Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью



Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью

 


Владельцы патента RU 2446150:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к области медицины, конкретно к биологически активному веществу метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетил-гидразоноциклогексан-1-карбоксилату формулы

которое обладает анальгетической активностью и может использоваться в качестве обезболивающего. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к биологически активному веществу ряда алкил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогсксан-1-карбоксилатов, а именно к метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилату формулы:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве обезболивающего препарата.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является диметил 6-гидрокси-6-метил-4-тиосемикарбазоно-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилат [Зорина А.А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: Дисс.… канд. фармац. наук / Перм. гос. фармац. акад. - Пермь, 2006. - С.29] формулы:

который взят за прототип и не обладает анальгетическим действием. Эталоном сравнения является метамизол натрия [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д.Машковский. - 15 изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна» 2007. - С.159], который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду алкил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов соединения с выраженным анальгетическим действием. Это достигается синтезом метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетил гидразоноциклогексан-1-карбоксилата, обладающего анальгетическим действием. Заявляемое соединение получают взаимодействием метил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилата с гидразидом цианоуксусной кислоты по схеме:

Пример получения заявляемого соединения:

Пример 1. Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат: к смеси 2,62 г (0,01 М) метил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилата и 0,99 г (0,01 М) гидразида цианоуксусной кислоты добавляют 10 мл этилового спирта и кипятят с обратным холодильником 45 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, моют в 50 мл этанола и высушивают. Выход: 2,6 г (75,71%). Т.пл.: 169-171°C. Найдено, %: C 63,88; H 6,30; N 12,09; C18H21N3O4. Вычислено, %: C 63,97; H 6,12; N 12,24.

Заявляемое соединение представляет собой слабоокрашенное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое в ДМСО, ДМФА, при нагревании - в этиловом спирте.

В ИК-спектре заявляемого соединения присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной группы при 3496 см-1, вторичной аминогруппы при 3264 см-1, сложноэфирной группы при 1728 см-1, амидной группы (Амид I) при 1680 см-1.

В спектре ЯМР 1H заявляемого соединения присутствует синглет протонов группы СН3 в положении 4 алицикла при 1.22 м.д., два сигнала двух протонов группы СН2 в положении 5 алицикла при 1.70 м.д. и 1.84 м.д. с J 13.06 Гц, два дублета двух протонов группы СН2 в положении 3 алицикла при 2.08 м.д. и 3.10 м.д. с J 14.16 Гц, синглет протонов группы OCH3, при 3.46 м.д., мультиплет протона группы СН в положении 6 алицикла при 3.10 м.д., дублет протона группы СН в положении 1 алицикла при 3.70 м.д. с J 13.06, два дублета двух протонов группы СН2 цианоацетильного фрагмента при 3.78 м.д. и 3.86 м.д. с J 19 Гц, синглет протона гидроксильной группы при 4.50 м.д., мультиплет ароматических протонов при 7.25 м.д., синглет протона группы NH при 10.82 м.д.

В масс-спектре заявляемого соединения присутствует пик молекулярного иона с m/z 343 (1.7%), а также пики фрагментарных ионов с m/z 216 [M-COCH2CN-COOCH3]+ (5.71%), 200 [M-NHCOCH2CN-СООСН3-Н]+ (48.75%), 77 [Ph]+ (18.22%), 68 [COCH2CN]+ (37.84%), 59 [COOCH3]+ (12.21%), 43 [NHCO]+ (100%) полностью подтверждающих данную структуру.

Заявляемое соединение исследовали на наличие анальгетической активности. Опыты проводили на беспородных белых мышах методом «уксусных корчей» [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М: Медицина, 2005, с.701-702]. Для эксперимента использовались животные массой от 24 до 35 грамм. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту из расчета 0,1 мл на 10 г веса животного. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на десяти животных. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., 2000. - С.312-313]; эффект считали достоверным при P<0,05. Результаты представлены в таблице.

Таблица
Соединение Количество корчей % уменьшения корчей к контролю P
метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат 1,0±0 96,0 <0,001
метамизол натрия 10,5±1,41 58,0 <0,001
контроль 25,0±2,29

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет анальгетическое действие, так как достоверно уменьшает корчи на 96,0%.

Для заявляемого соединения была изучена острая токсичность. В результате проведенных исследований было установлено, что при внутрибрюшинном пути введения белым мышам по Прозоровскому ЛД50 составляет более 5000 мг/кг [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С.497-502].

Литература

1. Зорина А.А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил)2-арил~6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: Дисс.… канд. фармац. наук / Перм. гос. фармац. акад. - Пермь, 2006. - С.29.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д.Машковский. - 15 изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007, С.159.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005, с.701-702.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н.Серпов, В.В.Гацура, М., 2000, с.312-313.

5. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - с.497-502.

Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат формулы
,
проявляющий анальгетическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения соединений формулы (I), где W представляет собой азот или –CR3; R1 представляет собой галоген, галогеноалкил, предпочтительно трифторметил, галогеноалкокси, предпочтительно трифторметокси, R4S(O)n-, или –SF5; R2 представляет собой водород или галоген, например хлор или бром; R3 представляет собой галоген, например хлор или бром; R4 представляет собой алкил или галогеноалкил; и n равняется 0, 1 или 2; который включает реакцию кислотно-аддитивной соли арилгидразина формулы (III), где R1, R2 и W определены выше, (А) с соединением формулы (II), где R5 и R6 независимо представляют собой алкил или вместе представляют собой алкиленовую цепь, содержащую два или три атома углерода, или (Б) с соединением формулы (IV), где R7 представляет собой алкил, предпочтительно метил или этил; или который включает окисление соединения формулы (V).

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к соединению формулы I, где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом: А и В' являются одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N(CH2) n, где n является 0 или 1; (ii) (CH2)n , где n является 0, 1 или 2; (iii) C(O)(CH2)n , где n является 0 или 1; или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовать бивалентный радикал формулы: , где s и t каждый независимо является 1 или 2, и Х 1 представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1; В является одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N; (ii) кислородом; (iii) С= , где представляет собой кислород или серу; (iv) C(R6 )=C(R7); R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом; R1 выбирают из групп, указанных ниже: (i) фенильной группы, замещенной одним или более заместителем, таким как галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I, или алкильная1 группа; арильная1 или гетероарильная группа1; циано, NH-алкил1 , N(алкил1)(алкил1) и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу, или (ii) пиридинильной группы, которая может быть замещена одним заместителем, таким как галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br; алкильная1 группа; арильная1 группа; циано, NH-алкил1, N(алкил 1)(алкил1), и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную 1 группу; каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; Q выбирают из нижеуказанных групп: (i) алкил1 ; (ii) арил1; (iii) гетероарил1.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения ревматоидных артритов. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению экстракта эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний или патологий, являющихся следствием нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.

Изобретение относится к азабензотиофенильным соединениям формулы I или к его соли, где Z1 представляет собой CR1; Z2 представляет собой N; Z3 представляет собой CR3; Z4 представляет собой CR4; R1, R3 и R4 независимо выбирают из Н или галогена; W представляет собой , R5 и R6 представляют собой Н; X1 представляет собой -OR11; X 2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена или (С1 -С3)алкилсульфанила; R11 представляет собой (C1-C12) алкил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из - (CR19R20 )nOR16; n равно 0; R16 представляет собой Н, (C1-C12) алкил или (C2 -C8) алкенил.
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным формам в виде суппозиториев для лечения гинекологических и урологических заболеваний. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения грязевого экстракта с ранозаживляющим действием. .

Изобретение относится к соединению формулы I и его пролекарству, представляющему собой 2-(5-(2-((3-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)метил)-4-фторфенокси)-1 Н-индазол-1-ил)этилдигидрофосфат, а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к применению металла 4 или 5 группы периодической системы элементов, выбранного из титана, циркония, гафния, ниобия и тантала или его оксида, для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, характеризующегося нежелательной экспрессией и/или высвобождением индуцируемого интерфероном- белка массой 10 кДа, IP-10, у субъекта

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям класса амидов NH-ацил-5-йодантраниловой кислоты общей формулы (I), где: R1=CH2C 6H5, R=4-NO2 (I); R1=CH 2CH=CH2, R=3-NO2 (II); R1 =CH2CH=CH2, R=4-CH3 (III)
Наверх