Комбинированное лекарственное средство кардифол, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, обладающего кардиопротекторным, антиагрегантным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащего ацетилсалициловую кислоту, L-аргинин гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты 300:50:1 соответственно. Средство обладает высокой эффективностью в отношении указанных расстройств. 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к кардиологии, неврологии, ревматологии, и касается средства, влияющего на сердечно-сосудистую систему, и может быть использовано для лечения различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта.

В основе большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы лежит ишемическое поражение миокарда, профилактика и терапия которых составляет одну из наиболее актуальных задач современной фармакологии и медицины. Одним из перспективных направлений в этой области является повышение жизнеспособности ишемизированного миокарда за счет применения кардиопротекторных средств, способных корректировать эндотелиальную дисфункцию.

Артериальная гипертензия, ИБС, сосудистые поражения мозга, ревматические заболевания являются широко распространенной патологией, при которой одним из ключевых патогенетических механизмов является нарушение реологических свойств крови и, в частности, повышение агрегационной способности тромбоцитов. Исследования последних лет показали, что применение антиагрегантов благодаря уменьшению тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий при этих заболеваниях позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений, но и способствует замедлению темпов их прогрессирования (ISIS-II 1988, Cohen М. и соавт. 1991).

Известны средства, улучшающие кровоснабжение ишемизированного миокарда. Средствами, влияющими на агрегацию тромбоцитов, являются органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пуринов, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антигистаминные препараты. (RU, №2290927 С1, 10.01.2007 г.)

Недостатком перечисленных средств является их низшая эффективность даже при их совместном применении.

Известна ацетилсалициловая кислота, обладающая выраженными антиагрегатными и гемореологическими свойствами. Ацетилсалициловую кислоту, которая является одним из представителей группы НПВС, применяют в терапии и профилактике тромботических осложнений при ИБС. (RU, №2118161 С1, 27.08.1998 г.)

Недостатком ацетилсалициловой кислоты является негативное влияние применяемых в терапевтических дозах салицилатов на систему энергопродукции. Помимо создания ксенобиотической нагрузки салицилаты непосредственно влияют на энергетический обмен миокарда, ингибируя различные метаболические пути. (RU, №2191582 С2, 27.10.2002 г.)

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ишемического генеза вынуждены длительно принимать салицилаты, при этом несмотря на опасность развития митохондриальных осложнений.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является кардиопротекторное, антиаритмическое, антиишемическое средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту и янтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль при соотношении компонентов, вес.ч. 1:20-20:1. Средство используют для лечения различных форм ИБС. (RU, №2314800 С2, А61К3 1/135, 2008 г.)

Задачей настоящего изобретения является разработка комбинированного лекарственного средства Кардифол, обладающего кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, способствующим сокращению сроков выздоровления.

Технический результат, получаемый при использовании изобретения, выражается в высоком терапевтическом эффекте комбинированного лекарственного средства Кардифол, обладающего кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, а также способствующего сокращению сроков выздоровления.

Для достижения указанного технического результата комбинированное лекарственное средство, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащее ацетилсалициловую кислоту, согласно изобретению оно дополнительно содержит L-аргинина гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты соответственно 300:50:1.

Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявляемого комбинированного лекарственного средства, позволил установить, что заявитель не обнаружил аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного комбинированного лекарственного средства.

Определение из перечня выявленных аналогов прототипа позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому техническому результату отличительных признаков в заявленном комбинированном лекарственном средстве, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное комбинированное лекарственное средство соответствует критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявленного комбинированного лекарственного средства заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.

Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного комбинированного лекарственного средства преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемое комбинированное лекарственное средство Кардифол, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием, может быть успешно использовано для лечения различных форм ИБС, острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта.

Нами в экспериментах на лабораторных животных впервые обнаружено, что при использовании смесь, содержащая L-аргинина гидрохлорид, ацетилсалициловую кислоту и фолиевую кислоту в соотношении 300:50:1 соответственно, проявляет кардиопротекторное, антиагрегатное и антиишемическое действие.

L-аргинина гидрохлорид входит в комбинацию в качестве экзогенного донора окиси азота, регулятора системы NO на уровне эндотелиально-тромбоцитарных взаимоотношений и сосудистого русла, модулятора апоптоза в сердечно-сосудистой системе.

Ацетилсалициловая кислота - как антиагрегант и антитромбоцитарный агент.

Фолиевая кислота - в качестве фактора, снижающего уровень номоцистеина в крови.

Изобретение иллюстрируется на следующих примерах.

Пример 1.

Для получения Кардифола в аппарат миксер последовательно загружают L-аргинина гидрохлорид, ацетилсалициловую кислоту и фолиевую кислоту в соотношении 300:50:1 соответственно. Смешивают указанные компоненты и стерилизуют на фильтрах. Готовый препарат помещают в необходимую емкость, герметизируют и маркируют. Капсула Кардифола содержит 300 мг L-аргинин гидрохлорида, 50 мг ацетилсалициловой кислоты и 1 мг фолиевой кислоты.

Препарат рассчитан на 2-3 приема в сутки в целях обеспечения оптимальных суточных терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты (100-150 мг) и фолиевой кислоты (1-1,5 мг), дозы которых обоснованы большим массивом клинических данных. Суточная доза L-аргинин гидрохлорида попадает в диапазон предполагаемых кардиопротекторных доз с учетом межвидовой экстраполяции с животных на человека.

Пример 2. Доклиническое изучение Кардифола проведено в экспериментах на лабораторных животных в соответствии с правилами экспериментального изучения новых фармакологических веществ, принятыми в Российской Федерации.

Установлено, что Кардифол не токсичен для организма животных в дозах до 3 г/кг (4-й класс опасности). Препарат не обладает отрицательными нейротропными и органотропными эффектами, не оказывает местнораздражающего действия на слизистую желудка в терапевтической дозе. Не проявляет иммунотоксичности и аллергенности в дозах, которые могут быть рекомендованы для человека.

Для исследований использованы беспородные и инбредные мыши, крысы линии Вистар, кролики породы Шиншилла. Лабораторные животные, соответствующие кондиционным требованиям, поставлялись из питомника «Рапполово» (Ленинградская область) или воспроизводились в виварии БГМУ. Животные содержались в соответствии с нормативами группового или индивидуального размещения при естественном световом дне, получали стандартный корм и воду для питья в достаточном количестве. Подопытные и контрольные группы формировали из особей обоего пола методом рандомизации по массе тела в качестве ведущего признака. Каждая группа включала не менее 5-10 грызунов и 4 кролика. В проведенных исследованиях использован Кардифол в лекарственной форме.

Препараты вводили животным внутрь в виде суспензий на 1% крахмальном геле в адекватных для животных объемах - 0,1 мл/10 г массы тела мышам, 0,05-0,15 мл/100 г - крысам и морским свинкам, используя шприцы с точностью дозирования 0,01-0,02 мл. Кардифол дозировали по массе сухого вещества действующих ингредиентов. Для введения грызунам использовали туберкулиновые шприцы с точностью объема дозирования 0,01-0,02 мл.

Дозы рассчитывали в относительных весовых единицах - мг/кг массы тела животных. В качестве плацебо использовали 1% крахмальный гель или 0,9% раствор натрия хлорида.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием статистических программ Statgraf, Statistica, аналитического пакета программ Excell. Определяли среднее значение выборок, стандартное отклонение, стандартную ошибку, 95% доверительные интервалы. В необходимых случаях использовали однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ. Достоверность различий выборок оценивали методами параметрического и непараметрического анализа по критериям t-Стъюдента, Фишера и др. Уровень вероятности безошибочного прогноза принят равным 0,95 (р=0,05).

На различных экспериментальных моделях усановлено, что Кардифолу присущи выраженные кардиопротекторные и ангиопротекторные свойства.

Исследование кардипротекторного действия проводили на 60 белых беспородных крысах-самцах массой 230-290 г. Ишемию длительностью 30 минут с последующей реперфузией моделировали перевязкой левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия. Кардифол вводили внутрь однократно в дозах 175,5-351 мг/кг однократно за 3 часа до коронарной окклюзии. Соотношение компонентов препарата, вводимого животным, соответствовало по составу капсулам Кардифола. Контрольная группа получала 1% крахмальный гель в эквивалентном объеме. Группы включали по 15 животных. Животных выводили из эксперимента через 24 часа после реперфузии. Величину ишемическо-реперфузионного повреждения миокарда определяли на трех последовательных поперечных срезах миокарда, выполненных через 2 мм. Для верификации зоны некроза использовали реакцию с нитросиним теразолием с последующей компьютерной морфометрией. Статистическую обработку проводили с использованием пакета Statistica 6.0. Достоверность различий оценивали дисперсионным анализом и методами параметрической и непараметрической статистики. Как свидетельствуют полученные данные, Кардифол оказывает выраженное кардиопротекторное действие на модели ишемическо-реперфузионного повреждения сердца у крыс, вызываемого 30-минутным лигированием левой коронарной артерии на уровне ушка. Кардиопротекторный эффект Кардифола проявляется тремя основными феноменами - уменьшением зоны некроза миокарда (не способной окрашиваться нитросиним теразолием), расширением зоны здоровой неишемизированной ткани (с максимально интенсивной реакцией окрашивания) и приростом зоны полутени, находящейся в условиях относительной гипоксии.

Так, в экспериментах при моделировании острой ишемии миокарда путем хирургической перевязки левой коронарной артерии с последующей реперфузией установлено, что Кардиофол оказывает выраженное антиишемическое действие, обеспечивая существенное уменьшение зоны инфаркта, увеличивая зону неповрежденного миокарда и способствуя сохранению функциональной активности сердца. По кардиопротекторной активности Кардифол превосходит известные средства.

В опытах ex vivo на изолированном сердце и в условиях перфузии сердца гипоксемическими растворами Кардифол также оказывает выраженный кардиопротекторный эффект, увеличивая период переживания миокарда и процент функционально активных кардиомицоитов, что проявляется сохранностью функции сердца.

Кардиопротекторное и антиишемическое свойства Кардифола реализуются за счет улучшения паракринной функции эндотелиальных клеток вследствие повышенного освобождения оксида азота, дефицит которого возникает при ишемии-реперфузии сердца. Существенное значение также имеет улучшение Кардифолом регуляторного влияния эндотелия на функциональное состояние сократительных элементов миокарда.

За счет присутствия в Кардифоле ацетилсалициловой кислоты в низкой дозировке Кардифол проявляет также антиагрегатные и антикоагулянтные свойства. Избранная дозировка ацетилсалициловой кислоты (50 мг на одну капсулу) является гораздо более низкой, чем необходимая для развития болеутоляющего, антипиретического и противовоспалительного действия ацетилсалициловой кислоты. Крупномасштабные эпидемиологические исследования и тщательный мета-анализ показали, что ацетилсалициловая кислота в дозировках, рекомендованных для Кардифола (90-135 мг в сутки в расчете на аспирин), уменьшает риск тромбозов и эмболии примерно на 25%.

Кардифол рекомендуется для профилактики и коррекции патологических состояний, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией и опасностью тромбоэмболических осложнений у больных с повышенным риском тромбоза (например, в целях предупреждения инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, профилактики повторных инфарктов). А также для профилактики преходящих нарушений мозгового кровообращения, а также ишемического инсульта у больных, имеющих в анамнезе преходящие приступы ишемии и/или ишемический инсульт.

Кроме того, Кардифол рекомендуется для профилактики тромбоэмболии после хирургических операций на кровеносных сосудах, таких как аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или периферическая ангиопластика, а также для профилактики тромбоза артерио-венозного шунта у больных, находящихся на гемодиализе.

Таким образом, заявленное комбинированное лекарственное средство, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием, может быть использовано для лечения различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), острого инфаркта миокарда, коронарной недостаточности, ишемии головного мозга, гипоксического инсульта в более короткие сроки, в частности, по сравнению с прототипом в более чем в два раза.

Комбинированное лекарственное средство, обладающее кардиопротекторным, антиагрегатным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащее ацетилсалициловую кислоту, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит L-аргинина гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты соответственно 300:50:1.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования спазма коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца во время чрескожного коронарного вмешательства.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, обладающей антигипоксическими свойствами, улучшающей коронарный, мозговой кровоток, улучшающей когнитивные функции, обладающей антиоксидантным, противоишемическим и гиполипидемическим действием, включающая в качестве действующих веществ терапевтически эффективное количество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и аторвастатин, а также фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердых дозированных лекарственных формах, включающие: группы наполнителей и обеспечивающих прочность веществ: лактозу, кальций фосфат двузамещенный или микрокристаллическую целлюлозу, группы связывающих веществ: крахмал, поливинилпирролидон или оксипропилметилцеллюлозу, группы веществ, обеспечивающих достаточную текучесть и предотвращающих налипание - аэросил, кальция стеарат, магния стеарат.

Изобретение относится к фармакологии, конкретно к биологически активным веществам, обладающим антирадикальной активностью, церебропротекторными и противоишемическими свойствами, которые могут быть использованы в качестве действующего начала лекарственных препаратов для профилактики и терапии ишемических повреждений мозга.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для профилактики апоплексии или паралича у больных с повышенным риском их возникновения. .

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и касается применения трекрезана в качестве модулятора кислой фосфолипазы А1. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологическим средствам, а именно к пластырям для трансдермального введения. .
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении кислотозависимых состояний, ассоциированных с Н. .

Изобретение относится к медицине, хирургии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. .

Изобретение относится к области медицины и применяется в хирургии, дерматологии, акушерстве, гинекологии и оториноларингологии для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек.
Изобретение относится к медицине, в частности стоматологии, и касается лечения воспалительных заболеваний десны и пародонта. .
Изобретение относится к области ветеринарной медицины. .
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и оториноларингологии, и может быть использовано перед проведением оперативного вмешательства в области носоглотки и глотки.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства, обладающего стимулирующим действием в отношении образования лимфоцитов с иммунофенотипом, сходным с клетками лимфокин-активированных киллеров.

Изобретение относится к полиморфу 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, в частности к новой кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства, обладающего кардиопротекторным, антиагрегантным и антиишемическим действием на сердечно-сосудистую систему, содержащего ацетилсалициловую кислоту, L-аргинин гидрохлорид и фолиевую кислоту при соотношении L-аргинина гидрохлорида, ацетилсалициловой кислоты и фолиевой кислоты 300:50:1 соответственно

Наверх