Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных



Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных
Способ получения высокочистого 4a,5,9,10,11,12-гексагидро-6н-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных

 


Владельцы патента RU 2444523:

САНОХЕМИА ФАРМАЦОЙТИКА АГ (AT)

Изобретение относится к способу получения высокочистого 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензофуро[3а,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных общей формулы I и II

исходят из рацемического бромнарведина, который дебромируют при катализе палладием. При этом изобретение предусматривает обработку реакционной смеси, происходящую в присутствии кислорода или пероксидов, так что палладиевый катализатор переводят в нерастворимую, легко отделяемую форму. Следующие реакции происходят путем восстановления энантиомерно чистого нарведина до энантиомерно чистого галантамина, причем затем его алкилируют или дезалкилируют, так что достигают соответствующего замещения в атоме азота кольца. Путем последующей очистки, такой как перекристаллизация, достигают остаточной доли палладия ниже 5 частей/млн., так что возможно непосредственное применение в качестве фармацевтического сырья. 2 н. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

 

Изобретение относится к способу получения высокочистого 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро[3a,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных общей формулы I и II

и

или их солей, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкокси, низшего алкила, который в случае необходимости замещен, по меньшей мере, одним галогеном, низшего алкенила, низшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, алкилсульфонила, аралкилсульфонила, арилсульфонила, и где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, алкенила, арила, аралкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила и аралкилсульфонила, причем Z- является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом.

Галантамин является алкалоидом с высокой фармакологической активностью, встречающимся преимущественно в растениях типа амариллисовых. Особенно следует подчеркнуть его действие в качестве селективного ингибитора ацетилхолинэстеразы и связанное с этим применение для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Однако количеств, выделяемых из встречающихся в природе кавказских подснежников Galanthus Woronoyi, недостаточно, чтобы удовлетворить потребность в фармацевтическом сырье. Поэтому с конца шестидесятых годов известен синтез галантамина, который, однако, характеризуется длительными и неэкономичными путями реакции с плохими общими выходами.

Согласно международной заявке WO-A-97/110777 путем целенаправленного выбора бромнарведина в качестве исходного продукта должен быть создан экономичный путь для синтеза галантамина, если бромнарведин дебромируют ацетатом палладия(II) с добавкой трифенилфосфина. Однако полученный рацемический нарведин содержит примерно 700-800 частей/млн. палладия, который также после многократной обработки активированным углем не может быть отделен. Также при других стадиях реакции, таких как восстановление рацемического нарведина, которые описаны в международной заявке WO-A-96/12692 фирмой-заявителем, далее в конечном продукте реакции выявлено присутствие палладия несмотря на многократную обработку.

Галантамин или производные галантамина, которые содержат палладий в количестве 700-800 частей/млн., однако не пригодны для получения лекарственных средств, таких как средства для лечения болезни Альцгеймера, так как в организме, из-за остатков палладия, могут возникнуть нежелательные побочные эффекты. Согласно этому нормировано предельное значение <5 частей/млн. для орального приема лекарств, см. “Note for Guidance on specification limits for residues of metal catalysts” CPMP/SWP/QWP/4446/00.

Поэтому в основе изобретения лежит задача разработать способ, как указано выше, с помощью которого могут быть соблюдены вышеназванные нормированные предельные значения.

Согласно изобретению предложен способ получения вышеназванных соединений общих формул (I) или (II), причем на стадии реакции 1 дебромируют рацемический бромнарведин (III) ацетатом палладия(II) и трифенилфосфином, на стадии реакции 2 обрабатывают реакционную смесь, содержащую рацемический нарведин (IV), при контакте с кислородом и подвергают преобразованию до энантиомерно чистого нарведина (V), и причем на стадии реакции 3 путем восстановления получают энантиомерно чистый галантамин общей формулы (I) с R1, равным CH3, и на стадии реакции 4 путем алкилирования или дезалкилирования получают соединения общей формулы (I), или на стадии реакции 4' путем алкилирования и дезалкилирования, а также последующего образования соли получают соединения общей формулы (II).

Альтернативно предложен способ получения вышеназванных соединений общих формул (I) или (II), причем на стадии реакции 1 дебромируют рацемический бромнарведин (III) ацетатом палладия (II) и трифенилфосфином, на стадии реакции 2 обрабатывают реакционную смесь, содержащую рацемический нарведин (IV), с использованием пероксидов и подвергают преобразованию до энантиомерно чистого нарведина (V), и причем на стадии реакции 3 путем восстановления получают энантиомерно чистый галантамин общей формулы (I), где R1 означает CH3, и на стадии реакции 4 путем алкилирования или дезалкилирования получают соединения общей формулы (I), или на стадии реакции 4' путем алкилирования и дезалкилирования, а также последующего образования соли получают соединения общей формулы (II).

Предпочтительные варианты осуществления способа согласно изобретению описаны в зависимых пунктах формулы изобретения.

Далее изобретение относится к энантиомерно чистому нарведину общей формулы (V), который получают путем проведения стадии реакции 1, а также стадии реакции 2, и остаточная доля палладия составляет менее 26 частей/млн., предпочтительно менее 24 частей/млн., особенно предпочтительно менее 14 частей/млн.

Далее изобретение относится к энантиомерно чистому галантамину общей формулы (I), где R1 означает CH3, который получают путем проведения стадий синтеза 1-3 с последующим проведением одной или нескольких соответствующих стадий очистки, предпочтительно перекристаллизации, и остаточная доля палладия составляет менее 5 частей/млн.

Далее изобретение относится к производным галантамина общих формул (I) и (II), которые получают способом со стадиями синтеза 1-4 или 4', а также соответствующими последующими стадиями очистки, предпочтительно перекристаллизации, и остаточная доля палладия составляет менее 5 частей/млн.

Далее изобретение относится к применению энантиомерно чистого галантамина для получения лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Также изобретение относится к применению высокочистых производных галантамина общих формул (I) и (II) для получения лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Изобретение подробно поясняется далее с помощью примеров выполнения для осуществления изобретения, причем стадии способа рассматривают согласно схеме реакций:

Стадия 1: Рацемический бромнарведин общей формулы (III) растворяют в ДМФА, смешивают с NaCO2H, PPH3, ацетатом палладия(II), а также гидроксидом натрия. Эту реакционную смесь нагревают до 94°C и шесть часов выдерживают при этой температуре, причем за ходом реакции следят с помощью хроматографии. Затем реакционную смесь обрабатывают, причем ДМФА отгоняют, рацемический нарведин (IV) осаждают путем добавления воды и отделяют.

Стадия 2.1: Полученный рацемический нарведин (IV) растворяют в смеси этанол/триэтиламин и смешивают с активированным углем и фильтровальным вспомогательным средством. Смесь при интенсивном перемешивании от одного до четырех часов нагревают с обратным холодильником, причем пропускают через реактор воздушно-азотную смесь, например с 5 об.% кислорода. Неожиданно было найдено, что путем обработки активированным углем, с одной стороны, и контакте с кислородом, с другой стороны, может быть достигнуто сокращение доли палладия существенно выше 95% по сравнению с известной долей палладия, которая может быть выявлена. Это должно быть пояснено с помощью следующей таблицы:

1 партия 2 партия 3 партия
Pd (ч/млн.) Pd (ч/млн.) Pd (ч/млн.)
Рацемический
нарведин
813 748 753
(-)-нарведин 24 26 14

Из приведенных в таблице данных видно, что в рацемической смеси нарведина выявлен остаток палладия 748-813 частей/млн. Конечный продукт реакции с этой долей палладия непригоден для дальнейшего применения для получения лекарственных средств. Путем обработки реакционной смеси согласно изобретению активированным углем при одновременном контакте с кислородом палладиевый катализатор переводят в нерастворимую, окисленную форму, так что возможно отделение в области менее 26 частей/млн., предпочтительно менее 24 частей/млн., особенно предпочтительно менее 14 частей/млн.

В альтернативном варианте способа полученный рацемический нарведин (IV) также растворяют в смеси этанол/триэтиламин и смешивают с активированным углем и фильтровальным вспомогательным средством; однако к этой смеси затем при интенсивном перемешивании медленно добавляют 0,1-1 вес.% пероксида водорода и от одного до четырех часов нагревают с обратным холодильником. Неожиданно также в этом варианте способа было найдено, что путем обработки активированным углем, с одной стороны, и с использованием пероксида водорода, с другой стороны, после фильтрации доля палладия может быть существенно уменьшена по сравнению с известной долей палладия, которая может быть выявлена. Измеренные значения приведены в следующей таблице:

1 партия 2 партия 3 партия
Pd (ч/млн.) Pd (ч/млн.) Pd (ч/млн.)
Рацемический
нарведин
800 810 763
(-)-нарведин (обработан H2O2) 22 24 16

В следующем варианте способа к смеси, состоящей из рацемического нарведина (IV), этанола, триэтиламина, активированного угля и фильтровального вспомогательного средства, при интенсивном перемешивании медленно добавляют 0,1-1 вес.% метахлорпербензойной кислоты (MCPBA) и от одного до четырех часов нагревают с обратным холодильником. В этом варианте способа также неожиданно оказалось, что путем обработки активированным углем, с одной стороны, и с использованием метахлорпербензойной кислоты, с другой стороны, после фильтрации доля палладия существенно уменьшена по сравнению с известной долей палладия, которая может быть выявлена. Измеренные значения приведены в следующей таблице:

1 партия 2 партия 3 партия
Pd (ч/млн.) Pd (ч/млн.) Pd (ч/млн.)
Рацемический
нарведин
778 805 767
(-)-нарведин
(обработан MCPBA)
20 23 18

Стадия 2.2: Реакционную смесь, полученную на стадии 2.1, охлаждают и затравливают кристаллами (-)нарведина, так что получают энантиомерно чистый (-)нарведин общей формулы (V). Стадия 3: Полученный после перекристаллизации энантиомерно чистый (-)нарведин общей формулы (V) смешивают, как описано в международной заявке WO-A-96/12692, с одномолярным раствором L-селектрида в ТГФ, дают перемешиваться один час, смешивают с этанолом и выпаривают. Путем энантиомерно селективного восстановления получают энантиомерно чистый галантамин общей формулы (I), где R1=CH3. Одно- или многократной перекристаллизацией добиваются остаточной доли палладия менее 5 частей/млн. Это возможно, так как путем обработки кислородом или пероксидом согласно стадии синтеза 2.1 палладиевый катализатор переводят в нерастворимую, окисленную форму, которую можно легко отделить путем очистки перекристаллизацией.

Стадия 4: Соединение общей формулы (I), где R1 означает CH3, может быть подвергнуто дезалкилированию или дальнейшему алкилированию, чтобы таким образом остатки R1 или R2 ввести в атом азота.

Стадия 4': Стадию 4' проводят аналогично стадии 4 с тем отличием, что следующее преобразование происходит с кислотой, как, например, гидробромид, с образованием фармацевтически приемлемых солей с противоионом Z-, как, например, бромид. Также соединения общей формулы (I) или (II) могут быть, если необходимо, затем очищены перекристаллизацией, так что достигают остаточной доли палладия менее 5 частей/млн.

Вышеприведенные примеры выполнения проводят так, что R1 или R2 представляют образцы заместителей, в которых алифатические углеродные заместители характеризуются числом атомов углерода в диапазоне от 1 до 6, и ароматический остаток арил выбирают из группы, включающей фурил, фенил, пиридинил, пиридазил, пиразинил, пиразолил, имидазил и пиразил. Этот примерный выбор однако не оценивается как ограничение объема правовой охраны.

Фармакологическое действие соединений общих формул (I) и (II) может быть подтверждено с помощью измеренных значений IC50, так как это та концентрация, при которой достигается 50%-ное ингибирование ацетилхолинэстеразы (AChEI) или бутирилхолинэстеразы (BuChEI). Удовлетворительные значения ингибирования (см. следующий обзор (таблицу)) являются следующим признаком того, что соединения общих формул (I) или (II) пригодны для получения лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.

Пример Структурная формула Код исследования IC50 AChEI IC50 BuChEI
1 SPH-1097 200 2,6
2 SPH-1071 49 14
3 SPH-1054 12 0,2
4 SPH-1075 63 10
5 SPH-1080 200 56
6 SPH-1069 200 70
7 SPH-1081 200 15
8 SPH-1078 200 4,4
9 SPH-1106 23 3,3
10 SPH-1070 32,5 11
11 SPH-1072 200 200
12 SPH-1082 200 200
13 SPH-1090 200 200
14 SPH-1095 34 6,35
15 SPH-1096 15 19
16 SPH-1089 200 200
17 SPH-1099 37 200
18 SPH-1098 13 7
19 SPH-1023 60 8
20 SPH-1098 (рац) 13 (рац) 7 (рац)
21 SPH-1144 6,2 3,6
22 SPH-1019 30 5,6
23 SPH-1052 200 200
24 SPH-1058 1,35 1,6
25 SPH-1140 3,1 2,5
26 SPH-1195 24,5 7,5
27 SPH-1329 2,9 0,9

Обобщая, можно сказать, что обработкой согласно изобретению дебромированного нарведина, полученного путем катализа палладием, а именно путем контакта с кислородом или пероксидами, используемый палладиевый катализатор переводится в нерастворимую оксидную форму и может быть отделен простым способом. Путем этой обработки реакционной смеси, абсолютно правильно проведенной безопасными техническими нормами, неожиданным образом удалось сократить остаток палладия ниже 5 частей/млн., так что смогли получить высокочистый галантамин или высокочистые производные галантамина, которые непосредственно могут быть использованы для получения лекарственных средств, например лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера.

1. Способ получения высокочистого 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензофуро[3а,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных общей формулы I и II

и

или их солей, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкокси, низшего (C16) алкила, который в случае необходимости замещен, по меньшей мере, одним галогеном, (С16)низшего алкенила, (С16)низшего алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, алкилсульфонила, аралкилсульфонила, арилсульфонила, и где R2 выбран из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, алкенила, арила, аралкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила и аралкилсульфонила, и где Z- является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом, отличающийся тем, что на стадии реакции 1 дебромируют рацемический бромнарведин (III)

ацетатом палладия(II) и трифенилфосфином, на стадии реакции 2 обрабатывают реакционную смесь, содержащую рацемический нарведин (IV),

при контакте с кислородом и подвергают преобразованию до энантиомерно чистого нарведина (V),

где используют воздушно-азотную смесь в присутствии активированного угля, и где на стадии реакции 3 путем восстановления получают энантиомерно чистый галантамин общей формулы (I), где R1 означает СН3, и на стадии реакции 4 путем алкилирования или дезалкилирования получают соединения общей формулы (I), или на стадии реакции 41 путем алкилирования и дезалкилирования, а также последующего образования соли получают соединения общей формулы (II).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии реакции 3 и/или стадии реакции 4 проводят одну или несколько последующих стадий очистки, предпочтительно перекристаллизации.

3. Способ получения высокочистого 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6Н-бензофуро[3а,3,2-ен][2]бензазепина, а также его производных общей формулы I и II

и

или их солей, где R1 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, алкокси, низшего (C16) алкила, который в случае необходимости замещен, по меньшей мере, одним галогеном, низшего (С16) алкенила, низшего (C16) алкинила, арила, аралкила, арилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, алкилсульфонила, аралкилсульфонила, арилсульфонила, и где R выбран из группы, состоящей из водорода, формила, алкила, алкенила, арила, аралкила, алкилкарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкилоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила и аралкилсульфонила, и где Z- является анионом фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганическим анионом, отличающийся тем, что на стадии реакции 1 дебромируют рацемический бромнарведин (III)

ацетатом палладия(II) и трифенилфосфином, на стадии реакции 2 обрабатывают реакционную смесь, содержащую рацемический нарведин (IV),

в присутствии пероксидов и активированного угля и подвергают преобразованию до энантиомерно чистого нарведина (V),

причем на стадии реакции 3 путем восстановления получают энантиомерно чистый галантамин общей формулы (I), где R1 означает СН3, и на стадии реакции 4 путем алкилирования или дезалкилирования получают соединения общей формулы (I), или на стадии реакции 4' путем алкилирования и дезалкилирования, а также последующего образования соли получают соединения общей формулы (II).

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии реакции 2 в качестве пероксидов используют неорганические пероксиды, предпочтительно пероксид водорода.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что на стадии реакции 2 в качестве пероксидов используют органические пероксиды, предпочтительно метахлорпербензойную кислоту.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что после стадии реакции 3 и/или стадии реакции 4 проводят одну или несколько последующих стадий очистки, предпочтительно перекристаллизации.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим свойствами модуляторов рецепторов эстрогена, общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает атом водорода или (С1-С6)алкил, -SO2NR7R8, фенил (С1 -С3)алкил или (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим атом азота; R2 и R3 каждый независимо означает атом водорода или гидроксил, атом галогена или (C 1-С6)алкокси; Х означает О, S, SO, SO2 или NR4; R4 означает атом водорода или (C1-С6)алкил, фенил, фенил(С1 -С3)алкил, (С1-С3)алкил, замещенный 5-8-членным насыщенным гетероциклическим радикалом, содержащим один атом азота, или группу -COR7, -CO2 R7 или -SO2NR7R8, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена и фенил(С1-С3)алкокси; Y обозначает прямую связь, -(CR10R11)n- или -R 10C=CR11-; R7 и R8 каждый независимо обозначают атом водорода или (С1-С 6)алкильную группу; R10 и R11 каждый независимо обозначают атом водорода или циано, или группу -CONR 7R8; n равно 1 или 2; А означает (С3 -С12)циклоалкил или фенил, где фенил не замещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, которая включает гидроксил, атом галогена, (С1-С 3)алкил, (С1-С3)алкокси; когда Х означает NR4, то Y и R2 вместе с содержащим их индазольным циклом могут также образовать 1Н-пирано[4,3,2-cd]индазол; при условии, что: 1) когда Х означает О, S или NR4 , R1 обозначает атом водорода или (С1-С 6)алкил, а Y означает прямую связь, то А не является необязательно замещенным фенилом; 2) когда Х означает О, R1O означает 6-ОН или 6-ОСН3, Y означает прямую связь, а А означает циклопентил, то (R2, R3) или (R3 , R2) отличны от (Н, Cl) в позиции 4, 5; 3) когда X означает О, R1O означает 6-ОН, R2 и R 3 означают Н, a Y означает СН=СН, то А не является фенилом или 4-метоксифенилом; 4) когда Х означает SO2, A означает фенил и R1O означает 5- или 6-ОСН3, то (R2, R3) или (R3, R2 ) отличны от (Н, ОСН3) в позиции 6- или 5-, причем соединение не является одним из следующих: 3-фенил-5-(фенилметокси)-1Н-индазол; 6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-(4-хлорфенилметил)-6-гидрокси-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 6-гидрокси-3-(2-фенилэтил)-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклопропил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-(н-пропил)-бенз[4,5]изоксазол; 3-циклогексилметил-6-гидрокси-3-фенилметил-7-пропил-бенз[4,5]изоксазол.

Изобретение относится к способу получения гидробромида галантамина, включающему в себя способ очистки галантамина (I) осаждением гидробромида галантамина из смеси алкалоидов, полученной из растения семейства Amaryllidaceae, содержащей галантамин, с последующей обработкой гидробромида щелочью, экстракцией и кристаллизацией галантамина растворителем общей формулы (II) в которой R1 представляет собой водород или метил, a R2 выбирают из н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.

Изобретение относится к способу получения производных 4а,5,9,10,11,12-гексагидро-6H-бензофуро/3a,3,2-ef//2/бензазепина общей формулы (I) или его солей, где R2, R4, X1, X2, Y1, Y2 одинаковы либо различны и обозначают водород, фтор, хлор, бром, иод, гидрокси- или алкоксигруппу; низшую, в случае необходимости, разветвленную и в случае необходимости замещенную, например, по меньшей мере одним галогеном алкильную группу, низшую, в случае необходимости разветвленную алкенильную группу; низшую, в случае необходимости разветвленную алкинильную группу; в случае необходимости замещенную арильную, аралкильную или арилоксиалкильную группы, алкильная цепь которой в случае необходимости разветвлена и ароматическое ядро которой в случае необходимости замещено; формил, а также незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами линейный или разветвленный алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, или Y1 и Y2 вместе обозначают =O и где A обозначает бензольное ядро, в случае необходимости однократно или многократно замещенное по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкильной группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкеновой группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкиновой группой; по меньшей мере одной низшей, в случае необходимости разветвленной алкоксигруппой; фтором, хлором, бромом, иодом или несколькими одинаковыми либо различными галогенами, по меньшей мере одной замещенной одним галогеном или несколькими одинаковыми либо различными галогенами алкильной группой, например хлорметилом и трифторметилом; по меньшей мере одной, в случае необходимости замещенной аралкильной группой и/или по меньшей мере одной гидроксигруппой; первичной, вторичной или третичной аминогруппой, нитрогруппой, нитрильной группой, алкиламиногруппой, ариламиногруппой, альдегидной группой, карбоксильной группой, всеми производными карбоксильной группы, например эфирами, амидами, галогенангидридами.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) в которой R1 - атом водорода; R2 - атом водорода, (C3-C12) алкенилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкилкарбонилокси, (С3-С12)циклоалкиламинокарбонилокси, (C3-C12)алкинилкарбонилокси, (C3-C12)циклоалкил (C1-C12)алкилкарбонилокси, пиридилокси, морфолинокарбонилокси или тетрагидроизохинолинилкарбонилокси, галоид(C1-C6)алкилсульфонилокси, (C1-C6)алкилсилокси; R3 - атом водорода или галогена; R4 - атом водорода или (C1-C6)алкил, или их геометрическим, оптическим или стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым аддитивным солям, которые полезны для лечения различных нарушений памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера.

Изобретение относится к производным галантамина, в частности к производным галантамина общей формулы (II) в которой R1 представляет собой водород, (C1-C12)алкилкарбонил, (C1-C12)алкоксикарбонил, моно-(C1-C12)алкиламинокарбонил или ди-(C1-C12)алкиламинокарбонил; R2 представляет собой моно-(C1-C18)алкиламинокарбонилокси или ди-(C1-C8)алкиламинокарбонилокси группу; R3 представляет собой водород или галоген; или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Изобретение относится к соединениям формулы где R1 - водород, (C1C12) алкилкарбонил, (C1-C12) алкоксикарбонил, R2 - (C1-C12) алкилкарбонилокси-, (C1-C12) алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, (C1-C6) алкоксикарбонил (C1-C6) алкокси- или гидрокси (C1-C10) алкокси- и фенилкарбонилоксигруппа, где фенильный фрагмент является незамещенным или замещенным C1-C6 алкилом или трифторметилом.

Изобретение относится к соединениям, отвечающим следующей формуле I: где R1- представляет группу формул где n = 1 или 2, R3 представляет гидроксил, низшую алкоксигруппу, арил (низшую) алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди (низший алкил) аминогруппу, R4 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил , R5 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R6 представляет водород или низший алкил, при условии, что когда R6 представляет низший алкил, тогда R6 замещает один из метиленовых атомов водорода, R2 представляет группу формул где X представляет водород, галоген, низший алкил или низкую алкоксигруппу, R7 представляет низший алкил или арил (низший) алкил, R8 представляет водород или низший алкил, R9 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил (низший) алкил, формил, низший алкил-карбонил, арил (низший алкил) карбонил или низший алкоксикарбонил, R10 представляет водород, низший алкил, арил (низший) алкил или низший алкилкарбонил, R11 представляет водород, низший алкил или арил (низший) алкил, и такие соединения применимы для облегчения различных расстройств памяти, характеризующихся холинэргическим дефицитом, таких как болезнь Алъцхаймера.

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 5Н-3,4,6,7-тетрагидро-10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо)-3'- метахлоранилино-4'-метокси-бензо[B] тиофен-7'ил)-фуро-[4.3.2.

Изобретение относится к антителам против глобуломера A , их антигенсвязывающим частям, гибридомам, продуцирующим указанные антитела, нуклеиновым кислотам, кодирующим указанные антитела, векторам, содержащим указанные нуклеиновые кислоты, клеткам-хозяевам, содержащим указанные векторы, способам получения указанных антител, композициям, содержащим указанные антитела, терапевтическим и диагностическим применениям указанных антител и соответствующих способов, относящимся к болезни Альцгеймера и другим амилоидозам.

Изобретение относится к соединению формулы I и его пролекарству, представляющему собой 2-(5-(2-((3-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)метил)-4-фторфенокси)-1 Н-индазол-1-ил)этилдигидрофосфат, а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к производным бензотиазола общей формулы (I), в которой R1 представляет собой -ОН; R2 представляет собой радиоактивный фтор; R 3 представляет собой водород и R4 представляет собой C1-С6 алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к полиморфным формам (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, к фармацевтической композиции, содержащей упомянутый полиморф(ы), а также к их применению для лечения расстройств ЦНС.

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
Наверх