Производные пиридо-, пиразо- и пиримидо-пиримидина и их применение в качестве ингибиторов mtor
Изобретение относится к соединению формулы I в которой: Х8 представляет собой N, а X5 и X6 представляют собой СН; R7 представляет собой фенил или C5-6-гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН3, -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3, -С(=O)ОС(СН3)3, -C(=O)NH2, -С(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -С(=O)NHCH2CH3, -С(=O)N(СН2СН3)2, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -NHCH(СН3)2, -N(СН2СН3)2 или C1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой; RN3 и RN4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами; R2 представляет собой NRN5RN6, где RN5 и RN6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль, и где "С5-6-гетероарил" означает гетероарильную группу, выбранную из фурана, тиофена, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола, тетразола, оксатриазола, изоксазина, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина и триазина; и где "С3-5-гетероциклил", как здесь используется, относится к одновалентной структуре, получаемой путем удаления атома водорода из кольцевого атома гетероциклического соединения, где эта структура содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; и при условии, что когда R2 представляет собой незамещенную морфолиновую группу, RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную морфолиновую группу, R7 не представляет собой незамещенный фенил, и когда R2 представляет собой незамещенный пиперидинил, RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил, R7 не представляет собой незамещенный фенил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I, обладающей ингибирующей активностью в отношении mTOR, Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может быть пригодно для лечения злокачественного новообразования. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 13 прим.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I
в которой X8 представляет собой N, а X5 и X6 представляют собой СН;
R7 представляет собой фенил или С5-6-гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН3, -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3, -С(O)ОС(СН3)3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -С(=O)N(СН3)2, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)N(CH2CH3)2,
-NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH(CH3)2, -N(СН2СН3)2 или С1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой;
RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя С1-4-алкильными группами;
R2 представляет собой NRN5RN6, где RN5 и RN6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами;
или его фармацевтически приемлемая соль,
и где С5-6-гетероарил означает гетероарильную группу, выбранную из фурана, тиофена, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола, тетразола, оксатриазола, изоксазина, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина и триазина;
и где С3-5-гетероциклил, как здесь используется, относится к одновалентной структуре, получаемой путем удаления атома водорода из кольцевого атома гетероциклического соединения, где эта структура содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; и
при условии, что, когда R2 представляет собой незамещенную морфолиновую группу, RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную морфолиновую группу, R7 не представляет собой незамещенный фенил, и,
когда R2 представляет собой незамещенный пиперидинил, RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил, R7 не представляет собой незамещенный фенил.
2. Соединение по п.1, в котором R7 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН3, -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3, -С(=O)ОС(СН3)3, -C(=O)OPh, -C(=O)NH2, -С(-O)NHCH3, -С(=O)N(СН3)2, -C(=O)NHCH2CH3,
-С(=O)N(СН2СН3)2, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -NHCH(СН3)2, -N(СН2СН3)2, или С1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой.
3. Соединение по п.1, в котором R7 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из хлора, гидроксигруппы, метила, метоксигруппы и гидроксиметила.
4. Соединение по п.1, в котором R7 представляет собой 4-хлорфенильную, 4-метилфенильную, 4-метоксифенильную, 3-гидроксиметил-4-метоксифенильную, 3,5-диметокси-4-гидроксифенильную, 4-гидроксифенильную, 3-гидроксифенильную или 3-гидроксиметилфенильную группу.
5. Соединение по п.1, в котором RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновую группу.
6. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой
или 
или 
7. Соединение по п.1, выбранное из любых следующих соединений:
или его фармацевтически приемлемые соли.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении mTOR, содержащая соединение по п.1 или 7, и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
9. Соединение по п.1 или 7, обладающее ингибирующей активностью в отношении mTOR.
10. Соединение по п.1 или 7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении mTOR.
