2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием



2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием

 


Владельцы патента RU 2445310:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина" (RU)

Изобретение относится к 2-пиперидино-5-(тиенил-2)-6Н-1,3,4-тиадиазинам, гидробромидам (общей формулы I) и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6Н-1,3,4-тиадиазинам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Данные соединения могут быть использованы при создании лекарственных препаратов для кардиологии и позволят значительно улучшить лечение различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и тромботического инсульта. 2 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области биологически активных соединений, касается разработки новых производных класса 1,3,4-тиадиазинов, обладающих антиагрегантным действием и предназначенных для лечения и профилактики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, отторжение пересаженных органов и тканей, а также могут предотвращать образование тромбозов и эмболий.

Агрегация тромбоцитов играет ведущую роль в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний (нарушения коронарного и мозгового кровообращения, патологии сосудов конечностей, брюшной полости и др.) в развитии тромбозов при нарушении кровообращения после хирургических операций. Разработка средств, тормозящих агрегацию тромбоцитов, является важной проблемой современной медицины и позволит значительно улучшить лечение инфаркта миокарда, тромботического инсульта (данные заболевания являются ведущей причиной смертности в развитых странах), тромбозов конечностей, послеоперационных тромбозов, нарушений кровообращения глаз и др.

Наиболее распространенными ингибиторами агрегации являются ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, дериваты арахидоновой кислоты (простациклин и его производные, простагландин E1), блокаторы АДФ- и фибриногеновых рецепторов (различные моноклональные антитела, циклические пептиды, соединения непептидной природы), n-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Между тем возможности врача в регуляции тромбоцитарного гемостаза в настоящее время еще недостаточны для оптимального воздействия на данную функцию, т.к. известные лекарственные средства, обладающие антиагрегационным действием, имеют существенные недостатки. Так, ацетилсалициловая кислота оказывает побочное ульцерогенное и гепатотоксическое действие. Широкому клиническому использованию простациклина и простагландина E1 препятствует их крайняя нестабильность и быстрая скорость метаболизма в организме человека. Препараты дипиридамол, пентоксифиллин обладают сравнительно небольшим антиагрегационным действием и сильным сосудорасширяющим эффектом в применяемых дозах. Моноклональные антитела дороги и обладают выраженным иммуногенным действием, что приводит к аллергическим реакциям и тромбоцитопении (что может сопровождаться кровотечением). Полиненасыщенные жирные кислоты обладают антиагрегационным действием, однако оно развивается не сразу, а только при длительном применении.

В последние годы за рубежом разработаны эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов из группы производных тиенопиперидина (клопидогрель). По данным многих авторов клопидогрель является на сегодняшний день наиболее оптимальным из всех имеющихся препаратов. Однако его собственный терапевтический эффект развивается только на второй день и достигает максимума лишь на 4-7-й день лечения. Кроме того, при его применении часто встречаются осложнения в виде диареи, сыпи и лейкопении. Для получения необходимого быстрого антиагрегантного эффекта его часто используют с аспирином, но это иногда приводит к внутренним кровотечениям.

В настоящее время в мире по-прежнему активно разрабатываются способы целенаправленного химического синтеза антиагрегантов нового поколения, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия. Из литературных данных известно, что соединения, принадлежащие к классу тиадиазинов, оказывают выраженное влияние на свертывающую систему крови. Известны различные представители класса тиадиазина, отличающиеся положением гетероатомов в тиадиазиновом кольце, которые обладают выраженным влиянием на свертывающую систему крови. Так, N.Campillo с соавторами [1] констатировал уменьшение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, арахидоновой кислотой и коллагеном, как in vitro, так и ex vivo при воздействии фенил- и гетероарилпиразино[2,3-c][1,2,6]тиадиазин-2,2-диоксидов. В работе [Rehse K] показано, что 2-нитрозоимино-3,6-дигидро-2H-1,3,4-тиадиазины также снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном [2]. В исследованиях [Ozcelic АВ] установлена антифибринолитическая активность и ингибирование тромбоцитарной агрегации 3-замещенных-5-(4-карбокси-циклогексилметил)-тетрагидро-2H-1,3,5-тиадиазин-2-тионов [3].

В рядах 1,3,4-тиадиазинов нами ранее были найдены вещества, обладающие уникальным сочетанным антикоагулянтным и антиагрегантным действием [4], и эффективные антиагреганты при внутривенном введении [5]. Таким образом, 1,3,4-тиадиазины представляют собой класс соединений, на основе которых возможно создание эффективных препаратов с антиагрегантым действием, действующих на функциональное состояние тромбоцитов.

Такие соединения могут быть использованы в кардиологии и позволят значительно улучшить лечение различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и тромботического инсульта.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание новых химических соединений класса 1,3,4-тиадиазинов, обладающих антиагрегантым действием и пригодных для внутривенного введения.

Указанный технический результат достигается тем, что согласно изобретению синтезированы новые 2-пиперидино-5-(тиенил-2)-6H-1,3,4-тиадиазины, гидробромиды (общая формула 1) и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6H-1,3,4-тиадиазины, гидробромиды (общая формула 2), обладающие антиагрегантной активностью.

Близкими по структуре (прототип) по отношению к заявляемым 2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазинам и обладающими антиагрегантным действием являются 2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины [5] общей формулы III:

морфолино-, тиоморфолино-, пирролидино-, 2,6-диметилморфолино-, гексаметиленамино- .

Заявляемые соединения формул I и II отличаются от прототипа (формула III) тем, что в положении-2 1,3,4-тиадиазинового кольца находится остаток пиперидина, а в положение-5 - в формуле II кроме заместителя тиенил-2 введен также заместитель - тиенил-3.

За прототип соединений I и II по биологической активности мы взяли эффективный зарубежный препарат «клопидогрель» [6] (формула IV), принадлежащий к классу тиенопиперидинов. Препараты формулы I, II и формулы IV принадлежат к различным классам гетероциклических соединений, но содержат одинаковые гетероциклы в структуре соединений - пиперидин и тиофен. Такой подход к «конструированию» потенциальных препаратов с антиагрегантной активностью в классе 1,3,4-тиадиазинов оказался результативным: был синтезирован ряд эффективных соединений формулы I и II, обладающих антиагрегантным действием, сравнимым при испытаниях на тромбоцитах крови человека с действием «клопидогреля».

Примеры синтеза и физико-химические характеристики заявляемых соединений

Все соединения получены с выходом 51-61% путем конденсации соответствующих α-бром-2-ацетилтиофенов или α-бром-3-ацетилтиофенов и 4,4-пентаметиленаминотиосемикарбазида при нагревании в абсолютном этаноле и последующим высаживанием (или без высаживания) продуктов реакций абсолютным диэтиловым эфиром из охлажденных растворов. Строение соединений доказано спектральными данными ЯМР 1H на спектрометре «Bruker DRX-400» с рабочей частотой 400,13 Мгц, внутренний стандарт Me4Si. Чистота соединений подтверждена элементным анализом, тонкослойной хроматографией.

Пример 1

2-Пиперидино-5-(тиенил-2)-6H-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (1).

К раствору 2,05 г (10 ммоль) α-бром-2-ацетилтиофена в 30 мл абсолютного этанола добавляли 1,59 г (10 ммоль) 4,4-пентаметиленаминотиосемикарбазида в 40 мл абсолютного этанола, 0,5 мл конц. HBr и кипятили на водяной бане в течение 40 мин. После горячего фильтрования к охлажденному реакционному раствору прибавляли 170 мл абсолютного диэтилового эфира. Выпавший осадок тиадиазина 1 отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из смеси абсолютный этанол: диэтиловый эфир 1:3. Выход 2,1 г (61%). Т.пл. 232-233°C (светло-желтые кристаллы). Rf=0,53 (элюент, бутанол: уксусная кислота: вода 4:1: 5). Найдено, %: C 41,54; H 4,71; N 12,11. C12H16BrN3S2. Вычислено, %: C 41,62; H 4,62; N 12,14. ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,77 (c, 6H, пиперидино), 3,89 (c, 4H, пиперидино), 4,45 (c, 2H. CH2S), 7,20 (д.д. 1H тиофена), 7,75 (д. 1H тиофена), 7,85 (д, 1Н тиофена).

Пример 2

2-Пиперидино-5-(5'-бромтиенил-2)-6Н-1,3-4-тиадиазин, гидробромид (2).

Соединение синтезировано нагреванием 0,56 г (2 ммоль) α-бром-5-бром-2-ацетилтиофена с 0,32 г (2 ммоль) 4,4-пентаметиленаминотиосемикарбазида в 60 мл абсолютного этанола и 0,1 мл конц. HBr 40 мин. К охлажденному реакционному раствору добавляли 70 мл абсолютного диэтилового эфира. Выпавший осадок тиадиазина 2 отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола с добавлением абсолютного эфира в соотношении абсолютный этанол: абсолютный эфир 1:4. Выход 0,44 г (51%). Т.пл. 222-223°C (желтые кристаллы, из смеси этанол: абсолютный эфир 1:4). Rf=0,57 (бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5). Найдено, %: C 33,65; H 3,57; N 9,79. C12H15Br2N3S2. Вычислено, %: 33,88; Н 3,53; N 9,88. ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д: 1,88 (c, 6Н, пиперидино), 3,87 (c, 4Н, пиперидино),4,38 (c, 2Н, CH2S), 7,27 (д., 1Н тиофена), 7,67 (д., 1Н тиофена).

Пример 3

2-Пиперидино-5-(5'-хлортиенил-2)-6Н-1,3-4-тиадиазин, гидробромид (3).

Соединение синтезировано кипячением 3,1 г (13 ммоль) α-бром-5-хлор-2-ацетилтиофена с 2,07 г (13 ммоль) 4,4-пентаметиленаминотиосемикарбазида в 100 мл абсолютного этанола с добавлением 0,5 мл конц. HBr 35 мин. После горячего фильтрования к охлажденному реакционному раствору добавляли 180 мл абсолютного диэтилового эфира, выпавший осадок светло-желтого цвета отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 2,5 г (51%). Т пл. 220-222°C (желтые кристаллы, из абсолютного этанола). Rf=0,42 (элюент, бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5). Найдено, %: C 37,81; H 3,97; N 11,15. C12H15BrClN3S2. Вычислено, %: C 37,84; H 3,94; N 11,04. ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д: 1,76 (c, 6Н, пиперидино), 3,88 (c, 4Н, пиперидино), 4,39 (c, 2Н. CH2S), 7,16 (д., 1Н тиофена). 7,72 (д., 1Н тиофена).

Пример 4

2-Пиперидино-5-(тиенил-3)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (4).

Соединение синтезировано кипячением 4,1 г (20 ммоль) α-бром-3-ацетилтиофена с 3,18 г (20 ммоль) 4,4-пентаметиленаминотиосемикарбазида в 120 мл абсолютного этанола и 1,0 мл конц. HBr 45 мин. После горячего фильтрования к охлажденному раствору добавляли 150 мл абсолютного диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола и диэтилового эфира в соотношении абсолютный этанол: эфир 2:1.. Выход 3,6 г (52%). Т пл. 183-184°C. Rf=0,55 (элюент, бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5). Найдено, %: C 41,56; H 4,77; N 12,18. C12H16BrN3S2. Вычислено, %: C 41,62; H 4,62; N 12,14. ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,77 (c, 6Н, пиперидино), 3,89 (c, 4H, пиперидино), 4,36 (c, 2Н, CH2S), 7,59 (д, 1Н тиофена), 7,62 (д, 1Н тиофена), 8,33 (д., 1Н тиофена).

Пример 5

2-Пиперидино-5-(2'5'-дихлортиенил-3)-6Н-1,3-4-тиадиазин, гидробромид (5).

Соединение получено кипячением на водяной бане 1,37 г (5 ммоль) α-бром-2,5-дихлор-3-ацетилтиофена с 0,8 г (5 ммоль) 4,4-пентаметиленаминотиосемикарбазида в 80 мл абсолютного этанола. После горячего фильтрования и последующего охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из смеси абсолютного этанола и абсолютного эфира (абсолютный этанол: абсолютный эфир 1:2). Выход 1,2 г (58%). Т пл. 202-203°C (бесцветные кристаллы). Rf=0,89 (бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5). Найдено, %: C 34,75; H 3,30; N 10,25. C12H14BrCl2N3S2. Вычислено, %: C 34,70; H 3,37; N 10,12. ЯМР 1H (ДМСО-d6), 6, м.д.: 1,77 (c, 6Н, пиперидино), 3,89 (c, 4Н, пиперидино), 4,25 (c, 2Н, CH2S), 7,45 (c, 1Н тиофена).

Примеры исследования антиагрегантной активности заявляемых соединений

Оценка антиагрегантной активности новых соединений была проведена в лаборатории патологии и фармакологии гемостаза Гематологического научного центра РАМН г.Москва. Выявлена высокая способность ингибировать агрегацию тромбоцитов крови человека у пяти растворимых в воде препаратов.

Эксперименты по исследованию антиагрегационной способности соединений были выполнены с использованием венозной крови здоровых доноров (n=50), которую получали путем пункции кубитальной вены и стабилизировали 3,8%-ным раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Для приготовления богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали в течение 10 минут при 1000 об/мин, после чего верхний слой плазмы переносили в другую пробирку, а остаток повторно центрифугировали в течение 20 минут при 3000 об/мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами.

Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегометре фирмы "Chrono-Log Corporation" (США) по методу G.Born [7]. С этой целью в кювету прибора помещали 250 мкл богатой тромбоцитами плазмы. Оптическим контролем служил такой же объем плазмы, не содержащей тромбоцитов. О степени агрегации судили по максимальной величине падения оптической плотности после окончания реакции (Amax) по сравнению с исходной величиной. Эксперименты проводили следующим образом: в кювету, содержащую 250 мкл богатой тромбоцитами плазмы, добавляли 28 мкл изучаемого препарата и инкубировали полученную смесь в течение 5 мин при температуре 37°C и индуцировали процесс тромбоцитарной агрегации. В контрольных опытах к богатой тромбоцитами плазме добавляли только проагрегант.

В качестве проагрегантов в работе использовали аденозиндифосфорную кислоту (АДФ) (Boehringer Mannheim, Австрия) в конечной концентрации 1×10-5 М и арахидоновую кислоту (АК) в конечной концентрации 1×10-3 M. Арахидоновая кислота (АК), свободная от продуктов окисления, была получена сотрудниками лаборатории оксилипидов Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН.

Статистический анализ полученных данных проводили в соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента [8].

Результаты исследования антиагрегационных свойств тиадиазинов приведены в таблицах 1 и 2.

Все исследованные соединения данной группы дозозависимо ингибировали АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, при этом они обладали одинаковой антиагрегационной способностью. Максимальное ингибирование агрегации - в 1,5-1,9 раза по сравнению с исходным уровнем отмечалось при использовании этих веществ в конечных концентрациях 1 mM. В минимальной исследованной концентрации (0,001 mM) агрегация уменьшалась на 15-20% по сравнению с исходным уровнем. Следует отметить, что антиагрегационный эффект этих соединений был сравним с действием «клопидогреля», являющегося одним из наиболее сильных антиагрегантов и селективным блокатором АДФ-рецепторов тромбоцитов на АДФ-индуцированную агрегацию in vitro (таблица 1).

Таблица 1
Влияние 2-пиперидино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазинов, гидробромидов (1-5) на агрегацию тромбоцитов человека, индуцированную АДФ (1×10-5 M) in vitro (Amax, %)
№ соед. Исследуемое вещество АДФ 1×10-5 M Конечная концентрация, mM
1 0,5 0,1 0,01 0,001
1 57,6±1,5 24,9±1,2* 33,1+1,7* 37,2±2,7* 41,6±2,0* 42,1±1,7*
2 67,7±2,7 46,1±3,8* 52,7±6,9* 48,0±3,6* 50,5±2,3* 47,3±2,4*
3 66,3±3,3 41,8±3,8* 42,2±4,7* 48,7±3,0* 51,7±3,1* 50,1±3,9*
4 68,4±2,8 39,9±2,6* 41,8±2,8* 49,7±4,0* 51,9±3,8* 52,2±3,2*
5 72,7±1,2 52,1±2,6* 52,8±1,9* 51,4±0,9* 54,6±1,3* 54,6±0,8*
Клопидогрель 62,1±3,6 35,1±3,2* 41,0±3,0* 45,1±2,2* 46,9±2,3* 47,0±2,3*
* - достоверно по отношению к контролю (p<0,05)

В случае АК-индуцированной агрегации (таблица 2) наиболее активными ингибитором АК-индуцированной агрегации оказалось соединение 1, которое практически полностью подавляло тромбоцитарное взаимодействие в диапазоне концентраций 0,01-1 mM. Следует отметить, что антиагрегационный эффект 1 превосходил действие и ацетилсалициловой кислоты, которая является стандартным антагонистом АК-индуцированной агрегации. Все остальные соединения достоверно снижали АК-индуцированную агрегацию в дозах 0,025-1 mM. При этом в концентрации 0,025 mM агрегация уменьшалась в 1,1-1,3 раза и в 2 раза - для соединения 4.

Таблица 2
Влияние 2-пиперидино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазинов, гидробромидов (1-5) на агрегацию тромбоцитов человека, индуцированную АК (1×10-3 M) in vitro (Amax, %)
№ соед. Исследуемое вещество АК 1×10-3 M Конечная концентрация, mM
1 0,1 0,05 0,025 1×10-2 1×l0-3
1 65,4±4,3 0* 0* 2,0±0,9* 3,8±1,1* 40,2±4,6* 60,2±1,6
2 65,6±2,0 0* 55,3±2,0* 62,5±2,8 63,8±1,9 62,2±2,3 59,8±2,3
3 75,1±2,2 - 76,7±2,9 72,7±3,6 71,7±4,7 74,7±4,5 72,2±1,6
4 66,7±2,5 0* 3,8±1,3* 22,4±3,5* 39,3±6,3* 64,7±3,2 62,2±3,4
5 72,3±1,9 2,0±0,5 68,7±1,7 72,7±2,3 70,7±1,9 68,0±1,7 70,2±4,1
Клопидогрель 67,9±5,6 39,2±7,2* 56,2±4,5 - - 56,6±3,6 59,7±5,1
Ацетилсалицилов. кислота 71,4±2,6 0* 7,5±1,5* 10,9±2,9* 24,6±4,4* 46,7±4,5* 61,3±2,6*
* - достоверно по отношению к контролю (p<0,05)

Таким образом, среди всех изученных соединений, содержащих в своей структуре и тиофен, и пиперидин, наиболее эффективным в испытаниях на тромбоцитах крови человека, как в случае АДФ-, так и АК-индуцированной агрегации, является соединение: 2-пиперидино-5-(тиенил-2)-6H-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (1)

Промышленная применимость

Данные соединения могут быть использованы в качестве потенциальных фармакологически активных веществ в производстве лекарств сердечно-сосудистого спектра действия, позволяющих ингибировать тромбоообразование.

Источники научно-технической информации

1. Campillo N., García C., Goya P., et al. Novel arylpyrazino[2,3-c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides as inhibitors of platelet aggregation. 1. Synthesis and pharmacological evaluation. J. Med. Chem., 42(10), 1698-1704 (1999).

2. Rehse K., Brümmer U., Unsöld E. 2-Nitrosoimino-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazines with antiplatelet and antithrombotic properties. Pharmazie., 53 (12), 820-824 (1998).

3. Ozcelik A.B., Ersan S., Ural A.U., et al. Synthesis of 3-substituted-5-(4-carb oxycyclohexylmethyl)-tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives as antifibrinolytic and antimicrobial agents. Arzneimittelforschung., 57 (8), 554-559 (2007).

4. Патент РФ №2259371 (2005). Чупахин O.H., Сидорова Л.П., Перова Н.М., Чарушин В.Н., Русинов В.Л. и др. «Замещенные 5R1, 6R2-1,3,4-тиадиазин-2-амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием».

5. Патент РФ №2379306 (2010), Чупахин О.Н., Сидорова Л.П., Перова Н.М., Русинов В.Л., Макаров В.Л., Васильева Т.М., Воробьев А.И. «2-Циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием».

6. Chua D, Ignaszewski A. Clopidogrel in acute coronary syndromes. BMJ. 2009 Apr 14; 338:b1180.

7. Born G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal Nature (London), 194, 927-929 (1962).

8. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

2-Пиперидино-5-(тиенил-2)- и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6Н-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому очищенному соединению РМ 181104 формулы (I) (с молекулярной массой 1514 и молекулярной формулой C69H66N18O13 S5), его фармацевтически приемлемым солям, способам получения, ферментацией микроорганизма, принадлежащего видам Kocuria (ZMA В-1 / МТСС 5269), фармацевтическим композициям и его применению для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его таутомеру (Iа), или энантиомеру, или его физиологически приемлемой соли, где R1 представляет собой о-бром, R2 представляет собой п-фтор, R3 представляет собой C1-C4 алкил, R6 представляет собой тиазолил-2-ил, Х представляет собой метилен и Z представляет собой морфолинил.

Изобретение относится к соединениям формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Q представляет собой двухвалентный или трехвалентный радикал, выбранный из С6-10арила и гетероарила; где указанный арил или гетероарил в Q необязательно замещен вплоть до 3 раз радикалами, независимо выбранными из галогена, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -C(O)R20 и -C(O)OR20; где R 20 выбран из водорода и С1-6алкила; и где необязательно атом углерода, соседний с W2, может быть связан через CR31 или О с атомом углерода Q, с образованием 5-членного кольца, конденсированного с кольцами А и Q; где R31 выбран из водорода и С1-6алкила; W1 и W2 независимо выбраны из СR21 и N; где R21 выбран из водорода и -C(O)OR25; где R25 представляет собой водород; кольцо А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замененных группой, выбранной из -С(O)-, -C(S)- и -C(=NOR30)-, и может быть частично ненасыщенным, содержащим до 2 двойных связей; где R30 представляет собой водород; L выбран из С1-6алкилена, С2-6алкенилена, -OC(O)(CH2)n -, -NR26(CH2)n- и -O(СН 2)n-; где R26 выбран из водорода и С1-6алкила; где n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; q выбран из 0 и 1; t1, t2,t3 и t 4 каждый независимо выбран из 0, 1 и 2; R1 выбран из -X1S(O)0-2X2R6a , -X1S(O)0-2Х2OR6a , -X1S(O)0-2X2C(O)R6a , -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a , -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a и -X1S(O)0-2NR6aR6b ; где X1 выбран из связи, О, NR7a и С 1-4алкилена; где R7a выбран из водорода и С 1-6алкила; Х2 выбран из связи и С1-4 алкилена; R6a выбран из водорода, цианогруппы, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10 арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-8циклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R6a необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила замещенного цианогруппой, C1-6 алкоксигруппы и С6-10арил-C1-4алкоксигруппы; и R6b выбран из водорода и С1-6алкила; R3 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, C1-6алкила замещенного гидроксигруппой, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -С(O)R23 и -С(O)OR23; где R23 выбран из водорода и C1-6алкила; R4 выбран из R8 и -C(O)OR8; где R8 выбран из С1-6алкила, гетероарила, С3-8циклоалкила и гетероциклоалкила; где указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R8 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С 3-8циклоалкила и С1-6алкила замещенного галогеном; R5 выбран из водорода, С1-6алкила замещенного гидроксигруппой, и С1-6алкоксигруппы; гетероарил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 5 до 9 атомов углерода в кольце, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое 4-6-членное кольцо, в котором один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены группой, выбранной из -O-, -S- и -NR-, где R означает связь, водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R1 обозначает циклоалкил, гетероциклил, арил, алкил-О-С(О)-, алканоил или алкил, где каждый циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил, и где каждый алкил-О-С(О)-, алкил, алкоксигруппа и гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, галоген, карбоксигруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алканоил, алкил-SO2-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил- или алкоксигруппу, где алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкоксигруппы или галогена; R3 обозначает R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-С(O)-, где R8 и R9 независимо обозначают алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- или неароматический гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- и неароматический гетероциклил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алкил-С(O)-O- и алканоил; R4 и R5 независимо обозначают водород, алкил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(O)-алкил-, где эти две алкильные группы необязательно образуют кольцо, и где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(О)-алкил- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу и алкоксигруппу; R6 и R7 независимо обозначают водород, галогеналкил, галоген, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, гетероарил или алкил-S(O)2-, где каждый гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила; где "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы; "гетероарил" означает 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или к их фармацевтически приемлемым солям или к их оптическим изомерам, или смесям оптических изомеров.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента.

Изобретение относится к новым органическим соединениям формулы (I), где R1 представляет собой Н; галоген; -С0-С7алкил-O-R3; -NR4 R5; R2 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-7алкила, галоген-С1-7алкила, С 1-7алкокси, галоген-С1-7алкокси, фенокси, галогена, С1-7алкилпиперазинил-С1-7алкила, С 3-С8-циклоалкила, С1-7алкилпиперидинил- С1-7алкила и С1-7алкилимидазолила; R 3 представляет собой Н или фенил-низший алкил; R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; низшего алкила; низшего алкокси-карбонила и амино; А, В и Х независимо выбраны из C(R7) или N, при условии, что не более одного из А, В и Х представляют собой N; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой водород; n равно 0; Y представляет собой О; Z представляет собой C; W отсутствует; К представляет собой N или С, и либо а) если К представляет собой С, связь, показанная волнистой линией ( ), представляет собой двойную связь, Q выбран из O-N, S-N, O-СН и S-CH, где в каждом случае левый атом О или S присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом N или углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией ( ) в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой двойную связь с С; и связь, показанная жирной линией ( ), представляет собой простую связь; или б) если К представляет собой N, связь, показанная волнистой линией ( ), представляет собой простую связь; Q представляет собой N=CH, где левый атом N присоединен связью, показанной в формуле I к К, правый атом углерода (СН) к С связью, показанной прерывистой линией ( ) в формуле I, при условии, что указанная связь, показанная прерывистой линией, представляет собой простую связь с С; и связь, показанная жирной линией ( ), представляет собой двойную связь; или их (предпочтительно фармацевтически приемлемая) соль.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R означает тиазолильную группу формулы (II); R2 и R3 выбирают из водорода, С1-С3 линейного алкила; R4 выбран из С1-С 3линейного или С3 циклического алкила, фенила и тиофенила; Z означает группу формулы -(L)n-R 1; R1 выбирают из: i) С1-С3 линейного или разветвленного алкила, необязательно замещенного С1-С4алкоксикарбонилом, галогеном; ii) незамещенного фенила или замещенного одним, двумя заместителями, выбранными из галогена, метокси- или гидроксигруппы, С1 -С4алкоксикарбонила; iii) диоксопиперазинила и 2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ила, замещенных С1-С3алкилом; или iv) гетероарильных колец, содержащих 5-10 атомов, выбранных из тиазола, триазола, 1Н-имидазола, тиадиазола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, бензодиоксола, бензо(1,4)диоксепанила, пиридина, пиримидина, 1Н-индола, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинила, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из: а) гидрокси; b) С1-С3алкила (который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: i) фенила; ii) С1-С4алкоксикарбонила; iii) нафталенила; iv) 2-метилтиазолила); с) NHC(О)С1-С 3алкила; d) С1-С4алкоксикарбонила; е) 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-фенилэтила; f) метоксибензила; g) фенила, который может быть замещен С1-С4 алкокси, галогеном, метоксикарбонилом или NHC(O)CH3 ; h) (метокси-2-оксоэтил)карбамоила; L означает группу, выбранную из: i) C(O)NH[C(R5aR5b)]w-; ii) -C(O)[C(R6aR6b)]x-; iii) -C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-; iv) -SO2[C(R8aR8b)]z-; R5a, R5b, R6a, R6b , R7a, R7b, R8a и R8b , каждый независимо означает: i) водород; ii) C1-C 3 линейный алкил, который может быть замещен 1 или 2 атомами галогена; iii) фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и низшего алкокси; iv) гетероарильные кольца, выбранные из имидазолила, имидазолила, замещенного метилом, бензо(1,4)оксазинила, оксадиазолила, замещенного метилом; индекс n равен 0 или 1; индексы w, х, y и z, каждый независимо, равен от 1 до 3.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и касается нормализации агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с нарушением толерантности к глюкозе.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению дигидробромида 9-(2-диэтиламиноэтил)-2-(3,4-диоксифенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I в качестве соединения, проявляющего повышенную антитромботическую активность.

Изобретение относится к способу получения празугрель гидрохлорида, который включает следующие стадии: (i) хлорирование соединения, соответствующего формуле (III), путем добавления к нему хлорирующего агента, необязательно по каплям, в растворителе; (ii) взаимодействие полученного соединения формулы (IV) с соединением, соответствующим общей формуле (V), где R означает защитную группу для гидроксила, или его солью в растворителе в присутствии основания; (iii) ацетилирование полученного соединения, соответствующего общей формуле (II), путем взаимодействия реакции с ацетилирующим агентом в растворителе в присутствии основания и катализатора ацилирования; и (iv) добавление соляной кислоты, необязательно по каплям, к полученному соединению, соответствующему формуле (I), в растворителе с получением празугрель гидрохлорида, соответствующего формуле (Ia), и отличается тем, что на стадии (i) температура во время добавления, необязательно по каплям, хлорирующего агента составляет от -20°С до 5°С и температура реакции после добавления, необязательно по каплям, хлорирующего агента составляет от -20°С до 5°С.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает водород и L означает алкандиильную группу с 1-4 атомами углерода, одна СН2 -группа в которой может быть заменена на атом кислорода или группу формулы: , , или ,в которой * означает место соединения с атомом азота, R3 означает водород, метил, пропан-2-ил, пропан-1-ил, имидазол-4-илметил, гидроксиметил или 4-аминобутан-1-ил или R3 соединен с R1, совместно с которым образует (СН2)3- или (СН2) 4-группу, R4 означает водород или метил, R 5 означает алкил с 1-4 атомами углерода и R6 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, а также к его соли и к способу их получения.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению ингибиторов адгезии и/или агрегации тромбоцитов, и может быть использовано в медицине. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к комбинированным лекарственным препаратам, и может применяться при лечении артериальной гипертензии. .
Наверх