Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат



Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат
Суспензия, содержащая карбамат бензимидазола и полисорбат

 


Владельцы патента RU 2445089:

ИНТЕРВЕТ ИНТЕРНЭШНЛ Б.В. (NL)

Изобретение относится к ветеринарии. Фармацевтическая композиция в форме водной суспензии содержит частицы карбамата бензимидазола, поверхностно-активное вещество полисорбат и фармацевтически приемлемый носитель, где по меньшей мере 90% частиц карбамата бензимидазола имеют средний размер частиц менее чем 450 нм. Способ получения фармацевтической композиции включает испергирование частиц карбамата бензимидазола в смеси, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество полисорбат; и механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем 450 нм. Способ получения лечебной питьевой воды включает получение указанной фармацевтической композиции, добавление к композиции фармацевтически приемлемого носителя и добавление конечного продукта в питьевую воду. Лечебная питьевая вода содержит от 10 до 150 ч./млн частиц карбамата бензимидазола, где по меньшей мере 90% частиц карбамата бензимидазола имеют средний размер частиц менее чем 450 нм. Изобретение включает применение указанной фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животных. Изобретение обеспечивает стабильность суспензии свыше 24 часов и позволяет распределить лечебную питьевую воду с гомогенным распределением лекарственного средства по всей трубе системы, предназначенной для подачи питьевой воды, и соответственно соблюдение точности дозирования для всех животных. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 ил., 12 пр.

 

Настоящее изобретение, в основном, относится к фармацевтической композиции для введения питьевой воды, содержащей карбамат бензимидазола, способу получения композиции, применению композиции для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животного и способу применения композиции для защиты животного от паразитарной инфекции.

Бензимидазолы первоначально были раскрыты в качестве растительных фунгицидов, а позднее в качестве ветеринарных и антигельминтных средств для человека (например, дегельминтизаторов). Семейство бензимидазолов с антигельминтной активностью включает тиазолилбензимидазолы и карбаматы бензимидазолов. Бензимидазолы обладают широким спектром активности, особенно в отношении гельминтных паразитов (например, круглые черви или ленточные черви).

Хорошо известными бензимидазолами с активностью в отношении гельминтов являются, например, тиабендазол; камбендазол; и карбаматы бензимидазола, такие как парбендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, оксибендазол, альбендазол, рикобендазол и люксабендазол, каждый из которых отличается заместителями на бензимидазольном ядре предшественника.

Также были разработаны фенилгуанидиновые пролекарства, которые метаболически трансформируются в антигельминтные бензимидазолы. Фебантел, например, представляет собой пролекарство, которое преобразуется в фенбендазол, и нетобимин дает альбендазол.

Карбаматы бензимидазола обычно плохо растворимы в воде. Плохая растворимость бензимидазолов в воде является основным препятствием для некоторых полезных применений данных соединений.

Фенбендазол (FBZ) представляет собой карбамат бензимидазола, используемый в качестве ветеринарного антигельминтного средства у многих видов, включая птиц, свиней и крупный рогатый скот. Фенбендазол используют для борьбы с нематодами, такими как Ascarida sp., Heterakis sp. и Capillaria sp. у птиц и свиней.

Массовое введение плохо растворимых в воде лекарственных средств, подобных карбаматам бензимидазола, интенсивно выращиваемым свиньям и птице было таким образом ограничено пероральным введением в виде подкормки к пище или в смеси с пищей. Однако такая лечебная (обработанная лекарственным средством) пища должна быть отдельно приготовлена на ферме или на комбикормовом смесителе и всегда существует риск перекрестного загрязнения нелечебной пищи. С другой стороны, подкормка требует дополнительной обработки.

Следовательно, для регулярного использования лекарственных средств с целью устранения гельминтов у интенсивно выращиваемых животных предпочтительным является их введение посредством систем питьевой воды из-за простоты применения для множества животных одновременно.

Большое количество свиноводческих и птицеводческих ферм уже снабжены необходимыми устройствами для введения лекарственных средств посредством систем питьевой воды. Такие системы питьевой воды на фермах представляют собой комплексные системы резервуаров, труб, катушек, перьевых поилок и сосков. Средний загон может содержать сотни метров труб с множеством катушек и сотнями индивидуальных чаш и/или сосков. Вода в системе питьевой воды в свинарнике или птичнике обладает принципами ламинарного потока через трубы и катушки и подвергается так называемым силам «сдвига», которые влияют на скорость потока. В такой комплексной системе труб существует значительный риск расщепления или осаждения лекарственного средства, особенно когда это касается соединений, нерастворимых в воде.

Эффективность введения лекарственного средства через систему питьевой воды, как правило, существенно зависит от качества композиции и приятного вкуса лекарственного средства. Такие композиции должны обеспечивать максимальную доступность активного ингредиента, минимальное расщепление и осаждение активного соединения в системе питьевой воды, насосах для лекарственного средства, чашах сосков и др., очень точное дозирование, однородное распределение активного соединения в питьевой воде и гарантированную стабильность активного соединения.

На настоящий момент не существует подходящего решения для лечения сельскохозяйственных животных указанным путем для плохо растворимых в воде ветеринарных лекарственных средств как карбаматы бензимидазола, которые соответствовали бы таким требованиям.

В Международной патентной заявке WO 95/13065 обсуждается композиция водной суспензии фенбендазола с поверхностно-активным веществом типа Tween и консервантом. В такой водной суспензии фенбендазол остается в суспензии и не возникает склеивания или изменения размеров частиц при хранении в течение некоторого периода времени. Размер частиц составляет приблизительно 1 микрон. Однако такая водная суспензия фенбендазола не подходит для введения посредством водной системы, которая используется в крупных свинарниках или птичниках, как описано выше. При разведении фенбендазола питьевой водой в концентрации 60 ч/млн через определенный период времени происходит образование осадка. Такой осадок не допускает однородного распределения фенбендазола в водной системе и вызывает риск блокады оборудования водной системы, например питьевых сосков.

В Международной патентной заявке WO 01/17504 обсуждается суспо-эмульсионная композиция для введения питьевой воды. Однако такие композиции не удовлетворяют требованиям для введения в системы питьевой воды в отношении однородного распределения.

В Международной патентной заявке WO 00/50009 обсуждается инкапсуляция водонеустойчивых или водонерастворимых соединений в липосомы для введения питьевой воды.

В Международной патентной заявке WO 95/16447 обсуждаются антигельминтные композиции, включающие микронизированные частицы рафоксанида и фенбендазола с более чем 98% частиц, имеющих средний размер менее чем 20 микрон для перорального введения, но не в системах питьевой воды.

В патентной заявке UK GB2307871 обсуждается способ образования водных суспензий оксфендазола в промышленном масштабе без использования каких-либо методик уменьшения размера частиц.

Настоящее изобретение, в основном, относится к стабильным, эффективным водным композициям карбаматов бензимидазола, которые могут быть удобно введены посредством систем питьевой воды.

Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает, отчасти, фармацевтическую композицию для введения карбаматов бензимидазола с питьевой водой. Настоящая композиция отличается тем, что она содержит водную суспензию, содержащую частицы карбамата бензимидазола, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем примерно 450 нм, и поверхностно-активное вещество типа Tween.

Настоящее изобретение также обеспечивает, отчасти, применение вышеуказанной композиции для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животных путем введения лекарственного средства животному посредством питьевой воды.

Настоящее изобретение также обеспечивает, отчасти, способ получения фармацевтической композиции для введения питьевой воды. Способ включает:

i) диспергирование частиц карбамата бензимидазола в фармацевтически приемлемом носителе, включающем поверхностно-активное вещество типа Tween; и

ii) механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм.

Настоящее изобретение также обеспечивает, отчасти, способ защиты животного от паразитарной инфекции. Настоящий способ включает введение вышеуказанной композиции животному посредством питьевой воды для животного. Такая защита включает профилактику, уменьшение риска, задержку развития, уменьшение распространения, облегчение, подавление и/или эрадикацию паразитарной инфекции и/или одного или более из ее симптомов.

Дополнительные преимущества изобретения будут очевидны специалисту в данной области после ознакомления с настоящим описанием.

На фиг.1 представлено распределение размера частиц суспензии фенбендазола (FBZ) без (сырой) и после влажного измельчения.

На фиг.2 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FBZ после влажного измельчения, определенная с помощью TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.3 представлено распределение размера частиц сырой суспензии FBZ (невлажно измельченной) и суспензий FBZ (немного или больше влажно измельченных).

На фиг.4 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной из сырой суспензии FBZ (невлажно измельченной) и суспензий FBZ (немного или больше влажно измельченных), определенная с помощью TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.5 представлено распределение частиц SOLUBENOL® и суспензии FBZ по размеру.

На фиг.6 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 85,6 ч/млн флубендазола в качестве лекарственного средства, полученной из SOLUBENOL®, и питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FBZ, определенная TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.7 представлена физическая стабильность питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной из разведения суспензии FBZ, содержащей различные поверхностно-активные вещества, определенная TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.8 представлена физическая стабильность питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной из разведения суспензии FBZ, содержащей различные концентрации полисорбата 80, определенная TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

На фиг.9 представлена концентрация FBZ в обработанной лекарственным средством воде, полученной из сырой суспензии FBZ и суспензии FBZ 0,2 г/л после 3 часов распределения; образцы получали из резервуара для обработки лекарственным средством и на конце 25 м трубы.

На фиг.10 представлено распределение частиц суспензии флубендазола, полученной в соответствии с примером 2, по размеру.

На фиг.11 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FluBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FluBZ 0,2 г/мл, определенная с помощью TURBISCAN® в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и его практическим применением, так что другой специалист в данной области может адаптировать и применить изобретение во множестве его форм, до тех пор, пока они могут наилучшим образом соответствовать требованиям практического применения. Подробное описание и его конкретные примеры, демонстрируя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстративных целей. Настоящее изобретение, следовательно, не ограничено предпочтительными вариантами осуществления, описанными в данном описании, и может быть различным образом модифицировано.

Авторами настоящего изобретения было показано, что композиция по изобретению, которая включает водную суспензию, содержащую частицы карбамата бензимидазола, имеющие средний эффективный размер частиц менее чем примерно 450 нм, и поверхностно-активное вещество типа Tween, является достаточно стабильной и может быть однородно распределена в системе для возможности эффективного введения соединений карбамата бензимидазола животным посредством систем питьевой воды.

С помощью такой новой композиции карбамат бензимидазола может быть доставлен целевым животным посредством выбранных систем для питьевой воды с помощью смешивания или разведения композиции в воде в центральном водном резервуаре или отдельном резервуаре для хранения.

Альтернативно, композицию вводят непрерывно в кольцевую систему высокого или низкого давления для распределения питьевой воды с использованием диспенсера для введения или системы дозирующих насосов, или системы дозаторов лекарственных средств.

Система дозирующих насосов основана на насосе, который вводит отмеренные количества концентрата в водные трубы при конкретном разведении 1-5%. В системе дозирующих насосов могут быть использованы электронные системы дозирующих насосов, такие как KONTI-DOS от Buerkert, или механические дозирующие насосы, такие как водные порошковые дозирующие насосы DOSATRON®, запускаемые водой DOSMATIC® дозаторы для введения лекарственных средств. Множество систем в данной области также предусматривают системы подачи воды как таковые: системы с глухим концом или закрытой петлей различной длины с различными материалами труб (например, PVC, гальванизированное железо) и поильниками, которые адаптированы для целевых животных, такие как конусообразные поильники, соски.

В одном из вариантов осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет менее чем примерно 450 нм или менее чем примерно 400 нм, в другом варианте осуществления изобретения менее чем примерно 350 нм или менее чем примерно 300 нм. В другом варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет менее чем примерно 250 нм, в другом варианте осуществления менее чем примерно 200 нм.

В одном варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет примерно от 50 нм до 450 нм, в другом варианте осуществления изобретения примерно от 100 нм до 400 нм, в другом варианте осуществления изобретения примерно от 150 до 350 нм или примерно от 180 нм до 300 нм. В другом варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет примерно от 190 нм до 220 нм, в другом варианте осуществления изобретения примерно 200 нм.

Альтернативно, карбамат бензимидазола может быть составлен в композицию в виде инъекционный продукта для парентерального введения животным.

Как используется в настоящем описании, размер частиц относится к количеству среднего размера частиц, измеряемому обычными методиками измерения размера частиц, хорошо известными специалисту в данной области, такими как лазерное рассеяние, осаждение фракционированием в потоке при наличии поля, фотон-корреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование.

Измерение размера частиц может быть проведено с помощью Malvern Mastersizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G или с помощью анализатора лазерного рассеяния распределения размеров частиц.

«Эффективный средний размер частиц менее чем примерно 450 нм» означает, что по меньшей мере 90% частиц имеют массовый средний размер частиц (D (0,90)) менее чем 450 нм при измерении вышеуказанными методиками.

Поверхностно-активные вещества типа Tween (полисорбаты, сложные эфиры сорбита, поли(окси-1,2-этандиил)производные, Tween) представляют собой водорастворимые неионные поверхностно-активные вещества, состоящие из комплексных производных сложных эфиров и сложных-простых эфиров шестиатомных спиртов, алкиленоксидов и жирных кислот добавления полиоксиэтиленовых цепей к гидроксилу сорбита и ангидридов гекситрола (гекситанов и гексидов), полученных из сорбита и затем частично эстерифицированных обычными жирными кислотами, такими как лауриловая, пальмитиновая, стеариновая и олеиновая кислоты.

В одном из вариантов осуществления изобретения поверхностно-активное вещество типа Tween выбирают из одного или более Tween 20, Tween 40, Tween 60 или Tween 80, также известных в фармацевтической промышленности, как полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Полисорбат 20 (монолаурат полиоксиэтилированного сорбита) представляет собой сложный эфир лаурата, полисорбат 60 (моностеарат полиоксиэтилированного сорбита) представляет собой смесь стеаратного и пальмитатного сложных эфиров; и полисорбат 80 (моноолеат полиоксиэтилированного сорбита) представляет собой олеатный сложный эфир.

Такие поверхностно-активные вещества типа Tween являются коммерчески доступными и/или могут быть получены методиками, известными в данной области.

В одном варианте осуществления изобретения поверхностно-активное вещество типа Tween представляет собой моноолеат полиоксиэтилированного сорбита (полисорбат 80, Tween 80), имеющий химическое название моноолеат полиоксиэтилена (20) сорбита, например, доступного от ICI Specialty Chemicals.

Поверхностно-активное вещество типа Tween присутствует в композиции в количестве примерно от 0,1 до примерно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация поверхностно-активного вещества типа Tween составляет примерно от 5% до примерно 20 мас.%, примерно от 7,5% до примерно 15 мас.%, или примерно 10%.

Композиция по изобретению содержит один или несколько карбаматов бензимидазола. Хорошо известными карбаматами бензимидазола являются, например, парбендазол (см., например, патент США №3480642), мебендазол (см., например, патент США №3657267), флубендазол (см., например, патент США №3657267), фенбендазол (см., например, патент США №3954791), оксфендазол (см., например, патент США №3929821), оксибендазол (см., например, патент США №3574845), альбендазол (см., например, патент США №3915986), рикобендазол (сульфоксид альбендазола) (см., например, патент США №3915986) и люксабендазол (см., например, патент США №46394643), все из которых отличаются заместителями на бензимидазольном ядре предшественника, или пролекарства, подобные фебантелу и нетобимину.

В одном варианте осуществления изобретения карбаматом бензимидазола является фенбендазол (см., например, патент США №3954791). В другом варианте осуществления изобретения карбаматом бензимидазола является флубендазол (см., например, патент США №3657267).

Карбамат бензимидазола обычно присутствует в композиции в количестве примерно от 5 до примерно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбамат бензимидазола присутствует в концентрации примерно от 10% до примерно 40 мас.%, примерно от 15% до примерно 30% или примерно от 17,5% до примерно 25 мас.%, или примерно 20%.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель. Носителем может быть, например, водный носитель, предпочтительно (очищенная) вода. Однако изобретение может быть осуществлено с другой жидкой средой, в которой карбамат бензимидазола плохо растворим и диспергируем, например водные растворы солей.

Необязательно, композиция также может содержать пеногаситель, такой как, например, эмульсия симетикона 30% USP, олеат натрия, каприлат натрия или их смеси. Пеногаситель присутствует в достаточной концентрации для предотвращения образования пены при разведении композиции по настоящему изобретению водой. В настоящем изобретении эмульсия симетикона может присутствовать в концентрации примерно от 0,2 мас.% до примерно 1 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения эмульсия симетикона присутствует в концентрации примерно 0,5 мас.%.

Необязательно, композиция также может содержать консервант. Консервантом является консервант, известный в данной области, и им может быть, например, бензиловый спирт, натриевая соль бутилпарабена, натриевая соль метилпарабена, натриевая соль пропилпарабена и их смеси. Консервант обычно присутствует в количестве примерно от 0,01% до примерно 3 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения бензиловый спирт присутствует в концентрации примерно от 1,5% до примерно 2,5 мас.% или примерно 2 мас.%.

Одним аспектом настоящего изобретения является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животных путем введения лекарственного средства животному с помощью питьевой воды для животного.

Настоящее изобретение обеспечивает способ защиты животного от паразитарной инфекции, где способ включает введение композиции по изобретению животному посредством питьевой воды для животного.

В одном варианте осуществления изобретения настоящая композиция может быть использована для лечения животных, особенно домашнего скота (например, крупного рогатого скота, птицы и свиней), соединениями карбамата бензимидазола, например фенбендазола, посредством систем питьевой воды. Как известно в данной области, композиция (конечный продукт) может быть использована в дозаторе или устройстве для введения лекарственного средства для получения лечебной (обработанной лекарственным средством или его содержащей) питьевой воды.

В устройстве для введения лекарственного средства используют, например, 1 унцию конечного продукта и далее разводят водой обычно в соотношении примерно 1:128, с получением лечебной питьевой воды, имеющей концентрацию карбамата бензимидазола, например фенбендазола, примерно от 10 до примерно 150 ч./млн.

В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация карбамата бензимидазола, например фенбендазола, в лечебной питьевой воде составляет примерно от 40 до примерно 120 ч./млн, в зависимости от эффективной дозы, массы тела животного, потребления животным воды и периода лечения.

В одном варианте осуществления изобретения концентрированную предварительно приготовленную композицию разводят непосредственно до концентрации примерно от 10 ч./млн до примерно 150 ч./млн. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрированную предварительно приготовленную композицию разводят непосредственно до концентрации примерно от 40 до примерно 120 ч./млн карбамата бензимидазола, например фенбендазола, и используют непосредственно для введения питьевой воды (например, для птицы).

В одном конкретном варианте осуществления изобретения для определенного карбамата бензимидазола, фенбендазола концентрацию рассчитывают для обеспечения требуемого количества фенбендазола на массу тела (МТ) птицы, получающей лечение, в диапазоне примерно от 1 мг до примерно 5 мг фенбендазола на килограмм массы тела в сутки в объеме питьевой воды, обычно потребляемой птицей, получающей лечение в течение периода лечения 2-24 часов. Требуемая доза определяется видом паразитарной инфекции, подвергаемой лечению, и известна в данной области. Для введения другим видам концентрацию рассчитывают соответственно.

Лечебную питьевую воду используют для лечения птицы в течение периодов лечения примерно от 2 до примерно 24 часов, часто предпочтительно периодов лечения примерно 8 часов в течение одного-шести последовательных дней. Для введения другим видам период лечения рассчитывают соответственно.

Для лечения свиней конечный продукт разводят для достижения желаемой концентрации для получения питьевой воды, содержащей эффективное количество карбаматов бензимидазола, таких как фенбендазол, для контроля за гельминтами у свиней. Эффективное количество зависит от инфицирующих видов паразитов, подлежащих лечению, и известно в данной области.

Альтернативно, композиция по настоящему изобретению может быть введена животным парентерально, например, посредством внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ защиты животного от паразитарной инфекции, где способ включает введение животному композиции по изобретению парентеральным путем.

Также возможно парентеральное лечение посредством альтернативных путей. Парентеральные пути введения особенно подходят в случае, когда уровень карбамата бензимидазола в плазме и ткани является важным, т.е. для системного действия бензимидазол должен поступать в кровоток. Одним таким примером является применение бензимидазолов в борьбе с системными паразитарными инфекциями, например с определенными цестодами на стадии личинок, например Echinococcus multicularis и E. Granulosis.

Как правило, композиция по настоящему изобретению может вводиться любым видам животных, которые нуждаются в лечении или профилактике паразитарных инфекций, таким как свиньи, крупный рогатый скот, лошади, козы, овцы, кошки, собаки, птицы и рыбы.

В другом аспекте изобретения предложен способ получения композиции по изобретению.

Способ включает диспергирование частиц карбамата бензимидазола в смеси, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество типа Tween, и механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм.

В одном варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола уменьшают до менее чем примерно 400 нм или примерно 350 нм, или примерно 300 нм, в другом варианте осуществления изобретения до менее чем примерно 250 нм, в еще одном варианте осуществления изобретения до менее чем примерно 200 нм.

В одном варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола уменьшают до размера частиц примерно от 50 нм и 450 нм, в другом варианте осуществления примерно от 100 нм и 400 нм, в другом варианте примерно от 150 и 350 нм или примерно от 180 нм и 300 нм. В другом варианте осуществления изобретения эффективный средний размер частиц карбамата бензимидазола составляет примерно от 190 нм и 220 нм, в другом варианте осуществления примерно 200 нм.

Эффективные методы для обеспечения механических сил для уменьшения размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм включают размол на шаровой мельнице, размол в среде и гомогенизацию, например, с помощью MICROFLUIDIZER® (Microfluidics Corp.).

В одном варианте осуществления изобретения механическое уменьшение размера частиц проводят путем измельчения в среде.

Размол в шаровой мельнице представляет собой низкоэнергетический способ измельчения, в котором используют среду измельчения, лекарственное средство, стабилизатор и жидкость. Материалы помещают в измельчающий сосуд, который вращается с оптимальной скоростью, так что среда низвергается и уменьшает размер частиц лекарственного средства путем ударного воздействия. Используемая среда должна иметь высокую плотность, так как энергия для уменьшения размера частиц обеспечивается удельным весом и массой растираемой среды.

Размол в среде представляет собой высокоэнергетический способ измельчения. Лекарственное средство, стабилизатор и жидкость помещают в резервуар, и они рециркулируют в камере, содержащей среду и вращающийся стержень/лопасть. Вращающийся стержень перемешивает среду, которая подвергает лекарственное средство ударному воздействию и силам сдвига, таким образом уменьшая размер частиц лекарственного средства. Размол в среде является предпочтительным из-за относительно более короткого времени измельчения, требуемого для обеспечения необходимого результата, т.е. желаемого уменьшения размера частиц. В конкретном варианте осуществления изобретения используют Dyno Mill Type KDL A или Dyno Mill Multi Lab, доступные от WAB, Basel.

Альтернативными мельницами являются мельница Agitated Lab Ball 90 AHM, доступная от Hosokawa Alpine, мельницы Augsburg или DCP High Performance Media Megavantis ACS, доступные от Draiswerke Inc., или мельницы DCP Superflow или Advantis perl от Buhler.

Для измельчения выбирают соответствующую вязкость предварительно приготовленной смеси для обеспечения оптимального баланса между эффективной фрагментацией частиц и эрозией среды.

Измельчающая среда (шарики) для стадии уменьшения размера частиц (влажное измельчение) может быть выбрана из упругой среды, предпочтительно сферической формы или в форме частиц.

В одном варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер менее чем примерно 1 мм. В другом варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер от 0,5 до 0,7 мм. В другом варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер менее чем 0,5 мм. В другом варианте осуществления изобретения измельчающая среда имеет средний размер 0,25-0,3 мм.

Выбор материала для измельчающей среды не считают критическим. Известно, что оксид циркония, такой как 95% или 93% ZrO стабилизированный иттрием, магний, силикат циркония и стеклянная измельчающая среда обеспечивают частицы, имеющие уровень загрязнения, который считается приемлемым для получения фармацевтических композиций. Однако другие среды, такие как нержавеющая сталь, титан и оксид алюминия, предположительны для применения. Предпочтительная среда имеет плотность более чем примерно 3 г/см3.

Время растирания может широко варьироваться и зависит преимущественно от определенных механических средств и выбранных условий обработки. Для шаровых мельниц может потребоваться время обработки до пяти дней или дольше.

С одной стороны, время обработки менее 1 дня (время выдерживания от одной минуты до нескольких часов) обеспечивает желаемые результаты с использованием мельницы с высоким сдвигом для измельчения в среде, как, например, DYNO® MILL KDL A или DYNO® MILL Multi Lab, или Agitated Lab Ball Mill 90 AHM, или DCP High Performance Media Mill Megavantis ACS.

Время растирания определяют в соответствии со спецификацией распределения частиц по размерам; оно зависит от множества параметров, таких как используемая технология измельчения, тип процесса (порционный процесс или непрерывный процесс путем рециклизации продукта), размера партии, размера шариков, количества шариков, скорости вращения мотора и скорости тока продукта.

Частицы должны быть уменьшены в размере при температуре, которая существенно не разрушает лекарственное вещество. При желании, оборудование для обработки может быть охлаждено с помощью обычного охлаждающего оборудования. Настоящий способ обычно осуществляют в условиях температуры окружающей среды и при давлении обработки, которое безопасно и эффективно для процесса измельчения. Например, давление обработки окружающей среды является типичным для шаровых мельниц, растирающих мельниц и вибрационных мельниц. Давление обработки примерно до 20 фунтов на 1 кв. дюйм (1,4 кг/см2) является типичным для измельчения в среде.

Уменьшение размера частиц гомогенизацией, как описано в патенте США №5510118, может быть использовано альтернативно в виде способа с использованием MICROFLUIDIZER®, приводящего к субчастицам 450 нм.

Для уменьшения размера частиц карбамат бензимидазола может быть добавлен к жидкой дисперсионной среде, в которой он является по существу нерастворимым, для получения концентрированной предварительно приготовленной смеси. Предпочтительно дисперсионная среда, используемая для уменьшения размера частиц, является водной.

Концентрация карбамата бензимидазола в премиксе может варьироваться примерно от 0,05 до примерно 0,6 г/мл (т.е. примерно от 5 до примерно 60% (мас./об.)). В некоторых вариантах осуществления изобретения карбамат бензимидазола в предварительно приготовленной смеси составляет примерно от 0,15 до примерно 0,50 г/мл или примерно от 0,2 до примерно 0,4 г/мл.

Предварительно приготовленная смесь может быть использована непосредственно путем воздействия на нее механическими средствами для уменьшения среднего размера частиц карбамата бензимидазола в дисперсии менее чем примерно 450 нм. Предпочтительно, предварительно приготовленную смесь используют непосредственно, при использовании для растирания шаровой мельницы.

Альтернативно, карбамат бензимидазола и поверхностно-активное вещество могут быть диспергированы в жидкой среде с использованием подходящего перемешивания, например смесителя типа Cowles, до тех пор, пока не будет обнаружена однородная дисперсия, в которой невооруженным глазом не видны крупные сгустки, и подвергнуты дальнейшему разведению. Предпочтительно, чтобы премикс подвергали такой же предварительной стадии диспергирования перед измельчением, когда используют для растирания мельницу с рециркулирующей средой.

В одном варианте осуществления изобретения композицию карбамата бензимидазола по настоящему изобретению получают с использованием следующих трех стадий получения: получение предварительно приготовленной смеси суспензии (например, 0,4 г/мл FBZ), уменьшение размера частиц влажным измельчением данной предварительно приготовленной смеси суспензии до размера частиц менее чем 450 нм и разведение предварительно приготовленной смеси суспензии водным фармацевтически приемлемым носителем, с получением конечного продукта (0,2 г/мл FBZ), который представляет собой фармацевтическую композицию, которую непосредственно добавляют к питьевой воде. Для получения конечного продукта пеногаситель может быть добавлен к предварительно приготовленной смеси или, альтернативно, к водному носителю.

Предварительно приготовленную смесь соединения разводят вместе с фармацевтически приемлемым носителем до концентрации карбамата бензимидазола в конечном продукте примерно от 5 до примерно 50 мас.%. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация составляет примерно от 10% до примерно 30 мас.%, примерно от 15% до примерно 25% или примерно 20 мас.%.

Настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции для введения питьевой воды, где композицию, содержащую частицы карбамата бензимидазола, имеющие эффективный средний размер частиц менее чем примерно 450 нм; поверхностно-активное вещество типа Tween; и фармацевтически приемлемый носитель, получают путем:

v) диспергирования частиц карбамата бензимидазола в жидкой дисперсионной среде, содержащей поверхностно-активное вещество типа Tween; и

b) механического уменьшения размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм.

В одном варианте осуществления изобретения механическое уменьшение размера частиц осуществляют измельчением в среде.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию, которую получают на стадиях а) и b) выше, далее разводят с фармацевтически приемлемым носителем, с получением конечного продукта, который непосредственно добавляют к питьевой воде.

Способ включает следующие стадии:

а) диспергирование частиц карбамата бензимидазола в смеси, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество типа Tween;

b) механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем примерно 450 нм, с получением концентрированной смеси продукта;

с) добавление фармацевтически приемлемого носителя к концентрированной форме продукта, с получением разведенного продукта; и

d) добавление конечного продукта к питьевой воде.

Примеры

Следующие примеры являются только иллюстративными, а не ограничивающими каким-либо образом остальное описание.

Пример 1. Получение композиции фенбендазола по изобретению

Суспензию 0,2 г/мл фенбендазола (FBZ) в питьевой воде получали с использованием следующих трех стадий получения: а) получение предварительно приготовленной смеси суспензии (0,4 г/мл FBZ), b) влажное измельчение полученной предварительно приготовленной смеси суспензии и с) разведение предварительно приготовленной смеси суспензии с получением конечного продукта (0,2 г/мл FBZ).

Композиция конечного продукта (суспензия фенбендазола 0,2 г/мл)
Вещество количество
Фенбендазол 20,0г
Полисорбат 80 10,0 г
Бензиловый спирт 2,0 г
Эмульсия симетикона 0,5 г
Вода до 100 мл

А. Получение предварительно приготовленной смеси суспензии

Требуемые количества эмульсии симетикона и полисорбата 80 смешивали с помощью магнитной мешалки в части воды. Для получения однородной смеси ее слегка нагревали (ниже 60°С). Затем требуемое количество фенбендазола и недостающий объем воды добавляли при более сильном перемешивании (Ultra-Turrax) с получением белой и однородной предварительно приготовленной смеси суспензии. Для поддержания температуры продукта ниже 60°С во время добавления фенбендазола сосуд, содержащий продукт, выдерживали на охлаждающей бане.

Композиция предварительно приготовленной смеси суспензии
Вещество Количество
Фенбендазол 40 г
Полисорбат 80 20 г
Эмульсия симетикона 30% USP 1 г
Очищенная вода до 100 мл

В. Влажное измельчение

Сначала, 0,6 л контейнер DYNO® MILL KDL A наполняли 450 мл 0,25-0,3 мм стеклянных шариков (поставщик VWR) и затем 270 мл предварительно приготовленной смеси суспензии, полученной на стадии А. Предварительно приготовленную смесь суспензии влажно размалывали в течение 45 минут с помощью полиуретановых дисков и с оборотами ротора 4200 об/мин.

Во время процесса влажного измельчения температуру продукта поддерживали ниже 50°С посредством теплообмена с охлаждающим двойным кожухом.

Размер частиц суспензии фенбендазола определяли до и после измельчения с помощью Malvern Masterizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G в соответствии со следующим методом: при перемешивании (скорость мешалки 500 об/мин, скорость насоса: 1000 об/мин) измеряли фон дисперсанта (воды), содержащейся в диспергирующей единице. Затем добавляли образец суспензии FBZ до потемнения на 10-16%. Дисперсию перемешивали в течение 2 минут при обработке 100% ультразвуком перед измерением распределения частиц по размеру.

С. Разведение для получения суспензии FBZ 0,2 г/мл

Измеряли объем влажно размолотой предварительно приготовленной смеси суспензии и для разведения предварительно приготовленной смеси суспензии добавляли требуемое количество воды, содержащей 4% бензилового спирта, с получением суспензии фенбендазола (FBZ) 0,2 г/мл в питьевой воде. Полученную суспензию 0,2 г/мл фенбендазола в питьевой воде использовали для получения лечебной воды в системах питьевой воды.

Пример 2. Получение композиции флубендазола по изобретению

Суспензию флубендазола (FluBZ) 0,2 г/мл в питьевой воде получали с использованием следующих трех стадий получения: а) получение предварительно приготовленной смеси суспензии (0,4 г/мл FluBZ), b) влажное измельчение полученной предварительно приготовленной смеси суспензии и с) разведение измельченной предварительно приготовленной смеси суспензии, с получением конечного продукта (0,2 г/мл FluBZ).

Композиция конечного продукта суспензия флубендазола (FluBZ) 0,2 г/мл
Вещество Количество Поставщик
Флубендазол 20,0 г Transchem
Полисорбат 80 10,0 г Merck
Бензиловый спирт 2,0 г Fluka
Эмульсия симетикона 0,5 г Dow Corning
Очищенная вода до 100 мл -

А. Получение предварительно приготовленной смеси суспензии

Требуемые количества эмульсии симетикона и полисорбата 80 смешивали с помощью магнитной мешалки в части воды. Для получения однородной смеси ее слегка нагревали (ниже 60°С). Затем требуемое количество флубендазола и недостающий объем воды добавляли при более сильном перемешивании (Ultra-Turrax), с получением белой и однородной предварительно приготовленной смеси суспензии. Для поддержания температуры продукта ниже 60°С во время добавления флубендазола сосуд, содержащий продукт, выдерживали на охлаждающей бане.

Композиция предварительно приготовленной смеси суспензии
Вещество Количество
Флубендазол 40 г
Полисорбат 80 20 г
Эмульсия симетикона 30% USP 1 г
Очищенная вода до 100 мл

В. Влажное измельчение

Сначала 0,6 л контейнер DYNO® MILL KDL A наполняли 450 мл 0,25-0,3 мм стеклянных шариков (поставщик VWR) и затем 270 мл предварительно приготовленной смеси суспензии, полученной на стадии А. Предварительно приготовленную смесь суспензии влажно размалывали в течение 45 минут с помощью полиуретановых дисков и с оборотами ротора 4200 об/мин.

Во время процесса влажного измельчения температуру продукта поддерживали ниже 50°С с помощью теплообмена с охлаждающим двойным кожухом.

Размер частиц суспензии флубендазола определяли до и после измельчения с помощью Malvern Masterizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G в соответствии со следующим методом: при перемешивании (скорость мешалки 500 об/мин, скорость насоса 1000 об/мин), измеряли фон дисперсанта (воды), содержащейся в диспергирующей единице. Затем добавляли образец суспензии FBZ до потемнения на 10-16%. Дисперсию перемешивали в течение 2 минут при обработке 100% ультразвуком перед измерением распределения частиц по размеру.

С. Разведение для получения суспензии FluBZ 0,2 г/мл

Измеряли объем влажно размолотой предварительно приготовленной смеси суспензии и для разведения предварительно приготовленной смеси суспензии добавляли требуемое количество воды, содержащей 4% бензилового спирта, с получением суспензии флубендазола (FBZ) 0,2 г/мл в питьевой воде. Полученную суспензию 0,2 г/мл флубендазола в питьевой воде использовали с получением лечебной воды в системах питьевой воды.

Размер частиц в композиции по изобретению, содержащей FluBZ

Распределение частиц по размеру
Размер 50% частиц Размер 90% частиц
суспензия FluBZ 0,2 г/мл ≤130 нм ≤320 нм

На фиг.10 графически представлено распределение частиц суспензии флубендазола, полученной в соответствии с примером 2, по размеру.

На фиг.11 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FluBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FluBZ (определенная с помощью устройства макроскопического оптического сканирования TURBISCAN®, поставленного Formulaction, France), как описано в WO 01/17504, в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

Результаты. Для лечебной воды, полученной с суспензией флубендазола, приготовленной в соответствии с примером 2, не было отмечено существенной физической нестабильности (прозрачность значительно ниже 1%, отсутствие осаждения) с помощью TURBISCAN® в течение 24 часов.

Пример 3. Альтернативный способ влажного измельчения - непрерывный процесс путем рециклизации предварительно приготовленной смеси суспензии

Сначала 0,6 л контейнер DYNO® MILL KDL A наполняли 450 мл 0,25-0,3 мм стеклянных шариков (поставщик B. Brown Biotech International) и затем 270 мл предварительно приготовленной смеси суспензии, полученной на стадии А примера 1 или 2.

Затем измельчающий контейнер соединяли с насосом для непрерывной подачи в мельницу предварительно приготовленной смеси суспензии; скорость тока устанавливали примерно 1,3 л/ч. Один цикл влажного измельчения производили, когда предварительно приготовленная смесь суспензии полностью (500 мл) проходила через мельницу, ее отделяли от измельчающей среды через 0,1 мм отверстие и загружали в новый контейнер. К предварительной приготовленной смеси суспензии применяли 6 циклов измельчения с полиуретановыми дисками и оборотами ротора 4200 об/мин.

Во время процесса влажного измельчения температуру продукта поддерживали ниже 50°С с помощью теплообмена с охлаждающим двойным кожухом.

Размер частиц суспензии фенбендазола определяли до и после измельчения с помощью Malvern Masterizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G в соответствии со следующим методом: при перемешивании (скорость мешалки 500 об/мин, скорость насоса 1000 об/мин), измеряли фон дисперсанта (воды), содержащегося в диспергирующей единице. Затем добавляли образец суспензии FBZ до потемнения на 10-16%. Дисперсию перемешивали в течение 2 минут при обработке 100% ультразвуком перед измерением распределения частиц по размеру. Затем влажно размолотую предварительно приготовленную смесь суспензии разводили, как описано на стадии С примера 1 или 2.

Пример 4. Альтернативный способ влажного измельчения - непрерывный процесс путем рециклизации предварительно приготовленной смеси суспензии

Сначала 0,6 л контейнер DYNO® MILL KDL A наполняли 360 мл 0,25-0,3 мм шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием (поставщик Muhlmeier), и затем соединяли с насосом для непрерывной подачи в мельницу предварительно приготовленной смеси суспензии, полученной на стадии А примера 1 или 2.

Скорость тока устанавливали примерно 37 л/ч. Это была закрытая петля: предварительно приготовленную смесь суспензии (2 л) непрерывно подавали из подающего контейнера, пропускали через мельницу, отделяли от измельчающей среды через 0,1 мм отверстие и загружали в подающий контейнер. Подающий контейнер был снабжен мешалкой для поддержания предварительно приготовленной смеси суспензии однородной. Предварительно приготовленную смесь суспензии подвергали 55-минутному размолу с помощью DYNO®-Accelerators и оборотами ротора 10 м/с. Во время процесса влажного измельчения температуру продукта поддерживали ниже 50°С за счет теплообмена с охлаждающим двойным кожухом.

Размер частиц суспензии фенбендазола определяли до и после измельчения с помощью Malvern Masterizer 2000 с измерительной ячейкой Hydro 2000G в соответствии со следующим методом: при перемешивании (скорость мешалки 500 об/мин, скорость насоса 1000 об/мин) измеряли фон дисперсанта (воды), содержащегося в диспергирующей единице. Затем добавляли образец суспензии FBZ до потемнения на 10-16%. Дисперсию перемешивали в течение 2 минут при обработке 100% ультразвуком перед измерением распределения частиц по размеру. Затем влажно размолотую предварительно приготовленную смесь суспензии разводили, как описано на стадии С примера 1 или 2.

Пример 5. Сравнительный размер частиц композиции по изобретению и композиции, полученной в соответствии с WO 95/13065.

Композицию в соответствии с WO 95/13065 получали, как описано в примере 1, стадия А. Размер частиц определяли без (композиция в соответствии с WO 95/13065) и после влажного измельчения (композиция в соответствии с изобретением, полученная в соответствии с примером 1 стадии А-В) с помощью сортировальной машины Malvern Master GMAL 01 с измерительной ячейкой Hydro 2000G в соответствии с методом Frauenhofer. Влажное измельчение давало уменьшение размера частиц фенбендазола до эффективного размера частиц менее чем 200 нм.

Распределение частиц по размеру без и после влажного измельчения
D (0,50) D (0,90)
Необработанная суспензия FBZ ≤2440 нм ≤32640 нм
Суспензия FBZ 0,2 г/мл ≤120 нм ≤200 нм

На фиг.1 графически представлено распределение частиц по размеру без и после влажного измельчения.

На фиг.2 представлена кинетика очистки питьевой воды, содержащей 60 ч/млн FBZ в качестве лекарственного средства, полученной с суспензией FBZ (определенная с помощью устройства макроскопического оптического сканирования, TURBISCAN® (поставляемого Formulaction, France), как описано в WO 01/17504), в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

Оборудование TURBISCAN® определяет любое изменение (например, очистку, осаждение и др.) в дисперсных системах на основании множественного рассеяния света. Это макроскопический анализатор вертикального сканирования, состоящий из считывающей головки, двигающейся вдоль цилиндрической ячейки с ровным дном, при сканировании высоты всего образца. Считывающая головка сама по себе состоит из пульсового источника света ближнего ИК-диапазона и двух синхронных детекторов: детектор пропускания ловит свет, проходящий через продукт, и детектор обратного рассеяния получает свет, рассеиваемый продуктом. Считывающая головка захватывает данные пропускания и обратного рассеяния каждые 40 мкм на максимальной высоте 80 мм. Полученный профиль характеризует гомогенность продукта, концентрацию частиц и средний диаметр. Результаты представлены процентом обратного рассеяния или пропускания света, как функции высоты образца (в мм). Затем повторяют захват по продукту с программируемой частотой для получения совмещения отличительных черт продукта, характеризующих стабильность или нестабильность продукта, являются ли они идентичными или нет.

Результаты. Для лечебной воды, полученной с суспензией фенбендазола, приготовленной в соответствии с примером 1, не было отмечено признаков физической нестабильности (отсутствие очистки, отсутствие осаждения) с помощью TURBISCAN® в течение 24 часов.

Пример 6. Сравнительная физическая стабильность композиции по изобретению и композиции, полученной в соответствии с WO 95/13065

Композицию по изобретению, называемую «суспензия FBZ, более размолотая» получали, как описано в примере 1. Суспензию фенбендазола получали, как описано в WO 95/13065 (называемую «необработанная суспензия FBZ»). Композицию, называемую «суспензия FBZ, слегка влажно размолотая», получали в соответствии с такими же стадиями получения, как описано в примере 1, но в более мягких условиях влажного измельчения: 1 л предварительно приготовленной смеси суспензии измельчали с 490 мл 0,5 мм стеклянных шариков в течение только 3 циклов измельчения с полиуретановыми дисками и оборотами ротора 3200 об/мин. Такие условия влажного измельчения допускали получение промежуточного распределения частиц по размеру по сравнению с «суспензией FBZ, более влажно размолотой» и необработанной суспензией FBZ.

Распределение частиц необработанной суспензии FBZ (влажно не размолотой) и суспензий FBZ (немного и больше влажно размолотых) по размеру
D (0,50) D (0,90)
Необработанная суспензия FBZ (в соответствии с WO 95/13065) ≤2430 нм ≤24710 нм
Суспензия FBZ 0,2 г/мл
Немного влажно размолотая
Больше влажно размолотая
≤350 нм
≤120 нм
≤1030 нм
≤200 нм

На фиг.3 графически представлены полученные распределения частиц по размерам.

Препараты разводили водой с получением концентрации 60 ч/млн фенбендазола как, например, лечебной воды для обработки птицы. Физическую стабильность полученной лечебной воды изучали с помощью устройства макроскопического оптического сканирования TURBISCAN®, как описано в примере 5.

Результаты оценки TURBISCAN® проиллюстрированы на фиг.4, на которой показана кинетика очистки, определяемая в середине измерительной ячейки в течение 24 часов для каждого из трех препаратов.

Результаты. Для лечебной воды, полученной с суспензией фенбендазола, приготовленной в соответствии с примером 1, не было отмечено признаков физической нестабильности с помощью TURBISCAN® в течение 24 часов анализа, тогда как существенное прояснение имело место для лечебной воды, полученной с необработанной суспензией фенбендазола, полученной в соответствии с WO 95/13065. Такое прояснение соответствует образованию слоя осадка, определяемого через примерно через 6,5 часов после начала исследования. Слегка влажно размолотая суспензия проявляла промежуточный профиль стабильности. Ее уровень прояснения соответствовал определению слоя осадка только после 14 часов покоя.

Пример 7. Сравнительная физическая стабильность композиции по изобретению и коммерческого суспо-эмульсионного продукта (SOLUBENOL®, Janssen-Cilag, Beerse Belgium)

Коммерческий суспо-эмульсионный продукт SOLUBENOL® разводили водой с получением концентрации 85,6 ч/млн флубендазола как, например, лечебная вода для обработки птицы. Его распределение частиц по размеру суммировано в таблице ниже и графически представлено на фиг.5 с композицией по изобретению (суспензия FBZ), описанной в примере 1, в качестве контроля.

Распределение частиц суспензии FBZ 0,2 г/мл по размеру по сравнению с SOLUBENOL®
D (0,50) Размер 50% частиц D (0,90) размер 90% частиц
SOLUBENOL® ≤13700 нм ≤29800 нм
Суспензия FBZ 0,2 г/мл ≤120 нм ≤200 нм

Физическую стабильность лечебной воды, полученной с SOLUBENOL®, изучали с помощью TURBISCAN® в соответствии с теми же инструкциями для анализа, как в примере 2. Результаты исследования TURBISCAN® проиллюстрированы на фиг.6, которая показывает кинетику очистки, определяемую в середине измерительной ячейки в течение 24 часов для лечебной воды, полученной с препаратом SOLUBENOL®.

Результаты. Существенное прояснение возникало в воде, обработанной SOLUBENOL®, тогда как для лечебной воды, полученной с суспензией фенбендазола, приготовленной в соответствии с примером 1, не отмечалось признаков физической нестабильности по TURBISCAN® в течение 24 часового анализа.

Пример 8: Суспензия фенбендазола, полученная с различными поверхностно-активными веществами

Суспензии FBZ получали, как описано в примере 1, со следующими ингредиентами.

Вещество Функция Компания
Фенбендазол Активный ингредиент Intervet
a) Полисорбат 20 Суспендирующий агент Merck
b) Полисорбат 40 Суспендирующий агент Merck
с) Полисорбат 60 Суспендирующий агент Merck
d) Полисорбат 80 Суспендирующий агент VWR
Е) Полоксамер 188 Суспендирующий агент Uniqema
Суспензия симетикона 30% USP Пеногаситель Dow Corning
Бензиловый спирт Консервант Fluka
Очищенная вода До 100 мл

Оценка физической стабильности лечебной воды

Суспензии FBZ с суспендирующими агентами разводили водой до 60 ч/млн непосредственно перед анализом и Turbiscan измеряли физическую стабильность (пропускаемый и обратно рассеиваемый свет) различной лекарственной воды в течение 24 часов при комнатной температуре. Предварительно приготовленную смесь суспензии, содержащую полоксамер 188, получали со следующими отклонениями по сравнению со способом, описанным в примере 1. Полоксамер 188 расплавляли перед смешиванием с эмульсией симетикона и последующим добавлением фенбендазола, при перемешивании смесь становилась такой вязкой, что не было возможности пропускать ее через мельницу.

Распределение частиц по размеру

Распределение частиц различных суспензий по размеру измеряли до и после влажного измельчения и указывали в таблице ниже.

Распределение частиц по размеру (мкм)
Перед влажным измельчением После влажного измельчения
D (0,50) D (0,90) D (0,95) D (0,50) D (0,90) D (0,95)
Суспензия FBZ
с полисорбатом 20 1,89 17,74 23,74 0,12 0,25 0,37
с полисорбатом 40 2,18 28,39 49,69 0,13 0,32 0,81
с полисорбатом 60 2,06 26,85 41,07 0,13 0,33 0,62
с полисорбатом 80 2,44 32,64 50,46 0,12 0,20 0,23
с полоксамером 188 2,23 29,03 41,84 - - -

Все композиции полисорбата после влажного измельчения имели мелкое и узкое распределение частиц по размеру.

Оценка физической стабильности лечебной воды

Суспензии FBZ с суспендирующими агентами разводили до 60 ч./млн водой непосредственно перед анализом и с помощью TURBISCAN® в соответствии с такими же инструкциями по анализу, как в примере 3, измеряли физическую стабильность (пропускаемый и обратно рассеиваемый свет) различной лечебной воды после 24 часов при комнатной температуре. Результаты исследования TURBISCAN® проиллюстрированы на фиг.7, которая показывают кинетику очистки для лечебной воды, полученной с суспензиями FBZ 0,2 г/мл, содержащими различные суспендирующие агенты, определяемую в середине измерительной ячейки в течение 24 часов.

Результаты. Лечебная вода, полученная при разведении суспензии FBZ, содержащей полоксамер 188, была физически нестабильной. Это было подтверждено определением слоя осадка, который возрастал до 0,77 мкм/мин, тогда как не было определено слоя осадка для другой лечебной воды, содержащей различные полисорбаты.

Лечебная вода с тестируемыми полисорбатами имела приемлемые вариации пропускания ниже 10% в течение 24 часов.

Пример 9. Суспензия фенбендазола, полученная с различными концентрациями полисорбата 80

Суспензии FBZ получали, как описано в примере 1, со следующими ингредиентами.

Фенбендазол Активный ингредиент 20,0 г
Полисорбат 80 Суспендирующий агент 5, 10 или 15 г
Эмульсия симетикона 30% USP Пеногаситель 0,5 г
Бензиловый спирт Консервант 2,0 г
Очищенная вода до 100 мл

Распределение частиц по размеру

Распределение частиц различных суспензий FBZ по размеру измеряли до и после влажного измельчения и они указаны в таблице ниже.

Распределение частиц по размеру (мкм)
Перед влажным измельчением После влажного измельчения
D (0,50) D (0,90) D (0,95) D (0,50) D (0,90) D (0,95)
Суспензия FBZ
с 5% полисорбата 80 2,45 32,08 55,87 0,13 0,20 0,22
с 10% полисорбата 80 2,44 32,64 50,46 0,12 0,20 0,23
с 15% полисорбата 80 2,16 30,64 51,10 0,11 0,19 0,22

Все композиции FBZ после влажного измельчения имели мелкое и узкое распределение частиц по размеру.

Оценка физической стабильности лечебной воды

Суспензии FBZ с суспендирующими агентами разводили водой до 60 ч/млн непосредственно перед анализом и с помощью Turbiscan измеряли физическую стабильность (пропускаемый и обратно рассеиваемый свет) различной лечебной воды после 24 часов при комнатной температуре. Физическую стабильность лечебной воды исследовали с помощью TURBISCAN® в соответствии с такими же инструкциями для анализа, как в примере 5.

Результаты исследования TURBISCAN® проиллюстрированы на фиг.8, которая показывает кинетику очистки, определяемую в середине измерительной ячейки в течение 24 часов для лечебной воды, полученной с суспензиями FBZ 0,2 г/мл, содержащими различные концентрации полисорбата 80.

Результаты. Для лечебной воды, содержащей различные концентрации полисорбата 188, не было обнаружено осажденного слоя. Такая хорошая физическая стабильность подтверждалась графиком вариации пропускания: максимальная вариация соответствовала 1% после 24 часов, что было приемлемым.

Пример 10. Влажное измельчение суспензии фенбендазола 20% и 40%

Композицию по изобретению, называемую «суспензия FBZ 0,2 г/мл», получали, как описано в примере 3.

Суспензию фенбендазола получали, как описано в WO 95/13065 (называемую «необработанная суспензия FBZ»), и влажно размалывали, как указано ниже.

Сначала 0,6 л контейнер DYNO® MIL MULTI LAB наполняли 360 мл 0,3 мм шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием (поставщик Muhlmeier), и затем соединяли с насосом для непрерывной подачи в мельницу необработанной суспензии FBZ. Скорость тока устанавливали примерно 112 л/ч. Это была закрытая петля: предварительно приготовленную смесь суспензии (2 л) непрерывно подавали из питающего контейнера, пропускали через мельницу, отделяли от измельчающей среды через 0,1 мм отверстие и загружали в питающий контейнер. Питающий контейнер снабжали мешалкой для поддержания предварительно приготовленной смеси суспензии однородной. Предварительно приготовленную смесь суспензии подвергали 55-минутному измельчению с помощью DYNO®-Accelerators и оборотами ротора 10 м/с.

Во время процесса влажного измельчения температуру продукта поддерживали ниже 50°С с помощью теплообмена с охлаждающим двойным кожухом.

Распределение частиц суспензий фенбендазола по размеру измеряли, как описано в примере 3.

Распределение частиц суспензии FBZ 0,2 г/мл по размеру по сравнению с влажно размолотой необработанной суспензией FBZ
D (0,50) D (0,90)
Влажно размолотая необработанная суспензия FBZ ≤130 нм ≤300 нм
Суспензия FBZ 0,2 г/мл ≤130 нм ≤290 нм

Результаты. Размол конечного продукта «необработанной суспензии FBZ», содержащей 20% мас./об. FBZ, или размол предварительно приготовленной смеси суспензии, содержащей 40% FBZ, для разведения, с получением конечного продукта «суспензия FBZ 0,2 г/мл», давал эквивалентное распределение частиц по размеру.

Пример 11. Исследование труб с суспензией фенбендазола

Композицию по изобретению, называемую «суспензия FBZ 0,2 г/мл», получали, как описано в примере 2 (стадию измельчения проводили с 420 мл 0,3 мм шариков оксида циркония, стабилизированного иттрием, от Muhlheimer, проводили два цикла со скоростью тока 1л/ч).

Распределение частиц суспензии FBZ 0,2 г/мл по размеру по сравнению с необработанной суспензией FBZ
D (0,50) D (0,90)
Необработанная суспензия FBZ ≤1910 нм ≤13180 нм
Суспензия FBZ 0,2 г/мл ≤130 нм ≤270 нм

Суспензию фенбендазола получали, как описано в WO 95/13065 (называемую «необработанная суспензия FBZ»). Распределение частиц суспензий фенбендазола по размеру измеряли, как описано в примере 3.

Стабильность и гомогенность лечебной воды, полученной с обеими композициями, исследовали в течение периода 3 часов путем стимуляции распределения лечебной воды в полевых условиях. Такие исследования проводили с питьевой водой из местного источника воды.

Лечебную воду получали с требуемым количеством композиции и питьевой воды в резервуаре для обработки лекарственным средством с получением концентрации 60 ч/млн фенбендазола, как, например, лечебная вода для обработки птицы. Резервуар соединяли с 25 м прозрачной трубой через отверстие в дне резервуара. Скорость тока устанавливали приблизительно 3,5 л/ч. Обработанную лекарственным средством воду периодически забирали в резервуар для обработки лекарственным средством (на поверхности) и на конце 25 м трубы во время периода распределения.

Образцы анализировали в отношении содержания фенбендазола. Лечебную воду не перемешивали в течение периода распределения. Более того, резервуар для обработки лекарственным средством и трубу проверяли визуально в отношении образования осадка. Результаты проиллюстрированы на фиг.9, которая показывает вариации концентрации FBZ обоих образцов лечебной воды, полученных из резервуара для обработки лекарственным средством и конца трубы.

Результаты. В обоих исследованиях в резервуаре для обработки лекарственным средством и трубе не определяли осадка; однако в резервуаре для обработки лекарственным средством, содержащим воду, обработанную сырой суспензией FBZ, лечебная вода выглядела более концентрированной на дне резервуара в конце исследования. Такую нестабильность подтверждали аналитическими результатами, которые показали выраженное снижение концентрации FBZ в течение периода распределения для лечебной воды, полученной с необработанной суспензией FBZ, в противоположность однородной и стабильной лечебной воде, полученной с суспензией FBZ 0,2 г/мл.

Пример 12. Полевое исследование на свиньях и птицах

Композицию по изобретению, называемую «суспензия FBZ 0,2 г/мл», получали, как описано в примере 1. Два полевых исследования проводили для оценки гомогенности и стабильности суспензии FBZ 0,2 г/мл в лечебной воде при использовании в полевых условиях.

Одно исследование проводили на растущих свиньях с резервуаром для обработки лекарственным средством, водной системой с закрытой петлей (полученной из труб из PVC и нержавеющей стали) приблизительно 60 м длиной, и другое на растущих индюшках с электронным дозирующим насосом (KONTI-DOS от Buerkert) и системой подачи воды со слепым концом (полученной из труб из гальванизированного железа и пластика) примерно 220 м длиной.

Общие методы исследования были одинаковыми для каждого исследования: обработанную воду получали с использованием питьевой воды, доступной на фермах, с рН, варьирующимся от 7,2 до 8,2, и общей жесткостью, варьирующейся от 7,3 до 13,7°dH. Концентрации FBZ в воде получали в частях на миллион (ч./млн) на основании однократной дозы 5 мг FBZ/кг массы тела, массы тела животных и оцененного потребления воды в течение трех (резервуар для обработки лекарственным средством) и восьми (дозирующий насос) часов.

Образцы лечебной воды получали каждые 30-60 минут во время введения со дна и сверху резервуара и на заранее определенных сосках и поильниках вдоль системы подачи воды. Содержание резервуара не перемешивали на всем протяжении периода введения.

Резервуар и соски или поильники исследовали в отношении признаков осадка, образованного активным веществом или любым из вспомогательных веществ.

Дополнительные образцы воды получали приблизительно через 24 часа после прекращения введения для оценки потенциального остатка содержания FBZ. Все образцы воды впоследствии анализировали в отношении содержания FBZ с использованием утвержденного метода ВЭЖХ.

Результаты. Все аналитические результаты (точные концентрации FBZ) соответствовали номинальным (рассчитанным) концентрациям. Согласующиеся концентрации FBZ достигались в резервуарах и по водным трубам в течение двух или восьми часов введения. В концентрации FBZ в образцах, полученных со дна и сверху резервуаров, не было обнаружено различий.

В резервуарах не наблюдали осаждения или всплывания частиц. Не возникало осаждения или блокады сосков. Образцы воды, полученные через 24 часа после прекращения введения, не показали какого-либо измеримого остатка FBZ (нижний предел определения приблизительно 0,4 ч/млн), показывая, что новая суспензия FBZ не образует остатков в системах питьевой воды. Результаты данных полевых исследований суммированы в следующей таблице.

Средние концентрации FBZ, полученные в полевых исследованиях
Исследование Концентрация Средние концентрации FBZ (ч./млн) в течение времени
Резервуар обработки/предварительного разведения Соски/поильники
А1 А2 В С D E F G
Свиньи номинальная 192
действительная 193,3 188,3 180,6 181,7 193,3 186,7 176,0 190,3
Индейки номинальная 2395 81
действительная 2443,4 2413,1 82,7 84,6 78,4 83,3 72,2 76,8

Заключением из приведенных полевых исследований является то, что суспензия FBZ 0,2 г/мл гомогенно распределяется в лечебной воде в характерных системах подачи воды выбранных свиных и птичьих ферм, и во время введения обеспечивается точная дозировка, так как соответствующие концентрации FBZ получают в течение определенного периода введения.

Слова «включать», «включает» и «включающий» в настоящем описании (включая формулу изобретения) должны интерпретироваться скорее включительно, чем исключительно. Такая интерпретация должна быть такой же, как интерпретация, в которой такие слова представлены патентным законом Соединенных Штатов. Все ссылки, приведенные в данном описании, включены посредством ссылок в настоящий описание.

Вышеуказанное подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалиста в данной области с изобретением, его принципами и его практическим применением, так что специалисты в данной области могут адаптировать и применить изобретение во множестве форм, к которым они могут быть приспособлены в соответствии с требованиями определенного применения. Настоящее изобретение, следовательно, не ограничивается вышеуказанными вариантами осуществления и может быть модифицировано различным образом.

1. Фармацевтическая композиция в форме водной суспензии, содержащая частицы карбамата бензимидазола, поверхностно-активное вещество полисорбат и фармацевтически приемлемый носитель, где по меньшей мере 90% частиц карбамата бензимидазола имеют средний размер частиц менее чем 450 нм.

2. Композиция по п.1, где 90% частиц карбамата бензимидазола имеют средний размер частиц менее чем 300 нм.

3. Композиция по п.1 или 2, где поверхностно-активное вещество полисорбат включает полисорбат 80.

4. Композиция по п.1 или 2, где поверхностно-активное вещество полисорбат присутствует в количестве от 0,1 до 50 мас.%.

5. Композиция по п.1 или 2, где карбамат бензимидазола включает фенбендазол.

6. Композиция по п.1 или 2, где фенбендазол присутствует в количестве от 5 до 50 мас.%.

7. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-6, включающий:
диспергирование частиц карбамата бензимидазола в смеси, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и поверхностно-активное вещество полисорбат; и
механическое уменьшение размера частиц карбамата бензимидазола до эффективного среднего размера частиц менее чем 450 нм.

8. Способ получения лечебной питьевой воды, включающий:
получение фармацевтической композиции в соответствии со способом по п.7,
добавление к композиции фармацевтически приемлемого носителя и добавление конечного продукта в питьевую воду.

9. Способ по п.7 или 8, где механическое уменьшение размера частиц осуществляют посредством измельчения.

10. Лечебная питьевая вода, содержащая от 10 до 150 ч./млн частиц карбамата бензимидазола, где по меньшей мере 90% частиц карбамата бензимидазола имеют средний размер частиц менее чем 450 нм.

11. Применение композиции по пп.1-6 для получения лекарственного средства для борьбы с паразитами у животных.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства растительного происхождения, обладающего антигельминтным действием.
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к способам терапии саркоптоидозов животных. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения пасты из гидролизного лигнина. .
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к ветеринарии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного сбора для лечения паразитарных заболеваний, преимущественно гельминтозов, различной этиологии.

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к соединению формулы I где А представляет собой S или Se; В представляет собой Н или ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур: R2 представляет собой Н или ; R3 представляет собой Н или С1-С8 алкил; R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С8 алкил; R6 представляет собой H, С1-С8 алкил, С2-С7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R 11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С8 алкил или галоген; R21 представляет собой Н, галоген или С1-С7 алкил; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; р представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; в качестве активатора рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR) и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, средству для укрепления мышц, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона.

Изобретение относится к соединению формулы I где А представляет собой S или Se; В представляет собой Н или ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур: R2 представляет собой Н или ; R3 представляет собой Н или С1-С8 алкил; R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С8 алкил; R6 представляет собой H, С1-С8 алкил, С2-С7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R 11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С8 алкил или галоген; R21 представляет собой Н, галоген или С1-С7 алкил; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; р представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; в качестве активатора рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR) и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, средству для укрепления мышц, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона.

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда пирроло-[1,2-а]бензимидазола, а именно к сульфатам 2-арил-4-диалкиламиноэтил-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I: где NR2 принимает значения морфолино или диэтиламино, а Ar - 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, которые обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами и могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R 3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6 , где Z представляет собой -NR7- или -NR7 -W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C 1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R 3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6 , где Z представляет собой -NR7- или -NR7 -W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C 1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R 3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6 , где Z представляет собой -NR7- или -NR7 -W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C 1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для борьбы с личинками подкожного овода. .

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 12-имидазолил-1-додеканола для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения раковых заболеваний, а также фармацевтической композиции для лечения раковых заболеваний, содержащей 12-имидазолил-1-додеканол в фармацевтически приемлемом носителе
Наверх