Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил

Изобретение относится к медицине. Описана адгезивная композиция, которая сокращает количество родственных донепезилу соединений, образующихся в содержащей донепезил адгезивной композиции, содержащая один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (a) до (j), которые смешаны в слое содержащего донепезил приклеивающегося при надавливании клеевого средства: (a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол; (b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; (c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; (d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин; (e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол; (f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; (g) 2-меркаптобензимидазол и рутин; (h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; (i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и (j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин. Адгезивная композиция является высоконадежной и стабильной. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

[Область техники, к которой относится изобретение]

Настоящее изобретение относится к адгезивной композиции, содержащей донепезил.

[Уровень техники]

Обычный лекарственный препарат донепезила действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании пероральных препаратов. В дополнение, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение пероральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применимо чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных.

Однако проблема, с которой столкнулись авторы настоящей патентной заявки во время проведения исследования, состоит в том, что эффективное содержание донепезила в композиции существенно снижается с течением времени после приготовления содержащей донепезил адгезивной композиции. А именно, требуются меры противодействия для предотвращения образования родственных донепезилу соединений в адгезивной композиции (слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании). Однако поскольку в адгезивной композиции для парентерального введения среда, окружающая находящееся в ней лекарственное средство, весьма отличается от среды в препарате для перорального введения, и композиция в форме листа в особенности чувствительна к воздействию окружающей среды (кислорода), даже если к ней примешан обычно употребляемый в пероральных препаратах антиоксидант (стабилизатор), совсем не обязательно, что донепезил будет стабилизирован, тогда как, напротив, количество образующихся родственных донепезилу соединений может возрастать.

Хотя Патентные Документы 2 и 3 описывают, что такие антиоксиданты, как токоферол и сложноэфирные производные такового, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ), бутилгидроксианизол и тому подобные, при необходимости могут быть использованы в слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании, таковые не сообщают никаких примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях, поэтому по-прежнему существует необходимость исследования условий стабилизации донепезила антиоксидантами.

Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для перорального введения. Однако этот документ предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для перорального введения, и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: проспект к заявке WO 2003/032960

Патентный Документ 3: проспект к заявке WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

[Описание изобретения]

[Проблемы, разрешаемые изобретением]

В таких обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в сокращении количества родственных донепезилу соединений, образующихся в содержащей донепезил адгезивной композиции.

[Средства разрешения проблем]

В результате всестороннего исследования с точки зрения сокращения количества образующихся конкретных родственных донепезилу соединений, присутствие сравнительно большого количества которых было обнаружено в содержащих донепезил адгезивных композициях, авторы настоящего изобретения нашли стабилизатор, способный эффективно ингибировать образование этих родственных соединений, и неожиданно выяснили, что общее количество образующихся родственных соединений также снижается при выборе более предпочтительного стабилизатора, что тем самым привело к осуществлению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение представляет собой следующее:

(1) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающая отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки,

в которой

стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(2) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (е) и от (g) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(3) адгезивная композиция, описанная выше в пунктах (1) или (2), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (b), (d), (е) и от (g) до (i):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин;

(4) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (1)-(3), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (с), (е), (g), (h) и (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(5) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (1)-(4), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (с), (е), (h) и (j):

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(6) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой

стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(7) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (6), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (а) до (е) и от (g) до (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(8) адгезивная композиция, описанная выше в пунктах (6) или (7), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (b), (d), (е) и от (g) до (i):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин;

(9) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (6)-(8), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (а), (с), (е), (g), (h) и (j):

(а) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(10) адгезивная композиция, описанная выше в любом из пунктов (6)-(9), в которой стабилизатор содержит один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (с), (е), (h) и (j):

(с) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин;

(11) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающий отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки, в которой

стабилизатор представляет собой комбинацию из любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов; и,

(12) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой

стабилизатор представляет собой комбинацию из любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов.

[Преимущественные результаты изобретения]

Согласно настоящему изобретению, поскольку количество конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, может быть наверняка сокращено, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления, поскольку может быть сокращено не только количество образующегося конкретного родственного донепезилу соединения, но также общее количество образующихся родственных донепезилу соединений, может быть достигнута предельно высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

Более того, поскольку количество конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, может быть надежно сокращено применением комбинации двух конкретных видов стабилизаторов, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления, комбинированием двух или более видов стабилизаторов количество образующихся родственных соединений может быть сокращено даже в большей степени (а именно, в результате синергического ингибирования) по сравнению со средним арифметическим значением для образующегося количества родственных соединений, полученных с каждым из этих стабилизаторов по отдельности. Таким образом, может быть эффективно получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил, без необходимости применения большого количества стабилизатора.

[Наилучший вариант исполнения изобретения]

Нижеследующим представлено разъяснение настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления такового.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включает по меньшей мере донепезил, отверждаемое под давлением клеевое средство и стабилизатор.

Здесь термин «донепезил» охватывает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободную форму), но также фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры такового.

В дополнение, термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное подавлять образование родственных донепезилу соединений (или сокращать количество таких образующихся родственных соединений) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащем донепезил, и в смеси материалов, используемых для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

В настоящем изобретении донепезил может представлять собой либо донепезил (свободную форму), либо любую из его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства с точки зрения характеристик чрескожного всасывания предпочтительно содержит донепезил (в свободной форме).

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и тому подобных.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30 весовых процентов, и более предпочтительно от 3 до 20 весовых процентов, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1 весовой процент, нельзя ожидать достижения эффективного для лечения уровня содержания, тогда как если доля превышает 30 весовых процентов, возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности. Примеры комбинаций используемых соединений включают:

(а) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и 2-меркаптобензимидазол;

(b) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(с) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевые соли);

(d) изоаскорбиновую кислоту или ее металлические соли (предпочтительно натриевые соли) и рутин;

(е) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;

(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;

(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;

(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин; и

(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин, и применяются один тип или два, или более типов комбинаций соединений, выбранных из этих комбинаций соединений.

Примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли, и тому подобные.

Стабилизатор должен содержаться в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства адгезивной композиции. Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует до того момента, пока это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно, общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства), в единицах общего содержания такового, являются такими, что доля, превышающая 5 весовых процентов, создает возможность ухудшения адгезионной способности или прочих физических характеристик слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание составляет менее чем 0,0005 весового процента, есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5 весовых процентов, 3 весовых процента, 2 весовых процента, 1 весовой процент, 0,7 весового процента, 0,5 весового процента и 0,3 весового процента, в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005 весового процента, 0,001 весового процента, 0,01 весового процента, 0,02 весового процента, 0,03 весового процента, 0,05 весового процента, 0,1 весового процента и 0,2 весового процента.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора, в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) предпочтительно составляет от 0,0005 до 5 весовых процентов, более предпочтительно от 0,001 до 3 весовых процентов, более предпочтительно от 0,01 до 1 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,91 весового процента, более предпочтительно от 0,01 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,7 весового процента, более предпочтительно от 0,02 до 0,5 весового процента, и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3 весового процента.

В настоящем изобретении «родственные донепезилу соединения» имеют отношение к соединениям, которые обнаруживаются в сравнительно большом количестве в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащих донепезил, и образуются в связи с донепезилом (соединения, не обнаруживаемые в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которые не содержат донепезила), и конкретно касаются родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 12,8 минут (далее называемого как «родственное соединение 1»), и родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 3,9 минуты (далее называемого как «родственное соединение 2»), в случае проведения анализа адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в условиях анализа, описываемых в нижеописанных примерах. Главной целью изобретения является по меньшей мере ингибирование образования этого конкретного родственного соединения 1, обнаруживаемого в сравнительно большом количестве в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства такового (и преимущественно по меньшей мере ингибирования образования родственного соединения 1 и родственного соединения 2), и эта цель достигается введением конкретных стабилизаторов в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

Образование по меньшей мере родственного соединения 1 может быть ингибировано использованием вышеупомянутых стабилизаторов (комбинации двух соединений). Однако, даже если образование родственного соединения 1 подавляется, может возрастать образование других родственных соединений, и в результате этого может увеличиваться общее количество образующихся родственных соединений (общее количество родственного соединения 1, родственного соединения 2 и других образующихся родственных соединений). Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае присутствия выбранных определенных комбинаций соединений в качестве стабилизаторов могут быть эффективно снижены не только количество образующегося родственного соединения 1, но также общее количество образующихся родственных соединений. Примеры комбинаций соединений этого предпочтительного аспекта включают комбинации из (а), (b), (с), (d), (e), (g), (h), (i) и (j) среди комбинаций двух соединений, ранее описанных в пунктах (a)-(j). Могут быть выбраны и использованы один тип или два, или более типов комбинаций этих соединений.

Далее, даже если ингибируется образование не только родственного соединения 1, но также образование родственного соединения 2, может возрастать образование прочих родственных соединений (родственных соединений, иных, нежели родственное соединение 1 и родственное соединение 2), и в результате этого может увеличиваться общее количество образующихся родственных соединений. Однако авторы настоящего изобретения нашли, что не только количество образующихся родственного соединения 1 и родственного соединения 2, но также общее количество образующихся родственных соединений может быть снижено в случае присутствия выбранных определенных комбинаций соединений. Примеры комбинаций соединений этого предпочтительного аспекта включают комбинации из (а), (b), (d), (e), (g), (h) и (i) в том числе комбинации из двух соединений, ранее описанных в пунктах (a)-(j). Могут быть выбраны и использованы комбинации одного или двух, или более типов этих соединений.

В дополнение, среди комбинаций двух соединений, описанных в пунктах (a)-(j), существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых степени снижения количества образующегося родственного соединения 1 синергически усиливаются, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 1, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, в результате комбинирования двух соединений, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации (а), (с), (e), (g), (h) и (j), и могут быть выбраны и использованы комбинации одного или двух, или более типов этих соединений.

Более того, существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых в результате комбинирования двух соединений не только синергически усиливаются степени снижения количества образующегося родственного соединения 1, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 1, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, но также для которых степени снижения общего количества образующихся родственных соединений синергически усиливаются, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения общего количества образующихся родственных соединений, получаемых для каждого из соединений по отдельности, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации из (с), (e), (h) и (j), и могут быть выбраны и использованы комбинации одного или двух, или более типов этих соединений.

Более того, существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых в результате комбинирования двух соединений степени снижения количества образующегося родственного соединения 2 синергически усиливаются, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 2, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации (с) и (h), и могут быть использованы каждая или обе из этих комбинаций.

Более того, существуют в особенности предпочтительные комбинации, для которых в результате комбинирования двух соединений не только синергически усиливаются степени снижения количества образующегося родственного соединения 2, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения количества образующегося родственного соединения 2, достигаемого для каждого из соединений по отдельности, но также для которых степени снижения общего количества образующихся родственных соединений синергически усиливается, выходя за пределы среднего арифметического значения от степеней снижения общего количества образующихся родственных соединений, получаемых для каждого из соединений по отдельности, и такие комбинации способствуют сокращению количества стабилизатора в композиции. Примеры комбинаций соединений этого в особенности предпочтительного аспекта включают комбинации из (с) и (h), и могут быть использованы каждая или обе из этих комбинаций.

В настоящем изобретении, хотя нет конкретных ограничений в плане соотношения в смеси (молярного отношения) соединений из комбинаций двух видов соединений, использованных для стабилизатора (от (а) до (j)), с точки зрения достижения преимущественных эффектов стабилизации донепезила соотношение в смеси предпочтительно варьирует от 10000:1 до 1:10000, более предпочтительно от 1000:1 до 1:1000, еще более предпочтительно от 100:1 до 1:100 и наиболее предпочтительно от 10:1 до 1:10.

Далее, в настоящем изобретении могут быть предпочтительно использованы стабилизаторы, полученные комбинированием любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений относительно отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и образуется сравнительно мало родственных соединений. Примеры таких каучуковых отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использовано одно соединение, или может быть применена смесь двух или более соединений из таковых.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и тому подобного, с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционноспособными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут реагировать с донепезилом, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров есть основания беспокоиться относительно сокращения эффективного количества донепезила. Таким образом, настоящее изобретение выполняется преимущественно в виде адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и, предпочтительно, акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной структурной единицы) такового. Как применяемый здесь, термин «(мет)акриловый» имеет отношение к акриловому или метакриловому. Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или сополимер таковых, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезионной способности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобных.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезионной способности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или ему подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила и тому подобного. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидные группы; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

В дополнение, когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей на количество от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей, соответственно.

Хотя нет конкретных ограничений в плане реакции полимеризации в такой мере, насколько ее проводят известным способом, в качестве примера таковой, к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный) с последующим реагированием в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности предпочтительные примеры акриловых отверждаемых под давлением клеевых средств в настоящем изобретении включают сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, и сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, тогда как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В дополнение, несмотря на варьирование согласно составу сополимера, температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении обычно составляет предпочтительно от -100 до -10°С и более предпочтительно от -90 до -20°С, с точки зрения адгезионной способности адгезивной композиции.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий компонент из соображений придания мягкости слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сокращения болевых ощущений и раздражения кожи, возникающих в результате прилипания к коже, когда адгезивную композицию отслаивают от кожи. Органический жидкий компонент является предпочтительным с точки зрения совместимости со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей органический жидкий компонент, есть возможность снижения стабильности донепезила вследствие химической реакции с донепезилом и ему подобным, в зависимости от типа органического жидкого компонента. Таким образом, настоящее изобретение исполняется в особенности преимущественно в случае адгезивной композиции, содержащей органический жидкий компонент, в плане способности эффективно ингибировать это снижение стабильности.

Хотя органический жидкий компонент может быть использован без каких-либо конкретных ограничений в такой мере, насколько он является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с чувствительными к давлению полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, предпочтительным является такой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении. В дополнение, органический жидкий компонент также может быть примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила в отверждаемом под давлением клеевом средстве и ему подобного. Примеры таких органических жидких компонентов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (такие как сложные эфиры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) или лауриновая кислота (С12)); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды. В дополнение, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и более предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один из этих жидких органических компонентов по отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.

В дополнение, в случае употребления акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства для приклеивающегося при надавливании клеевого средства, органический жидкий компонент предпочтительно представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и более предпочтительным является сложный эфир низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Здесь насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, тогда как низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть как линейным, так и разветвленным. Предпочтительные примеры алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода, включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14) и пальмитиновую кислоту (С16) и тому подобные, в то время как предпочтительные примеры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт, и тому подобные. Конкретные примеры в особенности предпочтительных алкиловых сложных эфиров алифатических кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат, и тому подобные.

Далее, в случае применения алкилового сложного эфира алифатической кислоты, алифатическая кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации с алкиловым сложным эфиром алифатической кислоты, с точки зрения улучшения характеристик чрескожного всасывания донепезила.

Содержание примешанного органического жидкого компонента в настоящем изобретении предпочтительно варьирует от 10 до 160 частей по весу, и более предпочтительно от 40 до 150 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 10 частей по весу, надлежащие благоприятная мягкость или эффект снижения раздражения кожи могут не быть получены вследствие недостаточного пластифицирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание превышает 160 частей по весу, органический жидкий компонент может не удерживаться в отверждаемом под давлением клеевом средстве даже когезионными силами в приклеивающемся при надавливании клеевом средстве, тем самым приводя к ослаблению адгезионных сил вследствие выпотевания на поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и возрастанию возможности отслаивания композиции от поверхности кожи во время употребления.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть подвергнут сшиванию, например, известным способом химического сшивания (с использованием сшивающего реагента и тому подобного) или способом физического сшивания (подверганием облучению ультрафиолетовым светом или гамма-лучами (γ), или, иначе, электронным пучком и тому подобным), как описано ранее, этот процесс сшивания может быть таким, каковой обычно употребляется в области технического применения. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению стабильность донепезила может быть сведена на нет (а именно, может расти количество образующихся родственных соединений) во время изготовления или хранения композиции, в зависимости от использованного способа химического или физического сшивания. Таким образом, настоящее изобретение реализуется в особенности преимущественно в адгезивной композиции, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым. Далее, способ химического сшивания с использованием сшивающего реагента предпочтителен из соображений меньшей вероятности оказать вредное воздействие на донепезил.

В случае проведения процесса химического сшивания с использованием сшивающего реагента нет конкретных ограничений в отношении сшивающего реагента в такой мере, насколько сшивающий реагент представляет собой сшивающий реагент, который не препятствует формированию сшивок, и примеры включают пероксиды (такие как бензоилпероксид (ВРО) и тому подобные), оксиды металлов (такие как метасиликат-алюминат магния и тому подобные), полифункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, глицин-аммониевое производное цинка или соединения титана), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия или втор-бутират алюминия), и хелатные соединения металлов (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликолят титана, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия или трис(ацетилацетонат) алюминия). Среди таковых предпочтителен пероксид, оксид металла, металлорганическое соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, и алкоголят металла или хелатное соединение металла более предпочтительно с точки зрения эффективности образования сшивок в присутствии донепезила, тогда как хелатное соединение металла наиболее предпочтительно из соображений легкости образования сшитых структур с надлежащей плотностью сшивания. В дополнение, среди хелатных соединений металлов в особенности предпочтителен этилацетоацетат диизопропилата алюминия. Может быть использован один из этих сшивающих реагентов, или могут быть применены два или более в комбинации.

Несмотря на варьирование в отношении типа сшивающего реагента и отверждаемого под давлением клеевого средства, содержание примешанного сшивающего реагента типично составляет от 0,1 до 0,6 частей по весу, и предпочтительно от 0,15 до 0,5 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 весовые части, число точек сшивания оказывается слишком малым для придания надлежащей когезионной способности слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства, что имеет результатом опасность оставления адгезива на коже и сильного раздражения таковой вследствие когезионного разрушения во время отслаивания, тогда как если содержание превышает 0,6 весовые части, то, несмотря на высокую когезионную способность, есть ситуации, в которых оказывается невозможным получение должной адгезионнной способности. В дополнение, также есть риск раздражения кожи, обусловленного остаточным непрореагировавшим сшивающим реагентом.

Процедура химического сшивания может быть проведена, например, добавлением сшивающего реагента с последующим проведением стадии, состоящей в нагревании и выдерживании при температуре реакции сшивания или выше таковой, или, другими словами, стадии отверждения. Температуру нагревания в это время должным образом выбирают согласно типу сшивающего реагента, предпочтительно от 60 до 90°С и более предпочтительно от 60 до 80°С. Продолжительность нагревания предпочтительно варьирует от 12 до 96 часов и более предпочтительно от 24 до 72 часов.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом может содержаться хлорид металла. Присутствие хлорида металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства уменьшает снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и адгезивной композиции, приклеенной к человеческой коже, и делает менее вероятным когезионное разрушение, которое может происходить, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства отделяют.

В отношении хлорида металла нет конкретных ограничений, и примеры такового включают хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноземельного металла, такого как кальций или магний; хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова и хлорид трехвалентного железа. С точки зрения превосходной стабильности и способности ингибировать снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтителен хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова или хлорид трехвалентного железа, более предпочтителен хлорид натрия или хлорид кальция, и в особенности предпочтителен хлорид натрия. Любой из таких может быть использован по отдельности, или два, или более могут быть применены в сочетании. Содержание примешанного хлорида металла предпочтительно варьирует от 0,1 до 20 частей по весу, более предпочтительно от 1 до 15 частей по весу, и наиболее предпочтительно от 3 до 10 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 весовые части, эффект ингибирования снижения когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть недостаточным, тогда как, с другой стороны, если содержание превышает 20 частей по весу, несмотря на проявляемое ингибирующее действие, внешний вид композиции может быть испорчен вследствие неравномерности диспергирования хлорида металла в отверждаемом под давлением клеевом средстве (чувствительном к давлению полимерном адгезиве).

В настоящем изобретении хлорид металла может быть таким, каковой получается нейтрализацией гидрохлорида донепезила неорганическим основанием, содержащим металл, в процессе формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Примеры таких неорганических оснований, содержащих металлы, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и прочие неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла предпочтителен с точки зрения меньшей вероятности образования побочных продуктов, более предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния, и в особенности предпочтителен гидроксид натрия.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно варьирует от 20 до 300 мкм, более предпочтительно от 30 до 300 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 300 мкм. Если толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет менее чем 20 мкм, то есть опасность того, что будет затруднительно получить надлежащую адгезионную силу или содержание эффективного количества донепезила, тогда как если толщина превышает 300 мкм, есть риск затруднений при нанесении покрытия.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и предпочтительно снабжена удаляемой антиадгезионной прокладкой. А именно, адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет структуру, в которой описанный выше слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесен по меньшей мере на одну сторону подложки, и адгезионная поверхность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (поверхность, противоположная стороне, которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства обращен к подложке) предпочтительно защищена, будучи покрытой антиадгезионной прокладкой, удаляемой непосредственно перед употреблением. В дополнение, адгезивная композиция согласно настоящему изобретению также может быть в форме рулона без применения удаляемой прокладки, с нанесением на оборотную сторону подложки покрытия таких покровных средств, как силикон, полимер “Fluorine” (FEP) или воск.

Хотя в отношении подложки нет конкретных ограничений, предпочтительна такая, в которой доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства не снижается в результате потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь таковую (а именно, материал, непроницаемый для донепезила). Как будет описано ниже, в случае аспекта, в котором в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится органический жидкий компонент, предпочтительна подложка, в которой пропорции донепезила и органического жидкого компонента не сокращаются в результате потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь таковую (а именно, материал, непроницаемый для органического жидкого компонента и донепезила).

Конкретные примеры включают сложный полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (РЕТ)), нейлон, поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, политетрафторэтилен, иономерные полимеры и прочие однослойные пленки, металлическую фольгу и многослойные пленки, полученные ламинированием двух или более таких пленок. Среди них предпочтительна такая, в которой многослойная пленка получается ламинированием непористой пленки, состоящей из одного из вышеупомянутых материалов, с пористой пленкой, как описано ниже, чтобы улучшить адгезионную способность (характеристики сцепления) подложки со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства формируют на стороне пористой пленки.

В отношении пористой пленки нет конкретных ограничений в такой мере, насколько она улучшает характеристики сцепления со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают бумагу, текстильные ткани, нетканые материалы (такие как сложный полиэфир (включая нетканые материалы из полиэтилентерефталата (РЕТ)), и пленки, полученные путем механического перфорирования вышеупомянутых пленок (таких как сложный полиэфир, нейлон, поливинилиденхлоридная пленка “SARAN” (наименование продукта), полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, поливинилхлорид, этилен-этилакрилатный сополимер, политетрафторэтилен, металлическая фольга, полиэтилентерефталат и прочие однослойные пленки, и многослойные пленки, полученные ламинированием одной или двух, или более таких пленок), в то время как с точки зрения гибкости подложки предпочтительны бумага, текстильные ткани и нетканые материалы (такие как нетканый материал из сложного полиэфира или нетканый материал из полиэтилентерефталата). В плане улучшения характеристик сцепления и гибкости слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства толщина пористой пленки обычно варьирует от 10 до 500 мкм, и в случае тонкой адгезивной композиции, такой как пластырь или липкая лента, толщина обычно составляет от около 1 до 200 мкм. В случае текстильных тканей или нетканых материалов базовый вес предпочтительно варьирует от 5 до 30 г/м², в плане улучшения характеристик сцепления.

Нет конкретных ограничений в отношении толщины подложки для адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, и предпочтительно она составляет от 2 до 200 мкм, и более предпочтительно от 10 до 50 мкм. Если толщина подложки меньше чем 2 мкм, появляются проблемы в плане легкости обращения, такие как характеристики несущей конструкции, тогда как если толщина превышает 200 мкм, подложка может создавать ощущение дискомфорта (жесткости), и совместимость с кожей ухудшается.

В отношении удаляемой антиадгезионной прокладки нет конкретных ограничений, и может быть использована известная удаляемая антиадгезионная прокладка. Конкретные примеры удаляемой антиадгезионной прокладки включают удаляемую антиадгезионную прокладку, в которой на поверхности основы удаляемой антиадгезионной прокладки сформирован антиадгезивный слой, составленный антиадгезивным средством, полимерную пленку, которая сама по себе имеет хорошие антиадгезионные свойства, и удаляемую антиадгезионную прокладку с конструкцией, в которой на поверхность основы удаляемой антиадгезионной прокладки нанесен антиадгезивный слой, состоящий из полимерного пленочного материала с хорошими антиадгезивными свойствами. Антиадгезивная поверхность удаляемой антиадгезионной прокладки может быть только на одной стороне основы или на обеих сторонах.

Нет конкретных ограничений в отношении антиадгезивного средства в этой удаляемой антиадгезионной прокладке, примеры которого включают длинноцепочечные, содержащие алкильные группы полимеры, силиконовые полимеры (силиконовые антиадгезивные средства), полимеры “Fluorine” (флуориновые антиадгезивные средства) и прочие антиадгезивные средства. Примеры основы для удаляемой прокладки включают полиэтилентерефталатную (РЕТ) пленку, полиимидную пленку, полипропиленовую пленку, полиэтиленовую пленку, поликарбонатную пленку, пленку из сложного полиэфира (иного, нежели РЕТ) или другие полимерные пленки; металлизированные полимерные пленки, полученные путем осаждения металла на одной из этих пленок; японскую бумагу, обычную бумагу, крафт-бумагу, пергамин, печатную бумагу и прочую бумагу; нетканые материалы, ткани или другие волокнистые материалы; и металлическую фольгу.

В дополнение, примеры полимерных пленок, которые сами по себе имеют хорошие антиадгезивные свойства, включают полиэтилен (такой как полиэтилен низкой плотности или линейный полиэтилен низкой плотности), полипропилен, этилен-пропиленовый сополимер и прочие этилен-α-олефиновые сополимеры (блок-сополимеры или статистические сополимеры), а также полиолефиновые пленки, полученные из полиолефиновых полимеров, состоящих из смесей таковых, и тефлоновые (Teflon, зарегистрированная торговая марка) пленки.

Далее, антиадгезивный слой, сформированный на поверхности вышеупомянутой основы удаляемой антиадгезионной прокладки, может быть сформирован ламинированием или нанесением покрытия из материала вышеупомянутых полимерных пленок с хорошими антиадгезивными свойствами на вышеупомянутую основу удаляемой антиадгезионной прокладки.

Нет конкретных ограничений относительно толщины (общей толщины) удаляемой антиадгезионной прокладки, и обычно она составляет 200 мкм или менее и предпочтительно от 25 до 100 мкм.

В настоящем изобретении, хотя в отношении способа получения адгезивной композиции нет конкретных ограничений, в одном варианте осуществления такового адгезивную композицию согласно настоящему изобретению изготавливают формованием пленки из смеси, содержащей по меньшей мере отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил. А именно, настоящее изобретение также относится к способу получения адгезивной композиции, содержащей донепезил, который включает формирование слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, путем формования пленки из смеси, содержащей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и вышеупомянутый стабилизатор. В дополнение, настоящее изобретение относится к способу стабилизации донепезила в адгезивной композиции, который включает введение вышеупомянутого стабилизатора вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства.

В этом варианте осуществления, поскольку стабилизатор смешивают с донепезилом в смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, донепезил стабилизирован с момента приготовления смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и тем самым образование родственных соединений может быть надлежащим образом ингибировано.

Конкретный пример способа состоит в растворении или диспергировании отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора и тому подобного в растворителе, и смешении, нанесении покрытия из полученного раствора или дисперсии по меньшей мере на одну сторону подложки, и высушивании и осаждении в виде пленки для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности подложки, с последующим нанесением удаляемой антиадгезионной прокладки. Альтернативно, например, вышеупомянутые раствор или дисперсия могут быть нанесены по меньшей мере на одну сторону защитной антиадгезионной удаляемой прокладки и затем высушены и осаждены в виде пленки с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности удаляемой антиадгезионной прокладки, с последующим наклеиванием подложки к слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства для получения адгезивной композиции.

Примеры растворителя для растворения и/или диспергирования отверждаемого под давлением клеевого средства и тому подобного включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол и воду. В дополнение, таковые могут быть использованы для корректирования вязкости после добавления сшивающего реагента.

Далее, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства сшивающий реагент предпочтительно добавляют к вышеупомянутому раствору или дисперсии в процессе проведения химического сшивания. В дополнение, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно выдерживают (процедура старения (стадия старения)) для стимулирования сшивания в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства после формирования пленки. Процедуру старения (стадию старения) обычно проводят после нанесения покрытия из раствора или дисперсии и высушивания с образованием пленки (после формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) оставлением полученного слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства стоять в течение от около 12 до 96 часов (предпочтительно от около 24 до 72 часов), в то же время с нагреванием при температуре от 60 до 90°С (предпочтительно от 60 до 80°С). В течение этого времени донепезил может быть стабилизирован благодаря присутствию стабилизатора, тем самым ингибируя образование родственных соединений.

В отношении формы адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений, и она может быть в форме ленты, листа, матрицы, резервера, пленки с контролируемым высвобождением и тому подобного. Стабилизирующее действие согласно настоящему изобретению является преимущественным для лент и листов, поскольку таковые чувствительны к воздействию условий окружающей среды, и в особенности кислорода.

Несмотря на вариации в отношении типа и содержания используемых отверждаемого под давлением клеевого средства и органического жидкого компонента, а также возраста пациента, массы тела, симптомов и тому подобного, дозирование адгезивной композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно является таким, что, в случае взрослого пациента, адгезивную композицию, содержащую от 2 до 150 мг донепезила или гидрохлорида донепезила, обычно назначают в виде нанесения на участок кожи площадью от 5 до 120 см² на время от около 1 до 7 дней.

[Примеры]

Нижеследующим представлено более подробное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров такового. Далее, если не оговорено нечто иное, «части» в описании означают «весовые части».

Примеры 1-9

В атмосфере инертного газа смесь 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 частей N-винил-2-пирролидона, 3 частей акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила подвергли полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60°С для получения этилацетатного раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А (содержание твердого отверждаемого под давлением клеевого средства: 28%).

Затем покровные растворы, которые содержат соответственно по 0,5 части стабилизаторов, показанных ниже в Таблице 2, получили смешением компонентов, показанных ниже в Таблице 1, и корректированием вязкости с помощью этилацетата. Таковые нанесли в виде покрытий на удаляемые антиадгезионные прокладки из полиэтилентерефталата (РЕТ) до толщины в высушенном состоянии, составляющей 60 мкм, высушили и ламинировали с нанесением на подложки из полиэтилентерефталата (РЕТ), с образованием адгезивных композиций, с последующим выдерживанием в течение 48 часов при температуре 70°С, для получения выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-10.

Таблица 1
Отверждаемое под давлением клеевое средство А	40 частей
Изопропилмиристат	50 частей
Гидрохлорид донепезила	8,3 части
Гидроксид натрия	0,8 части
Этилацетоацетат диизопропилата алюминия	0,2 части
Стабилизатор 1	0,5 части
Стабилизатор 2	0,5 части

Сравнительный Пример 1

Выдержанную адгезивную композицию Сравнительного Примера 1 получили таким же путем, как в Примере 1, за исключением того, что не добавляли 0,5 части

D(-)-изоаскорбиновой кислоты (далее называемой «изоаскорбиновая кислота») и 0,5 части 2-меркаптобензимидазола, как в Примере 1.

Контрольные Примеры 1-5

Выдержанную адгезивную композицию Контрольного Примера 1 получили таким же путем, как в Примере 1, за исключением применения 1 части изоаскорбиновой кислоты вместо 0,5 части изоаскорбиновой кислоты и 0,5 части 2-меркаптобензимидазола, как в Примере 1. В дополнение, выдержанные адгезивные композиции Контрольных Примеров 2-5 получили таким же путем, как в Контрольном Примере 1, за исключением применения 1 части стабилизаторов, описанных в Таблице 2, вместо 1 части изоаскорбиновой кислоты, как в Контрольном Примере 1.

(Измерение доли родственных соединений)

Адгезивные композиции Примеров и Сравнительных Примеров экстрагировали метанолом, и экстракты проанализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC, ВЭЖХ) при следующих условиях.

(Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC))

Колонка HPLC-хроматографа: Inertsil (зарегистрированная торговая марка) ODS-2 (с внутренним диаметром 4,6 мм × 15 см длины, носитель 5 мкм) GL Science

Температура колонки: 35°С

Подвижная фаза: водный раствор 1-декансульфоната натрия/ацетонитрил/70%-ная хлорная кислота = 650/350/1 (объемное соотношение)

Концентрация 1-декансульфоната натрия: 10 мМ, в расчете на всю подвижную фазу

Скорость потока: 1,4 мл/мин

Детектирование: ультрафиолетовый детектор (UV) (длина волны 271 нм)

Время удерживания: Донепезил = 11,0 минут, родственное соединение 1 = 12,8 минут, родственное соединение 2 = 3,9 минуты.

Соотношения площадей пиков на хроматограммах HPLC для родственных донепезилу соединений 1 и 2 и всех родственных соединений в целом к площади пика донепезила на хроматограммах HPLC в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-10, Сравнительного Примера 1 и Контрольных Примеров 1-5 показаны в Таблице 2 в виде доли родственного донепезилу соединения 1, доли родственного донепезилу соединения 2 и доли всех родственных донепезилу соединений, соответственно.

Таблица 2
	Стабилизатор	Родственное соединение 1	Родственное соединение 2	Все родственные соединения в целом
Пример 1	D(-)-изоаскорбиновая кислота/2-меркаптобензимидазол	0,0% (0,15%)	0,0% (0%)	0,9% (0,55%)
Пример 2	D(-)-изоаскорбиновая кислота/2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол	0,6% (0,35%)	0,1% (0%)	1,1% (0,55%)
Пример 3	D(-)-изоаскорбиновая кислота/дигидрат гидроксиметансульфината натрия	н.о. (0,15%)	0,2% (0,4%)	1,0% (2,15%)
Пример 4	D(-)-изоаскорбиновая кислота/рутин	0,8% (0,3%)	0,1% (0%)	1,0% (0,5%)
Пример 5	2-меркаптобензимидазол/2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол	н.о. (0,2%)	0,0% (0%)	0,6% (0,65%)
Пример 6	2-меркаптобензимидазол/ дигидрат гидроксиметансульфината натрия	н.о. (0%)	0,7% (0,4%)	3,3% (2,2%)
Пример 7	2-меркаптобензимидазол/рутин	н.о. (0,15%)	0,0% (0%)	0,6% (0,55%)
Пример 8	2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол/дигидрат гидроксиметансульфината натрия	0,0% (0,2%)	0,1% (0,4%)	0,9% (0,25%)
Пример 9	2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол/рутин	0,4% (0,25%)	0,0% (0%)	0,9% (0,6%)
Пример 10	Дигидрат гидроксиметансульфината натрия/рутин	н.о. (0,15%)	0,5% (0,4%)	1,8% (2,15%)
Сравнительный пример 1	Нет	1,2%	0,2%	1,9%

Контрольный пример 1	D(-)-изоаскорбиновая кислота	0,3%	0,0%	0,5%
Контрольный пример 2	2-Меркаптобензимидазол	н.о.	0,0%	0,6%
Контрольный пример 3	2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол	0,4%	0,0%	0,7%
Контрольный пример 4	Дигидрат гидроксиметансульфината натрия	н.о.	0,8%	3,8%
Контрольный пример 5	Рутин	0,3%	0,0%	0,5%
Примечание 1) “н.о.” в таблице означает «не определено» Примечание 2) В примерах, числа в скобках в колонках для доли родственного соединения 1, доли родственного соединения 2 и доли всех родственных соединений в целом показывают среднее арифметическое значение от соответствующих чисел из значений контрольных примеров. Далее, результат “н.о.” в таблице был принят за 0%, когда рассчитывали среднее арифметическое значение.

Как ясно из Таблицы 2, количество образующегося родственного соединения 1 было ингибировано в каждом из примеров в большей степени, чем в Сравнительном Примере 1. В дополнение, общее количество образующихся родственных соединений также было ингибировано в примерах, за исключением Примера 6. Количество образующегося родственного соединения 2 было ингибировано в Примерах 1, 2, 4, 5, 7, 8 и 9 в большей степени, чем в Сравнительном Примере 7.

В дополнение, по сравнению с Контрольными Примерами 1-5, количество образующегося родственного соединения 1 было синергически ингибировано в Примерах 1, 3, 5, 7, 8 и 10. Количество образующегося родственного соединения 2 было синергически ингибировано в примерах 3 и 8. Общее количество образующихся родственных соединений было синергически ингибировано в Примерах 3, 5, 8 и 10.

1. Адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающая отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки, в которой
стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений от (a) до (j):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин, причем доля общего веса стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет от 0,0005 до 5 вес.%.

2. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений от (a) до (e) и от (g) до (j):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин.

3. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений (a), (b), (d), (e) и от (g) до (i):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и
(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин.

4. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений (a), (c), (e), (g), (h) и (j):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин.

5. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений (c), (e), (h) и (j):
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин.

6. Адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующих групп комбинаций соединений от (a) до (j):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(f) 2-меркаптобензимидазол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин, причем доля общего веса стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет от 0,0005 до 5 вес.%.

7. Адгезивная композиция по п.6, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений от (a) до (e) и от (g) до (j):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин.

8. Адгезивная композиция по п.6, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений (a), (b), (d), (e) и от (g) до (i):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(b) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(d) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и рутин;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и
(i) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и рутин.

9. Адгезивная композиция по п.6, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующих групп комбинаций соединений (a), (c), (e), (g), (h) и (j):
(a) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и 2-меркаптобензимидазол;
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(g) 2-меркаптобензимидазол и рутин;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин.

10. Адгезивная композиция по п.6, в которой стабилизатор содержит комбинацию соединений одного, или двух, или более типов, выбранных из следующей группы комбинаций соединений (c), (e), (h) и (j):
(c) изоаскорбиновая кислота или ее металлические соли и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты;
(e) 2-меркаптобензимидазол и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол;
(h) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол и металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и
(j) металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты и рутин.

11. Адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающий отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки, в которой
стабилизатор представляет собой комбинацию из любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов, причем доля общего веса стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет от 0,0005 до 5 вес.%.

12. Адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен формованием пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой
стабилизатор представляет собой комбинацию из любых двух видов соединений, выбранных из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитных солей металлов и сульфитных солей металлов, причем доля общего веса стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет от 0,0005 до 5 вес.%.