Применение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона для лечения лимфом из клеток мантийной зоны

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2446804:

СЕЛДЖИН КОРПОРЕЙШН (US)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рецидивирующей, рефрактерной или устойчивой к обычной терапии лимфомы из клеток мантийной зоны. Способы по изобретению включают введение 10-25 мг 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения рецидивирующей, рефрактерной или устойчивой к обычной терапии лимфомы из клеток мантийной зоны. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к способам лечения, предупреждения или регулирования развития некоторых типов лимфом с применением иммуномодулирующего соединения, имеющего химическое наименование 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, которое известно также как леналидомид, Revlimid® или Revimid®. В частности, настоящее изобретение охватывает способы лечения, предупреждения или регулирования развития неходжкинских лимфом, включая, но не ограничиваясь этим, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфоцитарную лимфому с промежуточной дифференцировкой, промежуточную лимфоцитарную лимфому, т.е. ILL, диффузную с трудом дифференцируемую лимфоцитарную лимфому, т.е. PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, и лимфому мантийной зоны, с применением только указанного соединения в качестве терапевтического средства.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение определенных комбинаций или «коктейлей», состоящих из Revlimid®'а и других средств лечения, например, действия радиации или других химиотерапевтических средств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, противораковые средства, иммунодепрессивные средства и противовоспалительные средства, например стероиды. Помимо этого, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и режимам введения указанного соединения самого по себе, когда оно применяется в качестве терапевтического средства.

2. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раковое заболевание в первую очередь характеризуется увеличением количества аномальных клеток, образовавшихся из той или иной нормальной ткани, проникновением этих аномальных клеток в соседние ткани или распространением злокачественных клеток по лимфатической или кровеносной системе в регионарные лимфатические узлы или на удаленные участки (метастазы). Клинические данные и данные молекулярно-биологических исследований показывают, что раковое заболевание является многостадийным процессом, который начинается с минимальных изменений, предшествующих новообразованию, которые в определенных условиях могут развиться до возникновения опухоли. Неопластическое поражение может развиваться клонально и проявлять возрастающую способность к внедрению, росту, образованию метастазов и гетерогенность, особенно в условиях, в которых клетки новообразования устойчивы к иммунологическому надзору организма хозяина. Roitt, I., Brostoff, J. and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St.Louis, Mo., 1993).

Существует огромное количество раковых заболеваний, которые подробно описаны в медицинской литературе. Примеры включают раковые заболевания крови, легких, ободочной кишки, прямой кишки, простаты, груди, мозга и кишечника. Различные формы раковых заболеваний, таких как лимфомы, описаны в предварительной заявке на патент США № 60/380 842, поданной 17 мая 2002, все содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки (смотрите, например, раздел 2.2 типы раковых заболеваний).

Лимфома представляет собой группу разнородных неопластических заболеваний, развивающихся в ретикулоэндотелиальной и лимфатической системах. The Merck Manual, 955 (17th ed. 1999). Термин «неходжкинские лимфомы» (NHL) относится к злокачественной моноклональной пролиферации лимфоцитов в иммунной системе, включая лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень и желудочно-кишечный (GI) тракт. The Merck Manual, 958.

Лимфома из клеток мантийной зоны (MCL) является явно выраженной разновидностью неходжкинских лимфом. Drach.J., et al., Expert Review of Anticancer Therapy, 2005, 5(3), pp.477-485. В Проекте Международной Классификации Лимфом считается, что частота MCL составляет 8% всех неходжкинских лимфом. В Уточненной Европейско-Американской Классификации Лимфом и в классификации Международной Организации Здравоохранения MCL выделяют в качестве отдельного клиникопатологического проявления. MCL не рассматривалась предшествующими схемами классификации лимфом; и ее часто относили к диффузным лимфомам из мелких клеток с расщепленными ядрами на основании Международной Рабочей Формулировки или к центроцитарным лимфомам по классификации Kiel. The Merck Manual, 958-959.

MCL представляет собой лимфопролиферативное расстройство, возникающее из подгруппы наивных клеток прегерминального центра, локализованных в первичных фолликулах или в мантийной области вторичных фолликул. MCL характеризуется специфической хромосомной транслокацией, а именно t(11;14)(q13;q32). Drach J.; et al., Expert Review of Anticancer Theraphy, 2005, 5(3), 477-485. Эта транслокация затрагивает ген тяжелой цепи иммуноглобулина на хромосоме 14 и локус BCL1 на хромосоме 11. Drach J.; et al., 477. Последствием транслокации на молекулярном уровне является избыточная экспрессия белка циклина D1 (кодируемого геном PRAD1, который расположен недалеко от точечного разрыва). Смотрите цитированный выше источник. Циклин D1 играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла и развитии клетки от фазы G1 до фазы S за счет активации циклин-зависимых киназ. Смотрите цитированный выше источник.

NHL связывали с вирусной инфекцией (вирусом Эпштейна-Барра, ВИЧ, T-лимфотропным вирусом человека типа I, вирусом герпеса человека 6), факторами окружающей среды (пестицидами, красителями для волос), а также первичной и вторичной иммунной недостаточностью. Не было выявлено факторов, являющихся причиной для MCL или для большинства пациентов с NHL других типов.

MCL имеет плохой клинический исход и представляет собой не поддающуюся лечению лимфому с ограниченными терапевтическими возможностями для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формами заболевания. Drach J.; et al, 477. Следовательно, существует огромная потребность в новых способах и композициях, которые можно применять для лечения пациентов с MCL.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение охватывает способы лечения, предупреждения или регулирования развития некоторых типов лимфом, включая первичные и метастатические разновидности рака, а также виды рака, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или устойчивыми к традиционной химиотерапии. В частности, способы по настоящему изобретению включают способы лечения, профилактики или регулирования развития различных форм лимфом, таких как лимфома из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарная лимфома с промежуточной дифференцировкой, промежуточная лимфоцитарная лимфома, т.е. ILL, диффузная с трудом дифференцируемая лимфоцитарная лимфома, т.е. PDL, центроцитарная лимфома, диффузная лимфома из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, фоликуллярная лимфома и лимфома мантийной зоны, включая виды лимфом, которые являются рецидивирующими, рефрактерными или плохо поддающимися лечению.

Указанные способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, предупреждении или регулировании развития опухоли, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства. В предпочтительном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение применяют само по себе, т.е. без других химиотерапевтических средств.

В других способах по настоящему изобретению, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с терапией, традиционно применяемой для лечения, профилактики или регулирования развития лимфом. Примеры таких традиционных видов терапии включают, не ограничиваясь перечисленными, хирургию, химиотерапию, радиационную терапию, гормональную терапию, биологическую терапию, иммунотерапию и их комбинации.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции, дозированные лекарственные формы и режимы введения препаратов, которые включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически активную соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство, а также второе или дополнительное действующее средство или ингредиент. Вторые действующие средства или ингредиенты включают определенные комбинации или «коктейли» лекарственных препаратов или терапевтических способов или обоих указанных средств лечения.

Предпочтительное соединение, которое предполагается применять в способах и композициях, представляет собой 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®).

4. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый вариант осуществления изобретения охватывает способы лечения, регулирования или профилактики определенных типов лимфом, которое включает введение пациенту, у которого имеется необходимость в таком лечении, регулировании или профилактике, терапевтически или профилактически эффективного количества иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства. В частности, способы по настоящему изобретению охватывают способы лечения, профилактики или регулирования различных форм лимфом, включая, но не ограничиваясь этим, лимфому из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарную лимфому с промежуточной дифференцировкой, промежуточную лимфоцитарную лимфому, т.е. ILL, диффузную с трудом дифференцируемую лимфоцитарную лимфому, т.е. PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, фолликулярную лимфому и лимфомы из клеток мантийной зоны любого типа, которые могут быть видны с помощью микроскопа (нодулярную, диффузную, лимфобластную лимфомы и лимфому мантийной зоны). В одном из вариантов осуществления, лимфома является рефрактерной, рецидивирующей или устойчивой к химиотерапевтическим средствам, которые не являются соединением по настоящему изобретению.

В отдельном и отличающемся от других варианте осуществления изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с другим лекарственным препаратом («второе действующее средство или ингредиент») или другим видом терапии для лечения, регулирования или профилактики рака. В число вторых действующих средств могут входить малые молекулы и макромолекулы (например, белки и антитела), примеры которых приведены в настоящем описании, а также стволовые клетки или пуповинная кровь. Способы или виды терапии, которые можно применять в комбинации с введением иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленным, хирургические способы, переливание крови, иммунотерапию, биологическую терапию, радиационную терапию и другие виды нелекарственной терапии, применяемые в настоящее время для лечения, профилактики или регулирования развития рака.

Кроме того, в объем изобретения входят фармацевтические композиции (например, дозированные лекарственные формы), которые могут применяться в способах, раскрытых в настоящей заявке. Конкретные фармацевтические композиции включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство, а также второе действующее средство или ингредиент.

4.1. Иммуномодулирующие соединения

Соединения, применяемые в настоящем изобретении, включают соединения, являющиеся рацемическими, стереомерно обогащенными или стереомерно чистыми. В некоторые варианты осуществления включены их фармацевтически приемлемые соли, сольваты (например, гидраты), клатраты и пролекарства. Предпочтительными соединениями, применяемыми в настоящем изобретении, являются малые органические молекулы, имеющие молекулярную массу менее примерно 1000 г/моль, которые не являются белками, пептидами, олигонуклеотидами, олигосахаридами или другими макромолекулами.

В настоящем описании, если не указано иное, термины «иммуномодулирующие соединения» и «IMiDs®» (Celgene Corporation) включают малые органические молекулы, которые в заметной степени ингибируют выработку TNF-α, IL1β и IL-12 LPS-индуцированными моноцитами и частично ингибируют выработку IL6. Ниже обсуждаются конкретные иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления словосочетание «иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению» относится к 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диону (леналидомиду, известному также как Revlimid® или Revimid®). Указанное соединение, т.е. 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион, имеет следующую химическую структуру:

Конкретные примеры иммуномодулирующих соединений включают, не ограничиваясь перечисленными, циано и карбокси производные замещенных стиролов, например, раскрытые в патенте США № 5929117; 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил) изоиндолины и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-фторпиперидин-3-ил) изоиндолины, например, описанные в патенте США 5874448; тетразамещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолины, описанные в патенте США № 5798368; 1-оксо и 1,3-диоксо-2-(2,5-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолины, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, раскрытые в патенте США № 5635517; замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)фталимиды и замещенные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолы, например, описанные в патентах США №№ 6281230 и 6316471; группу неполипептидных циклических амидов, раскрытых в патентах США №№ 5698579 и 5877200; аналоги талидомида, в т.ч. продукты гидролиза, метаболиты и предшественники талидомида, например, описанные в патентах США №№ 5593990, 5629327 и 6071948, выданных D'Amato; и изоиндол-имидные соединения, например, описанные в патентной публикации США № 2003/0096841 и международной заявке №PCT/US01/50401 (международная публикация № WO 02/059106). Содержание каждого из этих патентов и заявок на патенты, упомянутых в настоящей заявке, целиком включено в заявку посредством ссылки. Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению не включают талидомид.

Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению могут быть либо приобретены на коммерческой основе, либо получены согласно способам, описанным в упомянутых в настоящей заявке патентах или патентных публикациях (смотрите, например, патент США № 5635517, включенный в настоящую заявку с помощью ссылки). Кроме того, оптически чистые соединения могут быть получены асимметрическим синтезом или разделены с применением известных способов разделения или хиральных колонок, а также других стандартных методик синтетической органической химии.

В настоящем описании, и если не указано иначе, термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает нетоксичные кислотно- и основно-аддитивные соли соединений, к которым относится этот термин. Приемлемые нетоксичные кислотно-аддитивные соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот или оснований, известных в технике, которые включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, сорбиновую кислоту, аконитовую кислоту, салициловую кислоту, фталевую кислоту, эмболовую кислоту, энантовую кислоту и т.п.

Соединения, которые имеют кислую природу, способны образовывать соли с различными фармацевтически приемлемыми основаниями. Основания, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых основно-аддитивных солей таких кислотных соединений, представляют собой такие основания, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как, не ограничиваясь перечисленными, соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли кальция, магния, натрия или калия. Подходящие органические основания включают, не ограничиваясь перечисленными, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, хлоин, диэтаноламин, этилендиамин, меглутамин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин.

В настоящем описании, если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения, которое в биологических условиях может претерпевать гидролиз, окисление или вступать в другие реакции (in vitro или in vivo) с образованием соединения. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь перечисленными, производные иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению, которые включают биогидролизуемые фрагменты, например биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые аналоги фосфатов. Другие примеры пролекарств включают производные иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению, в которых содержатся фрагменты -NO, -NO2, -ONO или -ONO2. Пролекарства, как правило, могут быть получены с помощью хорошо известных способов, например, описанных в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E.Wolff ed., 5th ed., 1995), и Design of Prodrugs (H.Bundggard ed., Elselvier, New York, 1985).

В настоящем описании, если не указано иначе, термины «биогидролизуемый амид», «биогидролизуемый сложный эфир», «биогидролизуемый карбамат», «биогидролизуемый карбонат», «биогидролизуемый уреид», «биогидролизуемый фосфат» означают соответственно амид, сложный эфир, карбамат, карбонат, уреид или фосфат соединения, которые либо: 1) не оказывают неблагоприятного влияния на биологическую активность соединения, но могут придавать соединению полезные свойства in vivo, такие как абсорбция, продолжительность действия или начало действия; или 2) являются биологически неактивными, но превращаются in vivo в биологически активное соединение. Примеры биогидролизуемых сложных эфиров включают, не ограничиваясь перечисленным, сложные эфиры низших алкилов, сложные эфиры низших оксиалкилов (такие как ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые или пивалоилоксиэтиловые сложные эфиры), лактониловые сложные эфиры (такие как фталидиниловые и тиофталидиниловые сложные эфиры), сложные эфиры низших алкоксиацилоксиалкилов (такие как метоксикарбонил-оксиметиловые, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры), алкоксиалкиловые сложные эфиры, сложные эфиры холина и ациламиноалкиловые сложные эфиры (такие как ацетамидометиловые сложные эфиры). Примеры биогидролизуемых амидов включают, не ограничиваясь этим, низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиацил амиды и алкиламиноалкилкарбонил амиды. Примеры биогидролизуемых карбаматов включают, не ограничиваясь этим, производные низших алкиламинов, замещенных этилендиаминов, аминокислот, гидроксиалкиламинов, гетероциклических и гетероароматических аминов и полиэфир аминов.

Иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению содержит хиральный центр, и, следовательно, соединение может существовать в виде рацемической смеси R и S энантиомеров. Изобретение охватывает применение стереомерно чистых форм соединения, а также применение смесей этих форм. Например, в способах и композициях по настоящему изобретению могут применяться смеси, включающие одинаковые или неодинаковые количества энантиомеров. Эти изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом или разделены с применением стандартных методик, например хиральных колонок или хиральных реагентов для разделения. Смотрите, например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents и Optical Resolutions, p.268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).

В настоящем описании, если не указано иное, термин «стереомерно чистый» означает композицию, которая включает один стереоизомер соединения и в основном свободна от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, должна быть в основном свободна от другого энантиомера этого соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра, должна быть в основном свободна от других диастереомеров данного соединения. Типовое стереомерно чистое соединение включает более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20% по массе других стереоизомеров этого соединения, более предпочтительно более чем примерно 90% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10% по массе других стереоизомеров этого соединения, еще более предпочтительно более чем 95% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5% по массе других стереоизомеров этого соединения и наиболее предпочтительно более чем примерно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3% по массе других стереоизомеров этого соединения. В настоящем описании, если не указано иначе, термин «стереомерно обогащенный» означает композицию, которая включает более чем примерно 60% по массе одного стереоизомера соединения, предпочтительно более чем примерно 70% по массе, более предпочтительно более чем примерно 80% по массе одного стереоизомера соединения. В настоящем описании, если не указано иначе, термин «энантиомерно чистый» означает стереохимически чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Аналогично, термин «стереомерно обогащенный» означает стереомерно обогащенную композицию соединения, имеющего один хиральный центр. Другими словами, в объем изобретения входит применение в способах по настоящему изобретению R или S энантиомеров иммуномодулирующего соединения.

Следует отметить, что если имеется несоответствие между изображенной структурой и названием, данным для этой структуры, изображенной структуре следует придавать большее значение. Кроме того, если стереохимия структуры или фрагмента структуры не показана с помощью, например, жирных и пунктирных линий, эту структуру или часть структуры следует понимать как включающую все ее стереоизомеры.

4.2. Второе действующее средство

Иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению может применяться в способах и композициях по настоящему изобретению совместно или в комбинации с другими фармакологически активными соединениями («вторыми действующими средствами или ингредиентами»). Считается, что некоторые комбинации при лечении определенных типов лимфом действуют синергически. Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению могут также применяться для облегчения неблагоприятных эффектов, связанных с некоторыми из вторых действующих средств, и некоторые из вторых действующих средств могут применяться для облегчения неблагоприятных эффектов, связанных с иммуномодулирующими соединениями по настоящему изобретению.

Совместно с иммуномодулирующим соединением по настоящему изобретению в способах и композициях по настоящему изобретению могут применяться одно или несколько вторых действующих средств или ингредиентов. Вторые действующие средства могут представлять собой макромолекулы (например, белки) или малые молекулы (например, синтетические неорганические, металлоорганические или органические молекулы).

Примеры действующих средств, являющихся макромолекулами, включают, не ограничиваясь перечисленными, гематопоэтические факторы роста, цитокины, а также моноклональные и поликлональные антитела. Типовыми макромолекулами, применяемыми в качестве действующих средств, являются биологические молекулы, например природные и искусственно полученные белки. Белки, которые конкретно применимы в настоящем изобретении, включают белки, которые стимулируют выживание и/или пролиферацию гематопоэтических клеток-предшественников и иммунологически активных поэтических клеток in vitro или in vivo. Другие стимулируют деление и дифференцировку коммитированных клеток-предшественников эритроидов in vitro или in vivo. Конкретные белки включают, не ограничиваясь перечисленными, интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II (“rIL2”) и canarypox IL-2), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон бета-Ia и интерферон гамма-Ib; GM-CF и GM-CSF и EPO.

Конкретные белки, которые могут применяться в способах и композициях по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, филграстим, который поступает в продажу в Соединенных Штатах под торговым наименованием Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); сарграмостим, который поступает в продажу в Соединенных Штатах под торговым наименованием Leukine® (Immunex, Seattle, WA); и рекомбинантный EPO, который поступает в продажу в Соединенных Штатах под торговым наименованием Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Рекомбинантные и мутировавшие формы GM-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 5391485; 5393870 и 5229496; причем все указанные патенты включены в настоящую заявку с помощью ссылки. Рекомбинантные и мутировавшие формы G-CSF могут быть получены, как описано в патентах США №№ 4810643; 4999291; 5528823 и 5580755; причем все указанные патенты включены в настоящую заявку с помощью ссылки.

Настоящее изобретение включает применение нативных, природных и рекомбинантных белков. Кроме того, изобретение охватывает мутировавшие формы и производные (например, модифицированные формы) природных белков, которые демонстрируют in vivo как минимум часть фармакологической активности исходных белков. Примеры мутировавших белков включают, не ограничиваясь указанными, белки, в которых имеется один или несколько аминокислотных остатков, отличающихся от соответствующих остатков в природных формах белков. Кроме того, термином «мутировавшие формы» охвачены белки, в которых отсутствуют углеводородные фрагменты, обычно присутствующие в их природных формах (например, негликозилированные формы). Примеры производных включают, не ограничиваясь перечисленным, ПЭГилированные производные или слитые белки, как, например, белки, полученные слиянием IgG1 или IgG3 с белком или активным фрагментом представляющего интерес белка. Смотрите, например, Penichet, M.L. и Morrison, S.L., J.Immunol.Methods 248:91-101 (2001).

Антитела, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают, не ограничиваясь перечисленным, трастузумаб (Herceptin®), ритуксимаб (Rituxan®), бевацизумаб (AvastinTM), пертузумаб (OmnitargTM), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250. Соединения по настоящему изобретению также могут быть скомбинированы или применены в комбинации с антителами против TNF-α.

Макромолекулярные действующие средства могут вводиться в форме противораковых вакцин. Например, в способах, фармацевтических композициях и комплектах по настоящему изобретению могут применяться вакцины, которые выделяют или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF. Смотрите, например, Emens, L.A.. et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84(2001).

В одном из вариантов осуществления изобретения, макромолекулярные действующие средства уменьшают, устраняют или предотвращают неблагоприятные эффекты, связанные с введением иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению. В зависимости от конкретного иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению и подвергаемого лечению заболевания или расстройства, неблагоприятные эффекты могут включать, не ограничиваясь перечисленным, вялость и сонливость, головокружение и ортостатическую гипотензию, нейтропению, инфекции, которые являются следствием нейтропении, увеличенную ВИЧ-вирусную нагрузку, брадикардию, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также конвульсии (например, большой эпилептический припадок). Конкретным неблагоприятным эффектом является нейтропения.

Кроме того, для облегчения неблагоприятных эффектов, связанных с введением иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению, может применяться второе действующее средство, представляющее собой малую молекулу. Однако, как и в случае некоторых макромолекул, считается, что многие из них способны вызывать синергический эффект при введении вместе (например, до, после или одновременно) с иммуномодулирующими соединениями по настоящему изобретению. Примеры вторых действующих средств на основе малых молекул включают, не ограничиваясь перечисленными, противораковые средства, антибиотики, иммунодепрессивные средства и стероиды.

Примеры противораковых средств включают, не ограничиваясь перечисленными, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бортезомиб (Velcade®); бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор COX-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; этрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; ипроплатин; иринотекан; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; масопрокол; майтанзин; меклоретамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомин; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфирмицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; таксотере; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил иприт; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; циностатин и зорубицина гидрохлорид.

В число других противораковых лекарственных средств входят, не ограничиваясь перечисленными, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адецифенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; анти-дорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы гена апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-CDP-DL-PTBA; аргинин деаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактамов; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновая кислота; ингибиторы bFGF; бикалутамид; бизантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотекина; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибиторы, полученные из хряща; карзелезин; ингибиторы казеин киназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналоги комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол-9; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналоги эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; херегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофосин; иломастат; иматиниб (например, Gleevec®), имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йоддоксорубицин; ипомеанол-4; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; изасетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларина-N триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, ингибирующий лейкемию; альфа-интерферон лейкоцитов; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; аналоги линейных полиаминов; липофильные дисахаридпептиды; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; масопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефосин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов-сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; Erbitux, т.е. хориальный гонадотропин человека; монофосфорил-липид A - клеточная стенка микобактерий sk; мопидамол; противораковые средства на основе иприта; микапероксид B; экстракт клеточных стенок микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; наксолон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота (V); нитроксидные антиоксиданты; нитруллин; облимерсен (Genasense®); O6-бензилгуанидин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральные стимуляторы выработки цитокинов; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаза; пелдезин; пентозан полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибиторы активатора плазминогена; комплексы платины; соединения платины; триаминные комплексы платины; порфимер натрий; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодуляторы на основе белка-A; ингибиторы протеинкиназы C; ингибитор протеинкиназы C, микроалгал; ингибиторы протеин тирозин фосфатазы; ингибиторы пурин нуклеозид фосфорилазы; пурпурины; пиразолакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты Raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы Ras фарнезил протеин трансферазы; ингибиторы Ras; ингибиторы Ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигнала; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающие белки; сонермин; спарфозовая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонисты суперактивного вазоактивного интестинального пептида; сурадиста; сурамин; сваинсонин; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилиум; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметики тромбопоэтина; тималфазин; агонисты рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироид-стимулирующий гормон; олово этил этиопурпурин; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозин киназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; урогенитальный синусный рост-ингибирующий фактор; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатина стималамер.

В число конкретных вторых действующих средств входят, не ограничиваясь указанными, ритуксимаб, бортезомиб, облимерсен (Genansense®), ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron®), стероиды, гемцитабин, цисплатин, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa®, таксол, таксотере, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселода, CPT-11, интерфрон альфа, ПЭГилированный интерферон альфа (например, PEG INTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепа, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-12, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновая кислота, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, этрамустина натрия фосфат (Emcyt®), сулиндак и этопозид.

4.3. Способы лечения и профилактики

Способы по настоящему изобретению охватывают способы лечения, профилактики или регулирования развития различных типов лимфом. В предпочтительном варианте осуществления способы по настоящему изобретению охватывают способы лечения, профилактики или регулирования развития различных типов лимфом, включая, но не ограничиваясь этим, лимфому из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарную лимфому с промежуточной дифференцировкой, промежуточную лимфоцитарную лимфому, т.е. ILL, диффузную с трудом дифференцируемую лимфоцитарную лимфому, т.е. PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, фолликулярную лимфому и лимфомы из клеток мантийной зоны любого типа, которые могут быть видны с помощью микроскопа (нодулярную, диффузную, лимфобластную лимфомы и лимфому мантийной зоны).

В настоящем описании, если не указано иное, термин «лечение» относится к введению соединения по настоящему изобретению или другого дополнительного действующего средства после появления симптомов конкретного ракового заболевания. В настоящем описании, если не указано иное, термин «профилактика» относится к введению до появления симптомов, в частности к пациентам, у которых имеется опасность возникновения ракового заболевания, в т.ч. лимфомы. Термин «профилактика» включает подавление симптомов конкретного вида рака. Пациенты с семейным анамнезом рака или лимфомы являются особенно предпочтительными кандидатами для профилактического лечения. В настоящем описании, если не указано иное, термин «регулирование развития» охватывает профилактику рецидива конкретного ракового заболевания у пациента, который уже страдал от него, продление периода времени, в течение которого пациент, страдающий раковым заболеванием, находится в состоянии ремиссии и/или снижение смертности среди пациентов.

В настоящем описании термин «раковое заболевание» включает, не ограничиваясь указанным, солидные опухоли и опухоли, связанные с кровеносной системой. Термин «раковое заболевание» относится к заболеваниям тканей кожи, органов, крови и сосудов, включая, но не ограничиваясь перечисленным, раковые заболевания мочевого пузыря, костей или крови, мозга, груди, шейки матки, грудной клетки, ободочной кишки, эндометрия, пищевода, глаз, головы, почек, печени, лимфатических узлов, легких, ротовой полости, шейного отдела, яичников, поджелудочной железы, простаты, прямой кишки, желудка, яичек, гортани и матки.

Термин «лимфома» относится к группе разнородных новообразований, появляющихся в ретикулоэндотелиальной и лимфатической системах. Термин «неходжкинские лимфомы» (NHL) относится к злокачественной моноклональной пролиферации лимфоцитов в различных участках иммунной системы, включая лимфатические узлы, костный мозг, селезенку, печень и желудочно-кишечный тракт. В число NHL входят, не ограничиваясь перечисленным, лимфома из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарная лимфома с промежуточной дифференцировкой, промежуточная лимфоцитарная лимфома, т.е. ILL, диффузная с трудом дифференцируемая лимфоцитарная лимфома, т.е. PDL, центроцитарная лимфома, диффузная лимфома из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, фолликулярная лимфома и любой тип лимфом из клеток мантийной зоны, которые могут быть видны с помощью микроскопа (нодулярная, диффузная, лимфобластная лимфомы и лимфома мантийной зоны).

Термин «рецидивирующий» относится к ситуации, когда у пациента с раковым заболеванием, у которого после проведенного лечения наблюдалась ремиссия, в иммунной системе повторно появляются лимфоциты. Термин «рефрактерный или не поддающийся лечению» относится к обстоятельствам, когда у пациентов даже после интенсивного лечения в иммунной системе имеются остаточные лимфоциты.

Настоящее изобретение охватывает способы лечения пациентов, которых ранее уже лечили от рака, но они оказались невосприимчивы к стандартной терапии, а также пациентов, которые ранее не подвергались лечению. Кроме того, изобретение охватывает способы лечения пациентов независимо от их возраста, хотя некоторые виды рака чаще возникают в определенных возрастных группах. Далее, изобретение охватывает способы лечения пациентов, которые подвергались хирургическому вмешательству в попытке лечения рассматриваемого ракового заболевания, а также пациентов, которые не подвергались подобному вмешательству. Поскольку пациенты с раковыми заболеваниями имеют разнообразные клинические проявления и различные клинические исходы, даваемое пациенту лечение может изменяться в зависимости от его/ее прогноза. Квалифицированный клиницист без проведения излишнего объема экспериментальной работы должен быть способен легко определить конкретные вторые лекарственные средства, типы хирургического вмешательства и типы нелекарственной стандартной терапии, которые могут эффективно применяться для лечения конкретного ракового больного.

Способы, охваченные настоящим изобретением, включают введение одного или нескольких иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению, а также их сольватов (например, гидратов), стереоиомеров, клатратов или пролекарств пациенту (например, человеку), который страдает от рака или у которого имеется вероятность его появления, в особенности лимфомы из клеток мантийной зоны.

В одном из вариантов осуществления изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде одной или нескольких доз ежедневно в количестве от примерно 0,10 до примерно 150 мг/день. В предпочтительном варианте осуществления, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить в количестве от примерно 0,10 до 150 мг в день, от примерно 1 до примерно 50 мг в день или от примерно 5 до примерно 25 мг в день. Конкретные дневные дозировки включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг в день.

В предпочтительном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить в количестве примерно от 1 до 50 мг в день или от примерно 5 до примерно 25 мг в день пациентам с различными типами неходжкинских лимфом, таких как лимфома из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарная лимфома с промежуточной дифференцировкой, промежуточная лимфоцитарная лимфома, т.е. ILL, диффузная с трудом дифференцируемая лимфоцитарная лимфома, т.е. PDL, центроцитарная лимфома, диффузная лимфома из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, диффузная крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома и лимфома мантийной зоны.

В частности, 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны в количестве примерно от 1 до 50 мг в день или от примерно 5 до примерно 25 мг в день. В конкретном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) можно вводить пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны в количестве примерно 10, 15, 20, 25 или 50 мг в день. В отдельном варианте осуществления Revlimid® можно вводить в количестве примерно 25 мг в день пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны.

В одном из вариантов осуществления, рекомендованная исходная доза 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) составляет 10 мг в день. Дозировку можно наращивать каждую неделю до 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 и 50 мг в день. Для пациентов, которые первоначально получают дозу 10 мг и у которых появляется тромбоцитопения или нейтропения, развивающаяся в течение или после первых четырех недель начала лечения Revlimid®'ом, можно отрегулировать дозировку в соответствии с количеством тромбоцитов или полным количеством нейтрофилов (ANC).

4.3.1. Комбинированная терапия совместно со вторым действующим средством

Некоторые способы по настоящему изобретению включают введение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства в комбинации с одним или несколькими вторыми действующими средствами и/или в комбинации с радиационной терапией, переливанием крови или хирургическим вмешательством. Примеры иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению раскрыты в данной заявке (смотрите, например, раздел 4.1). Примеры вторых действующих средств также приведены в настоящей заявке (смотрите, например, раздел 4.2).

Введение пациенту иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению и второго действующего средства может осуществляться одновременно или последовательно с помощью одного и того же или различных путей введения. Удобство того или иного пути введения применительно к данному действующему средству будет зависеть от самого действующего средства (например, можно ли вводить его перорально без разложения до поступления в кровоток) и подвергаемого лечению заболевания. Предпочтительным путем введения для иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению является пероральный. Предпочтительные пути введения для вторых действующих средств или ингредиентов по настоящему изобретению известны рядовым специалистам в данной области техники. Смотрите, например, Physician's Deck Reference (2006).

В одном из вариантов осуществления изобретения второе действующее средство вводят внутривенно или подкожно один или два раза в день в количестве от примерно 1 до примерно 1000 мг, от примерно 5 до примерно 500 мг, от примерно 10 до примерно 375 мг или от примерно 50 до примерно 200 мг. Точное количество второго действующего средства будет зависеть от конкретного применяемого средства, типа заболевания, подвергаемого лечению или регулированию, тяжести и стадии заболевания, а также количества (количеств) иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению и любых необязательных дополнительных действующих средств, вводимых пациенту в то же самое время. В отдельном варианте осуществления второе действующее средство представляет собой ритуксимаб, бортезомиб, облимерсен (Genasense®), GM-CSF, G-CSF, EPO, таксотере, иринотекан, дакарбазин, транс-ретиноевую кислоту, топотекан, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, дексаметазон, винкристин, доксорубицин, ингибитор COX-2, IL2, IL8, IL18, IFn, Ara-C, винорелбин или их комбинацию.

В отдельном варианте осуществления, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с ритуксимабом пациентам с лимфомами из клеток мантийной ткани. В конкретном варианте осуществления Revlimid® вводят пациентам с лимфомой из клеток мантийной ткани в количестве от примерно 5 до примерно 25 мг в день в комбинации с ритуксимабом в количестве 375 мг/м2, вводимым еженедельно внутривенной инфузией.

В предпочтительном варианте осуществления Revlimid® вводят сам по себе или комбинации с ритуксимабом пациентам с различными типами неходжкинских лимфом, включая, но не ограничиваясь указанным, лимфому из клеток мантийной зоны, т.е. MCL, лимфоцитарную лимфому с промежуточной дифференцировкой, промежуточную лимфоцитарную лимфому, т.е. ILL, диффузную с трудом дифференцируемую лимфоцитарную лимфому, т.е. PDL, центроцитарную лимфому, диффузную лимфому из мелких клеток с расщепленными ядрами, т.е. DSCCL, диффузную крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому и лимфому мантийной зоны.

В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят само по себе или в комбинации со вторым действующим ингредиентом, таким как винбластин или флударабин, пациентам с лимфомами различных типов, включая, но не ограничиваясь этим, ходжкинские лимфомы, неходжкинские лимфомы, кожную T-клеточную лимфому, кожную B-клеточную лимфому, диффузную лимфому из крупных B-клеток или рецидивирующую или рефрактерную низкодифференцированную фолликулярную лимфому.

В другом варианте осуществления GM-CSF, G-CSF или EPO вводят подкожно в течение примерно пяти дней за четырех- или шестинедельный цикл в количестве от примерно 1 до примерно 750 мг/м2/день, предпочтительно в количестве от примерно 25 до примерно 500 мг/м2/день, более предпочтительно в количестве от примерно 50 до примерно 250 мг/м2/день и наиболее предпочтительно в количестве от примерно 50 до примерно 200 мг/м2/день. В некоторых вариантах осуществления GM-CSF могут вводиться внутривенно в количестве от примерно 60 до примерно 500 мкг/м2 в течение 2 часов или подкожно от примерно 5 до примерно 12 мкг/м2/день. В отдельном варианте осуществления G-CSF можно вводить подкожно в количестве примерно 1 мкг/кг/день в начале курса, причем дозировку можно регулировать в зависимости от увеличения общего количества гранулоцитов. Можно вводить поддерживающие дозы G-CSF в количестве примерно 300 (для менее крупных пациентов) или 480 мкг подкожно. В некоторых вариантах осуществления можно подкожно вводить EPO в количестве 10 000 Единиц 3 раза в неделю.

Помимо этого, в объем настоящего изобретения входит способ увеличения дозировки противоракового лекарственного препарата или средства, которую можно безопасно и эффективно вводить пациенту, причем этот способ включает введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемого производного, соли, сольвата (например, гидрата) или пролекарства. Пациенты, которые могут получить пользу от такого способа, вероятно, являются пациентами, страдающими от неблагоприятных эффектов, связанных с противораковыми лекарственными средствами, предназначенными для лечения отдельных раковых заболеваний крови, кожи, подкожных тканей, лимфатических узлов, мозга, легких, печени, костной ткани, кишечника, ободочной кишки, сердца, поджелудочной железы, надпочечников, почек, простаты, груди, колоректального рака или их комбинаций. Введение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению облегчает или уменьшает неблагоприятные эффекты, которые являются настолько тяжелыми, что в противном случае они могли бы ограничить количество противоракового средства.

В одном из вариантов осуществления иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению может вводиться перорально и ежедневно в количестве от примерно 0,10 до примерно 150 мг и предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 25 мг до, во время или после появления неблагоприятных эффектов, связанных с введением противоракового лекарственного средства пациенту. В отдельном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в комбинации с конкретными средствами, такими как гепарин, аспирин, коумадин или G-CSF, чтобы избежать неблагоприятных эффектов, которые связаны с противораковыми препаратами, таких как, не ограничиваясь указанными, нейтропения или тромбоцитопения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает способ лечения, профилактики и/или регулирования лимфомы, который включает введение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с (например, до, во время или после) традиционными средствами лечения, которые включают, не ограничиваясь указанными, хирургические средства, иммунотерапию, биологическую терапию, радиационную терапию или другую нелекарственную терапию, применяемую в настоящее время для лечения, профилактики или регулирования рака. Это комбинированное применение иммуномодулирующих соединений по настоящему изобретению и обычных способов лечения может обеспечить уникальный режим лечения, который является неожиданно эффективным для некоторых пациентов. Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению могут обеспечить аддитивный или синергический эффект, при применении одновременно с обычными способами лечения.

Как указывалось в других разделах настоящей заявки, изобретение охватывает способ уменьшения, лечения и/или предотвращения неблагоприятных или нежелательных эффектов, связанных с обычными способами лечения, включая, но не ограничиваясь этим, хирургические способы, химиотерапию, радиационную терапию, гормональную терапию, биологическую терапию и иммунотерапию. Иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению и другие действующие ингредиенты могут вводиться пациенту до, во время или после появления неблагоприятных эффектов, связанных с обычными способами лечения.

В одном из вариантов осуществления, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению может вводиться в количестве от примерно 0,10 до примерно 150 мг и предпочтительно от примерно 1 до примерно 50 мг, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 25 мг перорально и ежедневно само по себе или в комбинации со вторым действующим средством, раскрытым в настоящем описании (смотрите, например, раздел 4.2), до, во время или после применения стандартного способа лечения.

4.3.2. Применение в сочетании с трансплантационной терапией

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для уменьшения риска заболевания Трансплантат Против Хозяина (GVHD). Следовательно, настоящее изобретение охватывает способ лечения, профилактики и/или регулирования рака, который включает введение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства в сочетании с трансплантационной терапией.

Как известно рядовому специалисту в данной области техники, лечение рака часто основывается на особенностях отдельных стадий и механизмов заболевания. Например, поскольку на определенных стадиях ракового заболевания развивается неизбежная лейкемическая трансформация, может оказаться необходимой трансплантация стволовых клеток периферической крови, препаратов гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Комбинированное применение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению и трансплантационной терапии обеспечивает уникальный и неожиданный синергизм. В частности, иммуномодулирующие соединения по настоящему изобретению демонстрируют иммуномодулирующую активность, которая может обеспечить аддитивное или синергическое действие при введении одновременно с осуществлением трансплантационной терапии у пациентов с раковым заболеванием.

Иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению может действовать в комбинации с трансплантационной терапией, уменьшая осложнения, связанные с инвазивной процедурой трансплантации и риском GVHD. Настоящее изобретение охватывает способ лечения, профилактики и/или регулирования ракового заболевания, который включает введение пациенту (например, человеку) иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически активной соли, сольвата (например, гидрата), стереоизомера, клатрата или пролекарства до, во время или после трансплантации пуповинной крови, плацентарной крови, стволовых клеток периферической крови, препаратов гематопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Примеры стволовых клеток, подходящих для применения в способах по настоящему изобретению, раскрыты R.Hariri и соавторами в патентных публикациях США №№ 2002/0123141, 2003/0235909 и 2003/0032179, содержание которых целиком включено в настоящую заявку с помощью ссылки.

В одном из вариантов осуществления этого способа, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят пациентам с лимфомами до, во время или после трансплантации клеток-предшественников собственной периферической крови.

В другом варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят пациентам с рецидивирующей лимфомой после трансплантации стволовых клеток.

4.3.3. Циклическая терапия

В некоторых вариантах осуществления профилактические или терапевтические средства по настоящему изобретению вводят пациенту в циклическом режиме. Циклическая терапия включает введение действующего средства в течение определенного периода времени с последующим перерывом на определенный период с последующим повторением введения препарата. Циклическая терапия может уменьшить развитие устойчивости к одному или нескольким видам лечения, устранить или уменьшить побочные эффекты одного из видов лечения и/или увеличить эффективность лечения.

Следовательно, в одном из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят ежедневно в виде одной или нескольких доз в течение четырех-шестинедельного цикла с последующим перерывом в течение примерно одной-двух недель. Кроме того, изобретение допускает увеличение частоты, количества и продолжительности циклов введения препарата. Так, например, другой конкретный вариант осуществления изобретения включает введение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению в течение большего числа циклов, чем применяется обычно при введении соединения самого по себе. В еще одном конкретном варианте осуществления изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в течение большего числа циклов по сравнению с тем числом, которое могло бы вызвать ограничивающую дозировку токсичность, пациенту, которому наряду с этим не вводят второй действующий ингредиент.

В одном из вариантов осуществления, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят ежедневно и непрерывно в течение трех или четырех недель в дозировке от примерно 0,10 до примерно 150 мг/день с последующим перерывом в одну или две недели. В отдельном варианте осуществления иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят в количестве от примерно 1 до примерно 50 мг/день, предпочтительно в количестве примерно 25 мг/день в течение трех или четырех недель с последующим перерывом протяженностью одна или две недели в рамках четырех- или шестинедельного цикла.

В предпочтительном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) вводят пациентам с лимфомами различных типов, например лимфомой из клеток мантийной зоны, фолликулярной лимфомой и диффузной крупноклеточной лимфомой, в количестве примерно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг в день в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом в рамках 28-дневного цикла. В наиболее предпочтительном варианте осуществления 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) вводят пациентам с рефрактерной или рецидивирующей лимфомой из клеток мантийной зоны в количестве примерно 25 мг в день течение 21 дня с последующим семидневным перерывом в рамках 28-дневного цикла.

В одном из вариантов осуществления изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению и второе действующее средство или ингредиент вводят перорально, причем введение иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению осуществляют за 30-60 минут до введения второго действующего ингредиента, в рамках цикла продолжительностью четыре-шесть недель. В другом варианте осуществления изобретения, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению вводят перорально и второй действующий ингредиент вводят внутривенной инфузией.

В конкретном варианте осуществления, один цикл включает введение от примерно 10 до примерно 25 мг/день Revlimid®'а и от примерно 50 до примерно 750 мг/м2/день второго действующего ингредиента ежедневно в течение трех-четырех недель и затем одну или две недели перерыва.

В одном из вариантов осуществления в качестве дополнительного действующего средства пациентам с лимфомами различных типов, например лимфомой из клеток мантийной зоны, фолликулярной лимфомой и диффузной крупноклеточной лимфомой, можно вводить ритуксимаб в количестве 375 мг/м2. В предпочтительном варианте осуществления ритуксимаб можно вводить в количестве 375 мг/м2 в качестве дополнительного действующего средства пациентам с рефрактерной или рецидивирующей лимфомой из клеток мантийной зоны. В предпочтительном варианте осуществления один цикл включает введение Revlimid®'а, который ежедневно принимают перорально в течение 21 дня с последующими 7 днями перерыва, и 375 мг/м2 ритуксимаба, вводимого внутривенной инфузией еженедельно в течение четырех недель.

Как правило, число циклов, на протяжении которых пациенту проводят комбинированное лечение, составляет от примерно одного до примерно 24 циклов, чаще от примерно двух до примерно 16 циклов и еще чаще от примерно трех до примерно четырех циклов.

4.4. Фармацевтические композиции и дозированные формы

Фармацевтические композиции могут применяться при получении индивидуальных дозированных лекарственных форм. Фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство. Фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению могут дополнительно включать один или несколько наполнителей.

Фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению могут включать также один или несколько дополнительных действующих ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению включают действующие ингредиенты, раскрытые в настоящем описании (например, иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению и второе действующее средство). Примеры необязательно присутствующих второго или дополнительных действующих ингредиентов раскрыты в настоящей заявке (смотрите, например, раздел 5.2).

Дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению подходят для перорального, мукозального (например, назального, сублингвального, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного, с помощью болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального), местного (например, в виде глазных капель или других глазных препаратов), трансдермального или транскожного введения пациенту. Примеры дозированных форм включают, не ограничиваясь перечисленным, таблетки, каплеты; капсулы, например мягкие эластичные желатиновые капсулы; крахмальные капсулы; пастилки; ромбические таблетки; дисперсии; суппозитории; порошки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие дозированные формы, подходящие для перорального или мукозального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии масло в воде или эмульсии вода в масле), растворы и эликсиры; жидкие дозированные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; глазные капли или другие офтальмические препараты, подходящие для местного введения; а также стерильные твердые препараты (например, кристаллические или аморфные твердые препараты), которые могут быть восстановлены с получением жидких дозированных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.

Композиция, форма и тип дозированных лекарственных форм по настоящему изобретению, как правило, должны изменяться в зависимости от их применения. Например, дозированная форма, применяемая при быстром лечении заболевания, может содержать большие количества одного или нескольких действующих ингредиентов, чем дозированная форма, применяемая для продолжительного лечения того же заболевания. Аналогично, парентеральная дозированная лекарственная форма может содержать меньшие количества одного или нескольких действующих ингредиентов, чем пероральная дозированная лекарственная форма, применяемая для лечения того же заболевания. Эти и другие характеристики, которыми конкретные лекарственные формы, охваченные настоящим изобретением, будут отличаться друг от друга, должны быть очевидны специалисту в данной области техники. Смотрите, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Типовые фармацевтические композиции и дозированные формы включают один или несколько наполнителей. Подходящие наполнители хорошо известны специалисту в области фармацевтики, и неограничивающие примеры подходящих наполнителей приведены в настоящей заявке. Подходит ли конкретный наполнитель для включения в состав фармацевтической композиции или дозированной формы, зависит от многих факторов, хорошо известных в технике, включая, но не ограничиваясь указанным, путь, которым данная дозированная форма должна вводиться в организм пациента. Например, пероральные дозированные формы, такие как таблетки, могут содержать наполнители, которые не подходят для применения в парентеральных дозированных формах. Приемлемость конкретного наполнителя также может зависеть от конкретных действующих ингредиентов, входящих в дозированную лекарственную форму. Например, разрушение некоторых действующих ингредиентов может быть ускорено некоторыми наполнителями, такими как лактоза, или при действии воды. Действующие ингредиенты, которые включают первичные или вторичные аминогруппы, особенно чувствительны к такому ускоренному разрушению. Следовательно, настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат, если вообще содержат, небольшое количество лактозы и других моно- или дисахаридов. В настоящем описании термин «не содержащий лактозы» означает, что количество имеющейся лактозы, если она вообще присутствует, является недостаточным для существенного увеличения скорости разрушения действующего ингредиента.

Не содержащие лактозы композиции по настоящему изобретению могут включать наполнители, которые хорошо известны в технике и которые перечислены, например, в U.S.Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Как правило, не содержащие лактозы композиции включают действующие ингредиенты, связующее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Предпочтительные дозированные формы, не содержащие лактозы, включают действующие ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал и стеарат магния.

Далее настоящее изобретение охватывает безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие действующие ингредиенты, поскольку вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко распространено в фармацевтической технике как средство моделирования долговременного хранения с целью определения таких характеристик, как срок хранения или долговременная стабильность составов. Смотрите, например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY 1995, pp. 379-80. Фактически вода и тепло ускоряют разрушение некоторых соединений. Таким образом, действие воды на фармацевтический состав может иметь большое значение, поскольку влага и/или влажность воздуха обычно присутствует при производстве, переработке, упаковке, хранении, доставке и применении составов.

Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы по настоящему изобретению могут быть получены с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием воды в условиях низкой влажности. Фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают лактозу и как минимум один действующий ингредиент, содержащий первичную или вторичную аминогруппу, предпочтительно являются безводными, если ожидается существенный контакт с сыростью и/или влагой во время производства, упаковки и/или хранения.

Безводные фармацевтические композиции следует получать и хранить таким образом, чтобы поддерживать их в безводном состоянии. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывают с применением материалов, о которых известно, что они предотвращают действие влаги, так чтобы их можно было включить в подходящие формулярные комплекты. Примеры подходящих упаковок включают, не ограничиваясь перечисленными, герметически запечатанные упаковки из фольги, пластиковые упаковки, контейнеры, содержащие одну дозу препарата (например, пузырьки), блистерные упаковки и контурные упаковки.

Далее настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают одно или несколько соединений, снижающих скорость, с которой будет разрушаться действующий ингредиент. Такие соединения, называемые в настоящей заявке «стабилизаторами», включают, не ограничиваясь перечисленными, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту, pH буферы или солевые буферы.

Так же как количества и типы наполнителей, количества и конкретные типы действующих ингредиентов в дозированной лекарственной форме могут различаться в зависимости от такого фактора, как, не ограничиваясь этим, путь, которым предполагается вводить лекарственное средство пациенту. Однако типовые дозированные формы по настоящему изобретению включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве от примерно 0,10 до примерно 150 мг. Типовые дозированные формы включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват (например, гидрат), стереоизомер, клатрат или пролекарство в количестве примерно 0,1, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 или 200 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная дозированная лекарственная форма включает 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) в количестве примерно 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг. Типовые дозированные формы включают второй действующий ингредиент в количестве от 1 до примерно 1000 мг, от примерно 5 до примерно 500 мг, от примерно 10 до примерно 350 мг, от примерно 50 до примерно 200 мг. Очевидно, что конкретные количества противоракового лекарственного средства будут зависеть от конкретного применяемого средства, типа ракового заболевания, которое подвергают лечению или регулированию, и количества (количеств) иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению, а также любых необязательных дополнительных действующих средств, одновременно вводимых пациенту.

4.4.1. Пероральные дозированные формы

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые подходят для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных дозированных форм, таких как, не ограничиваясь перечисленным, таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие дозированные формы содержат заранее установленные количества действующих ингредиентов и могут быть получены способами фармации, хорошо известными специалисту в данной области техники. В качестве общего руководства смотрите Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

В одном из вариантов осуществления предпочтительная дозированная форма представляет собой капсулу или таблетку, содержащую 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) в количестве примерно 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25 или 50 мг. В конкретном варианте осуществления предпочтительная капсула или таблетка включает 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (Revlimid®) в количестве примерно 5 или 10 мг.

Типовые дозированные лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению получают тщательным смешиванием действующих ингредиентов как минимум с одним наполнителем согласно обычным методикам получения фармацевтических смесей. Наполнители могут принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Например, наполнители, которые подходят для применения в пероральных жидких или аэрозольных дозированных формах, включают, не ограничиваясь перечисленными, воду, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические средства, консерванты и красители. Примеры наполнителей, подходящих для применения в твердых пероральных дозированных формах (например, порошках, таблетках, капсулах и каплетах) включают, не ограничиваясь перечисленными, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие средства, связующие средства и дезинтегрирующие средства.

Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные пероральные дозированные формы, причем для их получения применяются твердые наполнители. Если это желательно, на таблетки можно нанести покрытие с помощью стандартных водных и неводных методик. Такие дозированные формы могут быть получены любым из способов фармации. В основном фармацевтические композиции и дозированные формы получают путем однородного и тщательного смешивания действующих ингредиентов с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или носителями обоих этих типов и затем, если необходимо, формования продукта в желаемую форму.

Например, таблетки могут быть получены прессованием или формованием. Прессованные таблетки можно получать прессованием на соответствующем устройстве действующих ингредиентов в сыпучей форме, например в порошке или гранулах, необязательно смешанной с наполнителем. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием с помощью подходящего устройства смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.

Примеры наполнителей, которые могут применяться в пероральных дозированных формах по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь указанными, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие средства и смазывающие средства. Связующие вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, не ограничиваясь указанными, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцлеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.

Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, не ограничиваясь перечисленными, вещества, продаваемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (можно приобрести у FMC Corporation American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), и их смеси. Отдельным связующим веществом является смесь микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, продаваемой как AVICEL RC-581. Подходящие безводные наполнители и добавки или наполнители и добавки с низким содержанием влаги включают AVICEL-PH-103TM и Starch 1500LM.

Примеры наполнителей, подходящих для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, раскрытых в настоящей заявке, включают, не ограничиваясь указанными, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, желатинированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или наполнитель в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, как правило, присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 99 массовых процентов от массы фармацевтической композиции или дозированной формы.

Дезинтегрирующие средства применяют в композициях по настоящему изобретению для получения таблеток, которые разрушаются при действии водной среды. Таблетки, которые содержат слишком много дезинтегрирующего средства, могут разрушаться при хранении, в то время как таблетки, содержащие слишком мало дезинтегрирующего средства, могут не разрушаться с желаемой скоростью или в желаемых условиях. Таким образом, для получения твердых пероральных дозированных форм по настоящему изобретению необходимо применять достаточное количество дезинтегрирующего средства, которое не является ни слишком малым, ни слишком большим, чтобы неблагоприятным образом изменить высвобождение действующих ингредиентов. Количество примененного дезинтегрирующего средства изменяется в зависимости от типа состава и может быть легко определено рядовым специалистом в данной области техники. Типовые фармацевтические композиции включают от примерно 0,5 до примерно 15 массовых процентов дезинтегрирующего средства, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 массовых процентов дезинтегрирующего средства.

Дезинтегрирующие средства, которые могут применяться в фармацевтических композициях и дозированных формах по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кросскармелозу, кросповидон, калий полакрилин, натрий крахмал гликолят, крахмал картофеля или маниоки, другие крахмалы, желатинированный крахмал, глины, другие альгинаты, другие целлюлозы, камеди и их смеси.

Смазывающие вещества, которые могут применяться в фармацевтических композициях и дозированных формах по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло, соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающие средства включают, например, силоидный силикагель (AEROSIL 200, выпускаемый W.R.Grace Co of Baltimore, MD), т.е. коагулированный аэрозоль синтетического оксида кремния (поставляемого Degussa Co of Plano, TX), CAB-O-SIL (пирогенный продукт на основе диоксида кремния, продаваемый Cabot Co of Boston, MA) и их смеси. Если смазывающие средства входят в состав смеси, они обычно применяются в количестве менее примерно 1 массового процента от массы фармацевтической композиции или дозированной формы, в состав которой они включены.

Предпочтительные твердые дозированные формы для перорального применения по настоящему изобретению включают иммуномодулирующее соединение по настоящему изобретению, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту, коллоидный безводный оксид кремния и желатин.

4.4.2. Дозированные лекарственные формы с отсроченным высвобождением

Действующие ингредиенты по настоящему изобретению могут вводиться с помощью средств доставки с регулируемым высвобождением или с помощью устройств для доставки, которые хорошо известны рядовому специалисту в данной области техники. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, средства доставки, описанные в патентах США №№3845770; 3916899; 3536809; 3598123 и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из которых включен в настоящую заявку с помощью ссылки. Такие дозированные формы могут применяться для обеспечения медленного или регулируемого высвобождения одного или нескольких действующих ингредиентов с применением, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций для получения желаемого профиля высвобождения в меняющихся соотношениях. Для применения в сочетании с действующими ингредиентами по настоящему изобретению могут быть легко подобраны подходящие составы с регулируемым высвобождением, известные рядовому специалисту в данной области техники, включая составы, описанные в настоящей заявке. Таким образом, настоящее изобретение охватывает дозированные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, такие как, не ограничиваясь указанными, таблетки, капсулы, гелевые капсулы и каплеты, которые предназначены для достижения регулируемого высвобождения.

Все фармацевтические продукты с регулируемым высвобождением имеют общую цель улучшения лекарственной терапии по сравнению с уровнем, который достигается при применении их нерегулируемых аналогов. В идеальном случае применение при лечении оптимального препарата с регулируемым высвобождением характеризуется наличием минимального количества лекарственного средства, способного лечить или регулировать болезненное состояние в каждый момент времени. Преимущества составов с регулируемым высвобождением включают более продолжительное действие лекарственного средства, уменьшенную частоту введения препарата и повышенную приверженность пациента лечению. Кроме того, составы с регулируемым высвобождением могут применяться для влияния на время начала действия препарата или другие характеристики, такие как уровень лекарственного средства в крови, и следовательно, могут влиять на проявление побочных (например, неблагоприятных) эффектов.

Большинство составов с регулируемым высвобождением рассчитано таким образом, чтобы вначале высвобождать определенное количество лекарственного средства (действующего ингредиента), которое быстро обеспечивает желаемый терапевтический эффект, и постепенно и непрерывно высвобождать остальное количество лекарственного средства для поддержания достигнутого уровня терапевтического или профилактического эффекта в течение продолжительного периода времени. Для поддержания этого постоянного уровня препарата в организме действующее начало должно высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, которая позволит заместить действующее начало, подвергшееся метаболизму и выведенное из организма. Регулируемое высвобождение действующего ингредиента может быть стимулировано различными условиями, включая, но не ограничиваясь перечисленным, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения.

4.4.3. Дозированные лекарственные формы для парентерального введения.

Парентеральные дозированные лекарственные формы могут вводиться пациентам различными путями, включая, но не ограничиваясь перечисленными, подкожный, внутривенный (включая болюсную инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный. Поскольку эти пути введения препаратов, как правило, обходят природную защиту пациента от попадания загрязнений, парентеральные дозированные формы предпочтительно являются стерильными или предусмотрена возможность их стерилизации перед введением пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают, не ограничиваясь указанными, готовые растворы для инъекций, сухие продукты, подготовленные для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекций, готовые суспензии для инъекций, а также эмульсии.

Подходящие носители, которые могут применяться для получения парентеральных лекарственных форм по настоящему изобретению, хорошо известны специалисту в данной области техники. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленными: воду для инъекции USP; водные носители, такие как, не ограничиваясь указанным, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор декстрозы и хлорида натрия для инъекций и раствор Рингера с лактатом для инъекций; смешиваемые с водой носители, такие как, не ограничиваясь указанными, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; а также неводные носители, такие как, не ограничиваясь перечисленными, кукурузное масло, масло хлопчатника, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Соединения, которые увеличивают растворимость одного или нескольких действующих ингредиентов, раскрытых в настоящей заявке, также могут быть включены в парентеральные лекарственные формы по настоящему изобретению. Например, циклодекстрин и его производные могут применяться для увеличения растворимости иммуномодулирующего соединения по настоящему изобретению и его производных. Смотрите, например, патент США № 5134127, который включен в настоящую заявку с помощью ссылки.

5. ПРИМЕРЫ

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами.

5.1. Клинические исследования на пациентах

5.1.1. Лечение лимфом из клеток мантийной зоны

Для определения максимальной переносимой дозы (MTD) и для оценки эффективности 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (леналидомида или Revlimid®) в комбинации с ритуксимабом для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL) проводили открытое исследование фаз I/II в одном медицинском центре. Для исследования выбирали пациентов, которые до этого прошли от одного до четырех курсов лечения. Выбирали пациентов, которых до этого лечили с применением талидомида или ритуксимаба, независимо от их невосприимчивости к лечению. Каждый цикл лечения (28 дней) включал ежедневное пероральное введение 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid®) в течение 21 дня с последующими 7 днями перерыва и 375 мг/м2 ритуксимаба, еженедельно вводимого с помощью внутривенной инфузии в течение четырех недель. Для определения MTD проводили стандартное для фазы I увеличение дозировок на уровнях 10 мг, 15 мг, 20 мг и 25 мг Revlimid®. Ограничивающую дозировку токсичность (DLT) во время первого цикла определяли как степени 3 или 4 не гематологический токсичности или степень 4 гематологической токсичности.

В списки было внесено десять пациентов, причем оценивали состояние семи из них. Средний возраст составлял 73 года, при диапазоне 56-84; среднее количество предыдущих курсов лечения равнялось трем, диапазон 1-4. Каждая подгруппа включала трех пациентов. Случаи DLT при исследовании не встречались, и максимальная доза Revlimid® достигала 20 мг. Количество проведенных циклов менялось от одного до пяти. Во время проведения циклов отсутствовали случаи токсичности 3 или 4 степеней. Проявления не гематологической токсичности степени 1 включали усталость у 4 пациентов, стоматит у 3 пациентов, чесотку у 3 пациентов и мышечную боль у 2 пациентов. Проявления не гематологической токсичности степени 2 включали сыпь у двух пациентов и мышечную боль у 2 пациентов. Случаи гематологической токсичности степени 1 включали лейкопению у 3 пациентов, тромбоцитопению у 2 пациентов и анемию у 1 пациента. Имел место один случай анемии 2 степени. За рамками первого цикла наблюдался один случай токсичности 3 степени (тромбоцитопения) во время 2 цикла. Следовательно, MTD достигнута не была. У двух пациентов наблюдалась стабилизация заболевания во время цикла 3 и цикла 5, соответственно. У четырех пациентов имелось прогрессирование заболевания, и их исключили из исследования. Один пациент прогрессировал в первом цикле.

Данное исследование показывает, что Revlimid® эффективен при лечении лимфомы из клеток мантийной зоны, в частности рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны.

5.1.2. Лечение агрессивных NHL

Проводили открытое исследование фазы II в нескольких медицинских центрах у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной агрессивной неходжкинской лимфомой (NHL). Это исследование было предназначено для оценки терапевтического потенциала и безопасности пероральной монотерапии с применением 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона (Revlimid® или леналидомида) у 40 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной агрессивной NHL, прошедших один или несколько предварительных курсов лечения с умеренной степенью заболевания. В данном исследовании пациенты получали леналидомид в количестве 25 мг перорально один раз в день на протяжении первого - двадцать первого дней в рамках 28 дневного цикла, причем терапия продолжалась в течение 52 недель, пока она переносилась пациентами или до прогрессирования заболевания.

Двадцати пяти пациентам в возрасте от 45 до 80 лет (средний возраст 63 года) с рецидивирующей и рефрактерной агрессивной NHL, которые получали в среднем 2,5 предшествующих курса лечения (диапазон 1-6 курсов), вводили леналидомид в количестве 25 мг перорально один раз в день в течение 21 дня в рамках цикла лечения. Шестнадцать пациентов с агрессивной NHL годились для оценки развития опухоли. Из этих 16 пациентов у восьми имелась диффузная крупноклеточная лимфома, у трех имелась лимфома из клеток мантийной зоны, у двух пациентов была фолликулярная лимфома, у одного - трансформированная лимфома, и у двух пациентов наблюдалась агрессивная лимфома неизвестной гистологии.

У пяти пациентов (31 процент) имела место объективно фиксируемая реакция на монотерапию с применением леналидомида. Один пациент продемонстрировал полную ремиссию, и четыре пациента показали частичную ремиссию. Один пациент с диффузной крупноклеточной лимфомой достиг полной ремиссии при отсутствии прогрессирования заболевания в течение более 180 дней. Один пациент с диффузной крупноклеточной лимфомой достиг частичной ремиссии при отсутствии прогрессирования заболевания в течение более 135 дней. Один пациент с диффузной крупноклеточной лимфомой достиг частичной ремиссии при отсутствии прогрессирования заболевания в течение более 242 дней. Один пациент с фолликулярной лимфомой достиг частичной ремиссии при отсутствии прогрессирования заболевания в течение более 55 дней. Один пациент с лимфомой из клеток мантийной зоны достиг частичной ремиссии при отсутствии прогрессирования заболевания в течение более 57 дней. Четыре пациента продемонстрировали стабилизацию заболевания. У семи пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания после наблюдения средней продолжительностью в два месяца (диапазон от одного до семи месяцев).

Нежелательные явления 3 и 4 степени наблюдались у десяти из 22 пациентов. Преимущественно это были гематологические нежелательные реакции 3 степени, причем лишь у трех пациентов имели место нежелательные реакции 4 степени.

Имеется в виду, что описанные выше варианты осуществления настоящего изобретения являются только иллюстративными и специалист в данной области техники распознает или будет способен установить с помощью рутинных экспериментов многочисленные эквиваленты конкретных соединений, материалов и методик. Считается, что все такие эквиваленты входят в объем настоящего изобретения и охвачены приложенной формулой изобретения.

1. Способ лечения рецидивирующей, рефрактерной или устойчивой к обычной терапии лимфомы из клеток мантийной зоны у человека, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом, примерно 10-25 мг в день 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона.

2. Способ по п.1, где вводимое количество 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона составляет примерно 10, 15, 20 или 25 мг в день.

3. Способ по п.1, где вводимое количество 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона составляет примерно 25 мг в день.

4. Способ по п.1, где вводимый 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион является энантиомерно чистым.

5. Способ по п.4, где вводимый 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион является S энантиомером.

6. Способ по п.4, где вводимый 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион является R энантиомером.

7. Способ по п.1, где 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят орально.

8. Способ по п.7, где 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в форме капсулы или таблетки.

9. Способ по п.1, где 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом в рамках 28-дневного цикла.

10. Способ по п.9, где 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион вводят в количестве примерно 25 мг в день в течение 21 дня с последующим семидневным перерывом в рамках 28-дневного цикла.

11. Способ по п.10, дополнительно включающий введение ритуксимаба в количестве 375 мг/м2 путем еженедельной внутривенной инфузии.

12. Способ лечения рецидивирующей, рефрактерной или устойчивой к обычной терапии лимфомы из клеток мантийной зоны, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту примерно 10-25 мг в день 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-диона и терапевтически эффективного количества второго действующего средства, которым является ритуксимаб.

13. Способ по п.12, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества дексаметазона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 12-имидазолил-1-додеканола для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения раковых заболеваний, а также фармацевтической композиции для лечения раковых заболеваний, содержащей 12-имидазолил-1-додеканол в фармацевтически приемлемом носителе.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению противоопухолевых средств, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к полиморфу 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, в частности к новой кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для органосохраняющего лечения больных начальной формы рака вульвы. .

Изобретение относится к лекарственному средству, способу лечения или профилактики системного мастоцитоза. .

Изобретение относится к комбинированной терапии, при которой анти-IL-4R-антитело или фрагмент антитела вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством. .

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N-этилпиперазиламиду бетулоновой кислоты формулы (I): которое может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего противоопухолевым действием.

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, в которой R1 представляет собой необязательно замещенный алкил или тому подобное, R2 представляет собой группу формулы: -Y-R5, где Y представляет собой -O- или S; R5 представляет собой замещенный алкил (заместитель представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное), разветвленный алкил или тому подобное; R4 представляет собой водород или С1-10алкил; R 3 представляет собой группу формулы: -C(=O)-Z-R6 , где Z представляет собой -NR7- или -NR7 -W-; R6 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил или тому подобное; R7 представляет собой водород или С1-10алкил, W представляет собой C 1-10алкилен; Х представляет собой =N- при условии, что исключаются соединения, в которых R2 представляет собой 2-(4-морфолино)этокси, 2-, 3- или 4-пиридилметокси, 1-метилпиперидинил-2-метокси, бензилокси или 4-замещенный бензилокси; и R3 представляет собой N-(1-адамантил)карбамоил, N-(2-адамантил)карбамоил и N-(3-норадамантил)карбамоил.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для предотвращения аномального прироста массы тела или уменьшения избыточной массы тела или ожирения.

Изобретение относится к соединениям формулы в которой R1 выбран из группы, включающей Н; алкил; алкиленарил и пиридин; R2 выбран из группы, включающей циклоалкил; арил; CO-NH-циклоалкил; CO-NH-арил, незамещенный или замещенный с помощью галогена, CF3; SO2 -арил, незамещенный или замещенный с помощью алкила, или в которой R1 и R2 совместно образуют 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный гетероатом азота, и которое также может быть замещено с помощью арила; и которое также может содержать карбонильную группу; и которое также может быть сконденсировано с арилом; R3 и R4 обозначают Н; и к их физиологически приемлемым солям присоединения с кислотами.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, проявляющим свойства антагониста 5-НТ 3-серотониновых рецепторов, которые могут быть использованы для создания эффективных средств, обладающих противорвотной и анксиолитической активностями.

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Изобретение относится к комбинации дополнительного (вспомогательного) средства и соединения формулы (IV), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения, или солей, или таутомеров, или N-оксидов, или сольватов этого соединения; где указанное дополнительное средство выбирают из моноклонального антитела, алкилирующего агента, средства против злокачественных новообразований, другого ингибитора циклинзависимой киназы (CDK) и гормона, агониста гормона, антагониста гормона или гормонмодулирующего агента, указанных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы: где X выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, этинила, циклопропила, метила, этила, изопропила, метокси и винила; Y представляет собой водород или фтор; R4 и R5 представляют собой водород или низший алкил; один из R1 и R8 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего алкенила, замещенного низшего алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила, а другой представляет собой водород; один из R6 и R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного низшего алкила, низшего алкенила, замещенного низшего алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила, а другой представляет собой водород, цианогруппу или низший алкил; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и замещенного низшего алкила; R 3 выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и NNH(C=O)OR 9; R9 представляет собой низший алкил или замещенный низший алкил; где термин "замещенный" означает замещение 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, диоксо-низшего алкилена, галогена, гидрокси, -CN, -CF3, -NH2 , -N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонила, карбокси, -NO2, низшего алкокси, тио-низшего алкокси, низшего алкилсульфонила, аминосульфонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилокси, низшего алкоксикарбонила, низший алкилкарбонил-NH, фтор-низшего алкила, фтор-низшего алкокси, низший алкокси-карбонил-низший алкокси, карбокси-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, гидрокси-низший алкокси, -NH2- низший алкокси, -N(H, низший алкил)-низший алкокси, -N(низший алкил)2-низший алкокси, бснзилокси-низший алкокси, моно- или ди-низшего алкила, замещенного аминосульфонилом и низшим алкилом, который необязательно может быть замещен галогеном, гидрокси, -NH2, -N(H, низший алкил) или -N(низший алкил)2; термин "гетероарил" означает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую до двух колец; и термин "гетероцикл" означает замещенный или незамещенный 5-8 членный, моно- или бицикличсский, ароматический или неароматический углеводород, где 1-3 атома углерода заменены гетероатомом, выбранным из атома азота, кислорода или серы; и к их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам.
Наверх