

Причем R1 обозначает 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил; R2 обозначает водород; R4 обозначает водород, низший алкил или галоген; и R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил. Реакцию взаимодействия проводят в органическом растворителе в присутствии основания в качестве катализатора, выбранного из группы, включающей гидрид металла, (объемный)алкиллитий, алкоксид металла, бис-(триметилсилил)амид металла и диалкиламид лития. Способ позволяет упростить получение целевых продуктов за счет исключения дорогостоящих соединений и получать продукты со стабильными высокими выходами до 86%. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 сх., 1 пр.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение предлагает новый способ синтеза соединений формулы (I):

где

R1 обозначает моно- или полизамещенный арил;

R2 обозначает водород, низший алкил или арил; и

R4 обозначает водород, низший алкил или галоген.

Соединения формулы (I) описаны W.Breitenstein et al в публикации WO 04/005281, которая включена в текст данной заявки посредством ссылки. Предпочтительным соединением формулы (I) является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид (Iа). Было установлено, что эти соединения ингибируют одну или более из тирозинкиназ, как, например, с-Аbl, Всr-Аbl, рецепторы тирозинкиназ PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R и c-Kit. Вследствие этого, соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения некоторых неопластических заболеваний, таких как лейкоз.

Ранее известный синтез соединений формулы (I), и в частности (Iа), включает гидролиз этилового эфира до карбоновой кислоты, которая затем реагирует с анилином при использовании диэтилцианофосфоната в качестве конденсирующего агента, как представлено на схеме 1.

Схема 1

Этот процесс протекает с низкими и неустойчивыми выходами. Кроме того, диэтилцианофосфонат является дорогостоящим реагентом. Поэтому существует необходимость в альтернативном, более дешевом, стабильном и эффективном способе получения соединений формулы (I) с высокими выходами.

Задачей настоящего изобретения является предоставление альтернативного эффективного способа получения соединений формулы (I) с высокими и стабильными выходами.

Следующим объектом по настоящему изобретению является получение соединений формулы (I) из более дешевых реагентов.

Еще одним объектом по настоящему изобретению является способ получения соединений формулы (I) с использованием менее опасных реагентов.

Настоящее изобретение позволяет преодолеть проблемы, встречающиеся в ранее приведенном синтезе, представленном выше на схеме 1, и приводит к увеличению общего выхода до 54-86%.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение предлагает новый способ получения соединений формулы (I):

заключающийся в осуществлении следующей реакции:

Схема 2

где

R1 обозначает замещенный или незамещенный арил;

R2 обозначает водород, низший алкил или арил;

R4 обозначает водород, низший алкил или галоген; и

R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил.

Прямая конденсация сложного эфира (II) с анилином (IV) катализируется основанием, таким как трет-бутоксид калия, с получением соединений формулы (I). Процесс протекает в температурном интервале от -50°С до 50°С в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, диметилформамиде, толуоле или N-метилпирролидиноне.

Детальное описание изобретения

Общая реакционная схема по изобретению может быть проиллюстрирована следующим образом:

Схема 2

где

R1 обозначает замещенный или незамещенный арил;

R2 обозначает водород, низший алкил или арил;

R4 обозначает водород, низший алкил или галоген; и

R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил.

Прямая конденсация сложного эфира (II) с анилином (IV) катализируется основанием, таким как трет-бутоксид калия, с получением соединений формулы (I) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты без какой-либо очистки посредством хроматографии или перекристаллизации. В качестве основания могут быть использованы гидрид металла, (объемный)алкиллитий, алкоксид металла, бис-(триметилсилил)амид металла или диалкиламид лития. Металлом может быть литий, натрий или калий. Процесс протекает в температурном интервале от -50°С до 50°С в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, диметилформамиде, толуоле или N-метилпирролидиноне.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает следующую реакцию:

Схема 3

где R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил.

Соединение формулы (IVa) может быть получено с применением методов, описанных в патентных публикациях US SN 60/688,920 и SN 60/688,976, озаглавленных "Способ получения органических соединений", отправленных одновременно с настоящей заявкой. Эти публикации внесены в данное описание посредством ссылки.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения способ включает следующую реакцию:

Схема 4

Как принято в настоящем описании, если не обозначено иначе, каждый из следующих терминов имеет значение, представленное ниже.

Низший алкил включает от 1 до 6 атомов углерода и обозначает линейный или разветвленный радикал; предпочтительным низшим алкилом являются бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Особенно предпочтительными низшими алкильными радикалами являются метил, этил, н-пропил или трет-бутил.

Арил обозначает ароматический радикал, соединенный с молекулой через связь, с углеродным атомом ароматического кольца. В предпочтительном варианте осуществления изобретения арил обозначает ароматический радикал, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, в частности фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флюоренил или фенантренил, и является незамещенным или замещенным, одним или более, предпочтительно до трех, особенно одним или двумя заместителями, где заместители представляют собой гетероциклильные группы, включающие один, два или три кольцевых атома азота, один атом кислорода или один атом серы; другие заместители на ариле включают дизамещенную аминогруппу, галоген, низший алкил, замещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, фенил, этерифицированную простым эфиром гидроксигруппу, сложноэфирную гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, этерифицированную карбоксильную группу, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидиногруппу, гуанидиногруппу, уреидогруппу, меркаптогруппу, сульфогруппу, низшую алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, фенил-низшую алкилтиогруппу, низшую алкилфенилтиогруппу, низший алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил-низший алкилсульфинил, низший алкилфенилсульфинил, низший алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил-низший алкилсульфонил, низший алкил-фенилсульфонил, галоген-низшую алкил-меркаптогруппу, галоген-низший алкилсульфонил, как, например, трифторметансульфонил, гетероциклил, моно- или бициклилгетероарил или низший алкилен-диоксигруппу, связанную с соседними атомами углерода кольца, такую как метилендиоксигруппа. Согласно предпочтительному варианту арил обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является либо незамещенным, либо независимо замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, в частности фтор, хлор или бром; гидроксигруппу, этерифицированную низшим алкилом, например, метилом, галоген-низшим алкилом, например, трифторметилом, или фенилом; низшую алкилдиоксигруппу, связанную с двумя соседними атомами углерода, например, метилендиоксигруппу, низшим алкилом, например, метилом или пропилом; галоген-низший алкил, например, трифторметил; гидрокси-низший алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил; низший алкокси-низший алкил; например, метоксиметил или 2-метоксиэтил; низший алкоксикарбонил-низший алкил, например, метоксикарбонилметил; низший алкинил такой, как 1-пропинил; этерифицированную карбоксильную группу, в частности низший алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил; N-моно-замещенный карбамоил, в частности карбамоил, монозамещенный низшим алкилом, например, метилом, н-пропилом или изопропилом; ди-(низший алкил)аминогруппу, например, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу; (низший алкилен)аминогруппу, например, пирролидиногруппу или пиперидиногруппу; низший оксаалкилен-аминогруппу, например, морфолиногруппу, низший азаалкилен-аминогруппу, например, пиперазиногруппу, ациламиногруппу, например, ацетиламиногруппу или бензоиламиногруппу; низший алкилсульфонил, например, метилсульфонил; сульфамоил и фенилсульфонил.

Галоген обозначает фтор, хлор, бром, или йод, в частности фтор, хлор или бром.

Следующие примеры служат исключительно для иллюстрации настоящего изобретения, никоим образом не ограничивая его объем.

Пример 1. Синтез соединения формулы (Ia)

В колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, температурным датчиком, обратным холодильником, капельной воронкой и устройством для ввода/вывода азота, в атмосфере азота при температуре 23°С загружают соединение (IIв) (16 г), соединение (IVa) (12 г) и ТГФ (300 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре 23°С, а затем охлаждают до температуры от -20°С до -15°С и вносят 1-молярный раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (275 мл) при температуре от -20°С до -10°С, а затем смесь нагревают при температуре от 18 до 23°С. После завершения реакции (по данным ВЭЖХ) смесь охлаждают до температуры 5°С и вносят в нее 15%-ный водный раствор хлористого натрия (500 мл), поддерживая температуру ниже 15°С. Продукт экстрагируют изопропилацетатом (500 мл) и последовательно промывают 15%-ным водным раствором хлористого натрия (500 мл) и водой (500 мл). Органическую фазу перегоняют при атмосферном давлении при температуре от 75 до 85°С до оставшегося объема 200 мл. Образовавшуюся суспензию охлаждают до температуры 70±5°С и переносят в смесь этанола (250 мл) и воды (30 мл). Затем смесь нагревают с обратным холодильником (78°С) в течение 1 ч, после чего охлаждают до температуры от -10°С до -15°С. Суспензию дополнительно перемешивают в течение 30 мин при температуре от -10°С до -15°С. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают холодным (5°С) этанолом (85 мл) и высушивают в вакууме (1,3-2,7 кПа) при температуре 55-60°С в токе азота (8-16 ч), получая AMN107 (выход 17,4 г, 67%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР 300 МГц, ДМСО-d₆, δ 10,5 (s, 1Н), 9,15 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

1. Способ получения соединений формулы (I)
,
заключающийся в том, что соединение формулы

вводят в реакцию с 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамином формулы (IVa):
,
причем
R1 обозначает 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил;
R2 обозначает водород;
R4 обозначает водород, низший алкил или галоген; и
R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил, при этом реакция взаимодействия протекает в органическом растворителе в присутствии основания в качестве катализатора, выбранного из группы, включающей гидрид металла, (объемный)алкиллитий, алкоксид металла, бис-(триметилсилил)амид металла и диалкиламид лития.

2. Способ получения соединения формулы (Ia)
,
заключающийся в том, что соединение формулы
,
где R3 обозначает низший алкил, фенил, фенил-низший алкил или замещенный фенил, вводят в реакцию с 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамином формулы (IVa):
,
при этом реакция взаимодействия протекает в органическом растворителе в присутствии основания в качестве катализатора, выбранного из группы, включающей гидрид металла, (объемный)алкиллитий, алкоксид металла, бис-(триметилсилил)амид металла и диалкиламид лития.

3. Способ по п.1 или 2, где металл выбирают из группы, включающей литий, натрий и калий.

4. Способ по п.3, где в качестве основания используют трет-бутоксид калия.

5. Способ по п.3, где органический растворитель выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и N-метилпирролидон.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I), к его соли или гидрату: в которой R1 обозначает атом водорода; R2 обозначает атом водорода; R3 и R4 независимо обозначают атом водорода; R5 обозначает атом водорода или атом фтора; R6 и R7, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленную циклическую структуру, причем циклическая структура представляет собой частичную структуру, которая вместе с кольцом пирролидина образует конденсированную циклическую (бициклическую) структуру, пяти- или шестичленная циклическая структура может содержать атом кислорода в качестве кольцевого атома, R5 может быть метиленовой группой, которая вместе с R6 образует трехчленную конденсированную циклическую структуру; и Q представляет собой частичную структуру, представленную следующей формулой (II): в которой R8 обозначает 1,2-цис-2-галогенциклопропильную группу, циклопропильную группу или 6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ильную группу; R9 обозначает атом водорода; R10 обозначает атом водорода; R11 обозначает атом водорода; XI обозначает атом фтора или атом водорода; А1 обозначает атом азота или частичную структуру, представленную формулой (III): в которой Х2 обозначает метальную группу, этильную группу, метокси-группу или атом хлора, или Х2 и R8, вместе с их соединительной частью родительского скелета, образуют циклическую структуру, такую, что Q обозначает частичную структуру, представленную следующей формулой в которой YO обозначает метильную группу или форметильную группу, и X1, R9, R10, R11 имеют значения, определенные выше.

Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения // 2443697

Способ получения 3-замещенных 2-амино-5-галогенбензамидов // 2443679

Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов // 2442775

Новые n-сульфамоилпиперидинамиды, предназначенные для профилактики или лечения ожирения и родственных патологических состояний // 2442773

Изобретение относится к соединениям формулы в которой R1 выбран из группы, включающей Н; алкил; алкиленарил и пиридин; R2 выбран из группы, включающей циклоалкил; арил; CO-NH-циклоалкил; CO-NH-арил, незамещенный или замещенный с помощью галогена, CF3; SO2 -арил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, или в которой R1 и R2 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом азота, и которое также может быть замещено с помощью арила; и которое также может содержать карбонильную группу; и которое также может быть сконденсировано с арилом; R3 и R4 обозначают Н; и к их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотами.

Производные нитрокатехола в качестве ингибиторов сомт // 2441001

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента.

Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов // 2440991

Производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль // 2440987

Производные морфолинопиримидина, полезные для лечения пролиферативных нарушений // 2440349

Применение 2-имидазолов для лечения расстройств цнс // 2440344

Производные 2-метилморфолин пиридо-, пиразо- и пиримидо-пиримидина в качестве ингибиторов mtor // 2445312

Замещенные изоиндолы в качестве ингибиторов васе и их применение // 2446158

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где: R1 означает фенил, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N в качестве гетероатомов и где указанный фенил, 6-членный гетероарил возможно замещен одним R7; R2 означает фенил, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N в качестве гетероатомов и где каждый из указанных фенила или 6-членного гетероарила возможно замещен одним R7; R3 означает галоген; R7 независимо означает галоген, OR8, фенил, 6-членный гетероарил, содержащий один или два атома N в качестве гетероатомов, где любой фенил или гетероарил возможно может быть замещен одним R14; R14 означает галоген, OR8; R8 независимо означает С1-6 алкил; m равен 1; в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли,и к их фармацевтически приемлемой соли

Гетероциклические соединения, имеющие сродство к мускариновым рецепторам // 2446166

Производные пиримидина и их применение в качестве пестицидов // 2448097

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли

5-замещенные изоиндолиновые соединения // 2448101

Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства // 2450004

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y 3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С 6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям

Бензимидазольное соединение и его фармацевтическое применение // 2451017

Изобретение относится к найденному соединению, которое является агонистом рецептора ORL-1, пригодным для фармацевтического применения, или к его соли, или к содержащему его лекарственному средству

Производные пиридина и пиримидина в качестве антагонистов mglur2 // 2451673

Пиридинкарбоксамиды в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1 // 2451674

Изобретение относится к соединению формулы (I): где значения радикалов Q, R1, R2, R3, R4, X и Y, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемому in vivo сложному эфиру; при условии, что соединение не представляет собой: {(3S)-1-[5-(адамантан-1-илкарбамоил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или {(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир

Способ получения амидного соединения // 2451681

Изобретение относится к способу получения амидного соединения, представленного приведенной ниже формулой (3)