Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов



Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов
Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов
Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов
Адсорбент фосфата на основе соединений железа (iii) и углеводов

 


Владельцы патента RU 2447933:

НОВАРТИС АГ (CH)

Настоящее изобретение относится к адсорбенту фосфата, содержащему железо. Адсорбент фосфата на основе железа (III) содержит: а) базовый материал - крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III), в) производное глюкозы, частично введенное в полиядерные оксигидроксиды железа (III), г) карбонат, характеризуемый емкостью в отношении связывания фосфата, составляющей примерно 140 мг адсорбированного фосфата на 1 г адсорбента фосфата. Адсорбент фосфата на основе железа (III) после его получения выделяют распылительной сушкой. Изобретение обеспечивает получение гомогенного и стабильного адсорбента с высокой емкостью, пригодного для приготовления фармацевтических композиций. 10 н. и 11 з.п. ф-лы, 22 пр., 2 ил., 3 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новому железосодержащему адсорбенту фосфата, способу его получения, его практическим применениям и фармацевтическим композициям, содержащим этот адсорбент.

Предпосылки создания изобретения

Фосфор необходим для минерализации костей, формирования структуры клеток, генетического кодирования и энергетического метаболизма. Существует множество органических и неорганических форм его существования. Фосфор присутствует почти во всех видах пищи, его абсорбция в желудочно-кишечном тракте протекает очень эффективно. Фосфорный гомеостаз обычно поддерживается посредством нескольких механизмов (почечное выделение, высвобождение клетками, гормональный контроль и другие). В случае, когда количество фосфора, поступающего в организм (в результате абсорбции в желудочно-кишечном тракте, экзогенного поступления или высвобождения клетками), превышает выделяемое почками и тканями, возникает гиперфосфатемия.

Гиперфосфатемию связывают с сильным увеличением заболеваемости и смертности; она может вызывать серьезные осложнения, например гипокальцемию, снижение вырабатывания витамина D, метастатичное накопление солей кальция. Гиперфосфатемия также влияет на увеличение случаев сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, и может приводить к патологиям костей.

По крайней мере у 70% пациентов с почечной недостаточностью или отказом почек наблюдается гиперфосфатемия. Во многих случаях ограничения фосфора в пище недостаточно, чтобы снизить содержание фосфата в сыворотке до нормы, и необходим оральный прием связующих фосфатов.

Известны соли кальция и алюминия, которые предназначены для орального приема при лечении гиперфосфатемии. Однако существуют сомнения по поводу их безопасности при применении в течение долгого времени. Традиционные связующие фосфатов на основе алюминия обладают побочными эффектами из-за абсорбции алюминия (остеомаляция, энцефалопатия, микроцитарная анемия). Содержащие кальций связующие фосфатов (карбонат кальция или ацетат кальция) могут усугублять метастатическое накопление солей кальция, особенно когда их принимают вместе с аналогами витамина D, а также при высоких концентрациях кальция в диализате.

Связующее фосфатов на основе железа (цитрат железа), известное под маркой Zerenex™, описано в патенте US 6903235 В. Zerenex™ является неорганической композицией для орального применения на основе железа, которая способна связывать фосфор и образовывать с ним неадсорбируемые комплексы. Поскольку данный препарат растворим, его долговременное применение может вызывать увеличение концентрации железа в желудочно-кишечном тракте, а это может быть небезопасно, как упомянуто выше.

Севеламер представляет собой синтетический полимер, продаваемый фирмой Genzyme под маркой Renagel®, он имеет формулу поли(аллиламин-со-N,N'-диаллил-1,3-диамино-2-гидроксипропан)гидрохлорид и представляет собой гелевую матрицу для ионного обмена с участием железа.

Способность оксигидроксидов металлов связывать фосфаты хорошо известна лицам, квалифицированным в данной области техники. Также описано возможное медицинское применение гидроксидов металлов и оксигидроксидов металлов в качестве связующих фосфатов. Например, в WO 9201458 описан способ регулирования содержания фосфатов в сыворотке у пациентов с применением оксигидроксидов железа, которые связывают фосфаты, принятые внутрь.

Например, в патенте US 6174442, содержание которого полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан адсорбент фосфатов, который содержит полиядерный гидроксид бета-железа, стабилизированный углеводами и/или гуминовой кислотой. В WO 2006/000547, содержание которого также полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки, описан адсорбент фосфатов, который получают из нитрата или сульфата железа (III) и стабилизируют крахмалом и сахарозой.

Емкость в отношении связывания фосфатов известных адсорбентов фосфатов, содержащих оксигидроксиды, ограничена. Кроме того, описанные в литературе способы получения таких соединений не подходят для приготовления больших количеств веществ.

Возможное высвобождение железа в физиологических условиях из любых содержащих железо лекарств или соединений, конкретно, в случае фосфатного адсорбента, описанного в патенте US 6174442, может представлять опасность, поскольку избыточное железо токсично для организма. Предпочтительно количество высвобождаемого железа не должно превышать 20 мг в день. Слишком высокое высвобождение конкретно может представлять опасность для пациентов, страдающих от гемохроматоза. Гемохроматоз представляет собой очень распространенное генетическое расстройство обмена железа в организме, при котором абсорбция железа кишечником неуправляема, даже если организм насыщен железом.

Кроме того, доступные связующие фосфатов и адсорбенты фосфатов, описанные ранее в данной области техники, способны связывать не более 120 мг фосфата на грамм продукта. Из-за довольно низкой адсорбционной емкости этих фосфатных адсорбентов количество адсорбента, например количество и/или количество порций препарата, содержащего адсорбент, которое нужно принимать внутрь каждый день, должно быть большим. Например, средняя ежедневная дозировка, которую должны принимать пациенты, нуждающиеся в гемодиализе, чтобы избежать/вылечить гиперфосфатемию, составляет примерно 9 капсул Zerenex™ и 14 покрытых пленкой таблеток в случае, если применяется Renagel®. Это показывает, что восприимчивость к доступным адсорбентам фосфатов у пациентов очень низкая.

Из-за большого содержания фосфатов в пище и относительно низкой адсорбционной емкости доступных или ранее описанных в данной области техники адсорбентов фосфатов их необходимо назначать в больших количествах, чтобы эффективно регулировать содержание фосфатов в крови. Следовательно, даже небольшое увеличение емкости в отношении связывания фосфатов может дать возможность снизить ежедневные дозировки назначаемого адсорбента, например, чтобы снизить количество порций препарата, назначаемых каждый день. Поэтому даже небольшое увеличение способности препарата связывать фосфор было бы удобно для пациента, например, могло бы улучшать отношение пациента к препарату.

Следовательно, существует потребность в создании адсорбента фосфата с высокой адсорбционной емкостью по отношению к фосфатам, который можно будет использовать как лекарство.

Кроме того, существует потребность в создании способа получения гомогенного и стабильного адсорбента, который можно легко готовить по рецептуре и/или упаковывать; способ должен быть пригоден для применения в больших масштабах, причем масштабирование не должно влиять на свойства адсорбента, то есть его способность к связыванию фосфатов.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новый адсорбент фосфатов, содержащий оксигидроксид железа (III), обладающий более высокой емкостью в отношении связывания фосфатов по сравнению с адсорбентами фосфатов, доступными до настоящего времени, или по сравнению с фосфатными адсорбентами на основе железа (III), описанными ранее в данной области техники, а также его практические применения и содержащие этот адсорбент фармацевтические композиции. Конкретно, настоящее изобретение относится к полиядерному адсорбенту фосфата на основе железа (III), включающему: 1) материал-основу для адсорбента, предпочтительно нерастворимый углевод, 2) полиядерные оксигидроксиды железа (III), и 3) растворимый углевод, причем растворимый углевод включен, например частично включен в полиядерные оксигидроксиды железа (III). Полиядерные оксигидроксиды железа могут быть стабилизированы растворимыми углеводами. Адсорбент фосфата на основе железа (III) может дополнительно включать карбонат; карбонат может быть частично включенным в полиядерные оксигидроксиды железа (III).

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает адсорбент фосфата на основе железа (III), содержащий полиядерные оксигидроксиды железа (III), причем полиядерные оксигидроксиды железа включают полиядерные гамма-оксигидроксиды железа, и, необязательно, ферригидрит, например ферригидрит в следовых количествах. Полиядерный оксигидроксид железа может быть стабилизирован растворимыми углеводами.

Существует мнение, что адсорбент фосфатов на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением представляет собой комплекс, образованный полиядерными оксигидроксидами железа (III), нерастворимыми углеводами, например крахмалом, и растворимыми углеводами, например производными глюкозы (например, сахарозой или мальтодекстрином). Оксигидроксид железа, содержащийся в адсорбенте фосфатов на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, должен представлять собой комплекс, стабилизированный производным глюкозы и, как единое целое, нерастворимый в физиологических условиях. Предположительно, производное глюкозы предохраняет адсорбент фосфата от пересушивания при очистке, поскольку пересушивание может вести к снижению емкости в отношении связывания фосфатов.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фосфатного адсорбента на основе железа (III). Конкретно, в настоящем изобретении обеспечивается способ производства и выделения фосфатного адсорбента на основе железа (III) в форме, которую можно легко упаковать, например, в виде сухого порошка, подходящего для непосредственной фасовки в пакеты.

Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления оксигидроксида железа, имеющего гамма-конфигурацию из железа (III), т.е. способ приготовления оксигидроксида железа (III), имеющего гамма-конфигурацию.

Краткое описание чертежей

Фиг.1: Оптическая микроскопия адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения.

Фиг.2: Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), а также энергодисперсионный рентгеновский анализ (EDX) (блок-фазовый анализ) адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения. Данный рисунок представляет более подробное изображение одной из частиц, показанной на фиг.1.

Подробное описание сущности изобретения

Адсорбент фосфатов на основе железа (III)

Неожиданно было найдено, что при использовании соответствующих реакционных условий в процессе производства полиядерного железа можно получить полиядерный адсорбент фосфатов на основе железа (III), который имеет более высокую емкость в отношении связывания фосфатов по сравнению с адсорбентами фосфатов, ранее известными в данной области техники, конкретно, по сравнению с адсорбентами фосфатов на основе железа, ранее известными в данной области техники.

Кроме того, для получения оксигидроксида железа, обладающего хорошей емкостью в отношении связывания фосфатов, который можно использовать как фармацевтический препарат, необходимо получить стабильное соединение на основе железа. Известно, что оксигидроксиды железа, конкретно оксигидроксиды железа (III), не являются стабильными соединениями: со временем происходит старение, которое ведет к перегруппировке молекул, которые изначально находились в случайном порядке, и к образованию более или менее правильной кристаллической решетки. Старение обычно включает не только кристаллизацию, но и увеличение частиц в размере. Такое старение может влиять на способность адсорбента фосфатов на основе железа связывать фосфат.

Такое старение может также вести к получению адсорбента фосфатов на основе железа, который выделяет железо. Возможное высвобождение железа железосодержащим лекарством может представлять опасность, поскольку избыток железа токсичен для организма. Следовательно, существует необходимость получить адсорбент фосфатов на основе железа (III), который не выделяет железо, или выделяет только малое количество железа в физиологических условиях, например количество железа, которое меньше, чем приемлемая дневная дозировка, составляющая 20 мг железа. Это означает, что существует потребность в обеспечении адсорбента фосфатов на основе железа (III), который обладает низкой биодоступностью, предпочтительно не обладает биодоступностью.

Следовательно, необходимо избегать нежелательного превращения в оксиды железа, которые обладали бы более низкой емкостью в отношении связывания фосфатов и/или более высокой биодоступностью. Неожиданно было найдено, что можно предотвратить старение оксигидроксида железа при использовании соответствующих реакционных условий и вспомогательных материалов, таких как растворимые углеводы, например, крахмала и сахарозы.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается новый адсорбент фосфатов на основе железа для адсорбции фосфата, который обладает более высокой емкостью в отношении связывания фосфатов, по сравнению с адсорбентами фосфатов, ранее известными в данной области техники; в настоящем описании его определяют как «адсорбент фосфатов по настоящему изобретению» или «соединение по настоящему изобретению».

Более высокая емкость в отношении связывания фосфатов означает такую емкость, которая примерно на 15% больше, чем у адсорбентов фосфатов, ранее известных в данной области техники, например по крайней мере на 20% больше, например по крайней мере на 25% больше, например по крайней мере на 30% больше, чем, например, емкость адсорбента, описанного в патенте US 6174442. Например, соединение по настоящему изобретению может адсорбировать более чем примерно 12 мас.%/мас. фосфата, более предпочтительно более чем примерно 14 мас.%/мас., еще более предпочтительно примерно или более чем примерно 20 мас.%/мас. В настоящем описании под выражением «мас.%/мас.» понимают количество процентов массы в расчете на массу, то есть количество фосфата (рассчитанное как количество PO43-) (в граммах), которое поглощает 1 грамм адсорбента фосфата.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается адсорбент фосфата на основе железа, включающий 1) базовый материал адсорбента, предпочтительно нерастворимый углевод, 2) полиядерный оксигидроксид железа (III) и 3) растворимый углевод, причем растворимый углевод частично введен в полиядерные оксигидроксиды железа (III). В настоящим описании под выражением «частично введенный» понимают, что примерно от 10 до 20 мас.% растворимого углевода в расчете на общую массу адсорбента фосфата введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III), то есть углевод нельзя удалить промыванием адсорбента фосфата.

В настоящем описании под выражением «базовый материал адсорбента» понимают пористый материал, предпочтительно содержащий органические или неорганические гидроксильные группы, например нерастворимые углеводы; органический полимер или сополимер; природные, полусинтетические или синтетические линейные и/или разветвленные, растворимые или нерастворимые полигидрокси-соединения (например, поливиниловый спирт); неорганические носители, например, на основе диоксида кремния и/или силикатов, такие как стекла, модифицированные глицерином. Предпочтительными материалами для носителя адсорбента являются нерастворимые углеводы.

Примеры нерастворимых углеводов включают крахмал, агарозу, декстран, декстрин, целлюлозу. Предпочтительным нерастворимым углеводом является крахмал.

В соответствии с настоящим изобретением под выражением «растворимый углевод» понимают производные глюкозы, например сахарозу, мальтодекстрин, или их смеси. Предпочтительным растворимым углеводом является сахароза.

Предпочтительно адсорбент фосфата на основе железа в соответствии с настоящим изобретением представляет собой содержащее оксигидроксид железа (III) соединение, включающее растворимый углевод, например производное глюкозы (например, сахарозу или мальтодекстрин) и крахмал.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата можно определить как комплекс, образованный полиядерными оксигидроксидами железа (III), крахмалом и производным глюкозы (например, сахарозой или мальтодекстрином, предпочтительно сахарозой). В особенно предпочтительном варианте полиядерный оксигидроксид железа связан с базовым материалом адсорбента, например с крахмалом.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению включает частицы крахмала, покрытые оксигидроксидом железа (III) и, необязательно, стабилизированные производным глюкозы, например сахарозой, мальтодекстрином или их смесью. Предпочтительно железо гомогенно распределено по поверхности частиц.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата на основе железа, который выделяет незначительное количество железа в искусственных желудочных жидкостях (как описано в Фармакопее). Например, адсорбент фосфата по настоящему изобретению выделяет незначительные количества железа в диапазоне pH от 2 до 10. В одном из примеров 10 г адсорбента фосфата по настоящему изобретению может выделять менее чем примерно 20 мг железа при pH более 2.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению может содержать от примерно 10 до примерно 35 мас.%, например от примерно 20 до примерно 30 мас.%, предпочтительно по крайней мере примерно 20 мас.% нерастворимого углевода, например, крахмала, например от примерно 10 до 30, например примерно 30, например примерно 28 мас.% крахмала в расчете на общую массу соединения.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата, содержащий оксигидроксид железа (III) и крахмал, который содержит от примерно 5 до примерно 50 мас.% растворимого углевода, например от примерно 10 до примерно 40 мас.%, например от примерно 12 до примерно 30 мас.%, в расчете на общую массу адсорбента. Например, адсорбент в соответствии с настоящим изобретением содержит по крайней мере 10 мас.% сахарозы, мальтодекстрина, или их смеси (предпочтительно, сахарозы), например по крайней мере примерно 14 мас.% сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (предпочтительно, сахарозы), например примерно 28 мас.% сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (предпочтительно, сахарозы) в расчете на общую массу соединения.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата, содержащий оксигидроксид железа (III), который содержит более чем примерно 5 мас.% воды, например от примерно 5 до примерно 10 мас.%, например от примерно 5 до примерно 8 мас.% в расчете на общую массу соединения.

В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения адсорбент фосфата по настоящему изобретению содержит по крайней мере примерно 10 мас.% железа, например по крайней мере примерно 18 мас.%, например примерно 30 мас.%, например, железа (III) в расчете на общую массу адсорбента. В еще одном аспекте настоящего изобретения, соединение в соответствии с настоящим изобретением содержит от примерно 10 до примерно 35 мас.% железа, например от примерно 15 до примерно 30 мас.%, например от примерно 25 до примерно 30 мас.% в расчете на общую массу соединения.

В еще одном аспекте настоящего изобретения обеспечивается новый адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий крахмал и производное глюкозы, например сахарозу, мальтодекстрин или их смесь (предпочтительно сахарозу), который содержит от примерно 5 до примерно 10 мас.% воды, от примерно 20 до примерно 30 мас.% железа в расчете на общую массу адсорбента.

Предпочтительно адсорбент фосфата по настоящему изобретению включает железо (III), более предпочтительно гамма-оксигидроксид железа (III), необязательно, смешанный с ферригидритом. В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения полиядерный оксигидроксид железа в составе адсорбента фосфата состоит из гамма-оксигидроксида железа (предпочтительно, из гамма-оксигидроксида железа (III)), или из смеси гамма-оксигидроксида железа с ферригидритом.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения соединение по настоящему изобретению аморфно по данным рентгенофазового анализа.

Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением получают по реакции водного раствора соли железа, предпочтительно соли железа (III), с водным раствором основания, причем осаждение соли проводят в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала. Получившийся оксигидроксид железа стабилизирован добавлением растворимого углевода к осадку до проведения стадии старения гидроксида железа.

Способ получения гамма-железа (III)

Неожиданно было найдено, что существует возможность селективно получить оксигидроксид гамма-железа (III) (γ-железа(III)), а также смеси гамма-оксигидроксида железа (III) с ферригидритом непосредственно из источника железа (III) (например, хлорида железа (III)) без необходимости применять железо (II) и последующую стадию окисления.

Настоящее изобретение также включает новый способ приготовления оксигидроксида гамма-железа (III), который включает стадии реагирования водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH в диапазоне от 6 до 10, необязательно в присутствии крахмала. Крахмал можно добавлять после реакции, соответствующей стадии а), то есть после завершения смешивания соли железа с водным основанием.

Если крахмал не присутствует на стадии а), его можно добавить в последующей стадии (стадии б)), например, после полного смешивания соли железа с основанием. В другом предпочтительном варианте крахмал добавляют на стадии а) и дополнительное количество крахмала добавляют на стадии б).

В обоих предпочтительных вариантах осаждение соли основанием осуществляют в присутствии крахмала.

Необязательно полученный осадок отделяют и промывают, как описано ниже.

В другом предпочтительном варианте реакции водное основание может состоять из водной смеси основания и крахмала, имеющей щелочную реакцию. Реакцию можно проводить при температуре окружающей среды, или, предпочтительно, при пониженной температуре.

Соль железа может представлять собой хлорид железа (III), нитрат железа (III), или сульфат железа (III), предпочтительно, соль железа представляет собой хлорид железа.

Оксигидроксид железа (III), полученный описанным способом, имеет гамма-конфигурацию. Могут также присутствовать малые количества ферригидрита, например следовые количества ферригидрита.

Способ получения адсорбента фосфата на основе железа (III)

Неожиданно было найдено, что можно получить адсорбент фосфатов, содержащий оксигидроксид железа, отличного качества, то есть гомогенный и стабильный, проводя реакцию железа с основанием в присутствии углевода, например, крахмала и/или сахарозы, и/или путем тщательного регулирования pH этой реакции. Присутствие углеводов предотвращает старение оксигидроксида железа, то есть превращение изначально образовавшегося оксигидроксида железа в более слабое связующее фосфатов. Неожиданно было найдено, что при тщательном регулировании pH реакции можно получить продукт с неожиданно высокой емкостью в отношении связывания фосфатов.

Приготовление оксигидроксидов железа известно в данной области техники и описано, например, в U.Schwertmann и M.R.Cornell "Iron oxides in the laboratory" Wiley-VCH, издание второе, переработанное, дополненное и расширенное, 1991. В этом источнике показано, что можно приготовить бета-гидроксид железа (III), то есть получить гидроксид железа (III), обладающий бета-конфигурацией, из железа (III), а также можно получить гамма-оксигидроксид железа (II), то есть получить оксигидроксид железа (II), обладающий гамма-конфигурацией, из железа (II). Известно, что даже небольшие изменения реакционных условий приготовления оксигидроксида железа, например pH, соотношения количества основания к количеству железа, концентрации железа и т.д., могут не позволить получить желаемый конечный продукт (см. с.65 U.Schwertmann и M.R.Cornell). Конкретно, простое масштабирование количеств реагирующих веществ в большую или меньшую сторону с целью получения других количеств оксигидроксида железа, конкретно больших количеств оксигидроксида железа, может повлечь за собой получение продукта, обладающего иной структурой.

С целью получения соединения на основе железа, которое можно использовать как лекарство, необходимо разработать способ, который всегда позволяет получить продукт, обладающий высокой емкостью в отношении связывания фосфата, то есть всегда обладающий одинаковой структурой. Эту потребность особенно необходимо удовлетворить в случае увеличения объемов производства. Неожиданно было найдено, что можно готовить большие количества гомогенного фосфатного адсорбента на основе железа (III), например несколько граммов, путем применения необходимых реакционных условий, то есть путем использования стабилизатора, например, сахарозы, при термической обработке, и/или посредством выделения продукта мягким методом, например распылительной сушкой или распылительной сушкой в псевдоожиженном слое.

Настоящее изобретение также включает способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), включающего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (например, крахмал) и растворимый углевод (например, производное глюкозы); способ включает следующие стадии:

а) проведение реакции, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH от 6 до 10, например от 6 до 8, от 6,5 до 7,5, предпочтительно около 7,

Стадию а) проводят в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, необязательно, с добавлением дополнительного нерастворимого углевода после завершения смешивания;

или добавляют нерастворимый углевод после реакции, соответствующей стадии а), например, после завершения смешивания, причем в обоих случаях нерастворимый углевод добавляют до завершения осаждения соли;

б) выделение образовавшегося осадка, необязательно, промывание, например, водой;

в) суспендирование осадка, например, в воде; и

г) добавление растворимого углевода; и, необязательно,

д) добавление по крайней мере одного наполнителя, выбранного из консерванта и связующего агента.

На стадии а) смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания сначала ведет к зародышеобразованию, а затем к осаждению оксигидроксида железа. Зародышеобразование можно проводить в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, или углевод можно добавлять после зародышеобразования, но перед осаждением. В соответствии с настоящим изобретением осаждение соли проводят в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала. Нерастворимый углевод можно добавлять перед началом осаждения или в процессе осаждения.

Предпочтительно нерастворимый углевод добавляют до завершения процесса осаждения.

Предпочтительно водный раствор соли железа (III) смешивают с водным основанием в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала. Необязательно затем добавляют дополнительный нерастворимый углевод. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения нерастворимый углевод добавляют только после смешивания водного раствора основания с солью железа, например, после того, как началось осаждение соли железа.

Существует мнение, что нерастворимый углевод может стабилизировать осадок. Неожиданно было найдено, что осуществление осаждения в присутствии нерастворимого углевода, предпочтительно, крахмала, увеличивает емкость в отношении связывания фосфата соединения на основе железа (III), полученного таким образом. Полученный в результате оксигидроксид железа можно стабилизировать добавлением растворимого углевода к осадку до начала старения гидроксида железа.

Соль железа (III) может представлять собой хлорид железа (III), нитрат железа (III) или сульфат железа (III), предпочтительно, соль железа представляет собой хлорид железа (III), например твердый гексагидрат хлорида железа (III). Водный раствор соли железа (III) может конкретно представлять собой раствор соли железа (III), как указано выше, в воде. Раствор соли железа может включать от примерно 3 до примерно 35 мас.%, например от 20 до примерно 30 мас.% соли железа, предпочтительно примерно 25 мас.% соли железа в расчете на общую массу соли железа. Предпочтительно используют раствор хлорида железа (III) с содержанием хлорида железа (III) от примерно 20 до 30 мас.%, предпочтительно примерно 25 мас.% в расчете на общую массу соли железа.

В соответствии с настоящим изобретением можно также использовать другой водный раствор железа, например квасцы (например, KFe(SO4)2 или NH4Fe(SO4)2), или растворы железа (III), содержащие серную кислоту, например сульфат железа (III).

Применяемое основание может представлять собой гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Предпочтительно применять карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов и гидроксиды щелочных металлов (например, натрия). Конкретно основание может быть выбрано из LiOH, КОН, NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, К2СО3, СаСО3, MgCO3, предпочтительно Na2CO3. Раствор основания может включать от примерно 20 до примерно 30, например от примерно 22 до примерно 27, например примерно 25,5 об.% основания, в расчете на общий объем раствора.

Водный раствор основания может состоять из водного раствора, содержащего основание, как определено выше, и нерастворимого углевода, например, крахмала.

Количество основания выбирают так, чтобы получить желаемую величину pH, например, чтобы установить pH раствора, полученного из смеси, содержащей водный раствор соли железа (III), в диапазоне от примерно 6 до 10, предпочтительно от примерно 6 до 8, более предпочтительно от примерно 6,5 до 7,5, еще более предпочтительно около 7.

Крахмал можно выбрать из кукурузного, пшеничного, рисового, маисового или картофельного крахмала, а также их смеси. Крахмал также может содержать часть растворимого крахмала (например, мальтодекстрина). Например, крахмал может представлять собой смесь 80 мас.% или более картофельного крахмала и 20 мас.% или менее растворимого крахмала, например 80 мас.% или более картофельного крахмала и 20 мас.% или менее мальтодекстрина. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения крахмал заменяют пищевой клетчаткой, например, Benefiber® (произведен Novartis AG). Предпочтительно крахмал представляет собой картофельный крахмал.

Предпочтительно нерастворимый углевод, например, крахмал в количестве, например, 1 г прибавляют к соли железа в количестве, например, от примерно 0,5 до примерно 30 г, например от примерно 1,0 до примерно 20 г, например от примерно 1,5 до примерно 10 г, например от примерно 2,0 до примерно 15 г.

В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения на стадии а) pH раствора поддерживают на постоянном уровне, составляющем от 6 до 8, предпочтительно около 7, в течение всего процесса смешивания. При одновременном добавлении соли железа и основания pH можно установить равным желаемому значению.

В соответствии с настоящим изобретением реакцию, конкретно, на стадии а) предпочтительно проводят при температуре от примерно 1 до 20, предпочтительно от 2 до 10, предпочтительно примерно при 5°С. В другом предпочтительном варианте стадию а) проводят при температуре окружающей среды.

После стадии б) суспензию можно оставить стоять на короткое время, например более 1 часа, предпочтительно от 1 до 5 часов, еще более предпочтительно на ночь. В это время суспензию можно перемешивать.

В соответствии с настоящим изобретением, растворимый углевод может представлять собой производное глюкозы. Производные глюкозы могут быть выбраны из агарозы, декстрана, декстрина, производных декстрана, целлюлозы, производных целлюлозы, сахарозы, мальтозы, лактозы, маннитола и их смеси. Предпочтительными производными глюкозы являются сахароза, мальтодекстрин и их смесь. Наиболее предпочтительным производным глюкозы является сахароза.

В соответствии с настоящим изобретением количество растворимого углевода, например, производного глюкозы, которое добавляют на стадии г), может составлять от примерно 5 до примерно 15 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мас.%, в расчете на общую массу адсорбента фосфата. Предпочтительно применяют от примерно 5 до примерно 15 мас.% или от примерно 5 до примерно 10 мас.% сахарозы.

В соответствии с настоящим изобретением осадок, полученный на стадии а), можно промывать, по меньшей мере, однократно.

В соответствии с настоящим изобретением на стадии б) полученный осадок выделяют, например, декантированием, фильтрованием, центрифугированием, предпочтительно декантированием, а затем промывают. Промывание производят водой или водным раствором NaHCO3, предпочтительно водой. Можно применять комбинации промываний водой и водным раствором NaHCO3. Осадок промывают один или несколько раз, предпочтительно несколько раз. Промывание можно производить до тех пор, пока содержание примесей не снизится до заданного уровня, например от нескольких часов до нескольких дней. Предпочтительно производят от 2 до 5 промываний, более предпочтительно от 3 до 5. После каждого промывания воду или промывной раствор удаляют декантированием, фильтрованием, центрифугированием, предпочтительно декантированием. Предпочтительно продукту не дают полностью высохнуть.

Продукт затем повторно суспендируют в воде. Необходимо некоторое минимальное количество воды, чтобы суспензия была пригодна для обработки. Например, отношение количества воды к количеству конечного адсорбента фосфата может составлять от примерно 0,8 до примерно 2, предпочтительно от 1,1 до 1,5, более предпочтительно примерно 1.

Получаемая водная суспензия адсорбента фосфата обладает примерно нейтральным pH, составляющим от примерно 6,5 до 7,5.

Суспендирование можно также проводить в присутствии растворимого углевода, как указано выше, например, в присутствии сахарозы, например, суспендирование проводят в водном растворе растворимого углевода. В качестве альтернативы, растворимый углевод добавляют на последующей стадии, после того как осадок повторно суспендируют.

На стадии г) предпочтительным растворимым углеводом является сахароза.

На стадии г) консервант может представлять собой растворимый консервант, например, хлоргексидин, или сложный эфир пара-гидроксибензойной кислоты, или спирт, например, этанол, метанол, 2-пропанол, или их комбинации. Предпочтительно консервант представляет собой спирт. Предпочтительный спирт представляет собой этанол.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата, получаемый на стадии д), не сушат, например сушат не полностью.

Необязательно можно добавить дополнительную стадию (то есть стадию е)), которая включает выделение адсорбента фосфата. Такое выделение можно осуществлять посредством фильтрования, декантирования, распылительной сушки или распылительной сушки в псевдоожиженном состоянии. Предпочтительно применяют распылительную сушку или распылительную сушку в псевдоожиженном состоянии, например, проводят распылительную сушку в псевдоожиженном слое. Неожиданно было найдено, что такая методика позволяет получить хорошо гранулированный легкосыпучий порошок без пыли, который подходит для упаковки в пакеты без применения формообразующих агентов. С таким порошком легко работать, например, при обработке или упаковке.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается способ производства адсорбента на основе железа (III), имеющего высокую емкость в отношении связывания фосфатов, в форме сухого порошка, как описано выше, причем способ дополнительно включает стадию выделения продукта распылительной сушкой или распылительной сушкой в псевдоожиженном состоянии. Неожиданно было найдено, что распылительная сушка в псевдоожиженном слое хорошо подходит для прямого и непрерывного получения хорошо гранулированного легкосыпучего порошка, не содержащего пыли, который пригоден для прямой упаковки в пакеты или который можно легко гранулировать с получением гранулята.

В другом особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения площадь поверхности адсорбента фосфата на основе железа (III) увеличена, например, путем добавления пористого наполнителя, например, диоксида кремния, такого как Aerosil, в процессе производства адсорбента фосфата, например, на стадии е), как описано выше.

Более того, можно проводить стадию составления рецептуры. Например, можно проводить стадию смешивания, гранулирования, капсулообразования и/или таблетирования адсорбента фосфата с подходящими формообразующими, если это необходимо.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию гранулирования порошка ж), необязательно в присутствии по крайней мере одного формообразующего, выбранного из связующего и смазочного материала, с целью получения адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде гранулята. В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию таблетирования продукта з), то есть таблетирования порошка, полученного на стадии е), или таблетирования гранулята, полученного на стадии ж). Стадию таблетирования необязательно проводят в присутствии формообразующего, выбранного из наполнителя, связующего, разрыхлителя, добавки, улучшающей текучесть, смазочного материала, и их смеси.

Известно, что оксиды железа сложно получить из-за их склонности к образованию пыли. Этот эффект может вызывать проблемы при составлении рецептурных фармацевтических композиций из соединений, содержащих оксиды железа, и/или при упаковке таких соединений. Конкретно, если оксид железа принимают в виде порошка, мелкая пыль может подниматься в воздух или даже попадать в дыхательные пути, что может привести к потере части оксидов железа или к их неправильной дозировке. Следовательно, важно приготовить фармацевтическую композицию, содержащую адсорбент фосфата на основе железа (III), которую можно безопасно назначать пациентам, конкретно, композицию, дозировку которой можно регулировать при приеме пациентами.

Для того чтобы получить адсорбент фосфата, содержащий оксиды железа, который эффективен и пригоден для применения в качестве лекарства, принимаемого внутрь, необходимо получить соединение, на основе которого можно составлять фармацевтические композиции для приема внутрь. Типичные составы для приема внутрь содержат формообразующие, которые облегчают автоматическое прессование или упаковку в пакеты. Однако добавление таких формообразующих агентов может повлиять на емкость адсорбента в отношении связывания фосфатов. Следовательно, в особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения адсорбент фосфата имеет форму порошка. Неожиданно было найдено, что при использовании специальных условий обработки в процессе производства можно избежать добавления таких формообразующих агентов.

Учитывая объем фосфата, принимаемого с пищей каждый день, и относительно низкую емкость адсорбентов фосфата в отношении связывания фосфатов, пациентам, которые нуждаются в приеме таких соединений, например, страдающим гиперфосфатемией, приходится принимать большие количества адсорбентов ежедневно. Следовательно, существует потребность обеспечения адсорбентов фосфата в композиции, которая могла бы улучшить соблюдение режимов лечения, например, в случае пожилых пациентов или детей. Композиция в виде порошка могла бы улучшить соблюдение пациентами режимов лечения по сравнению с адсорбентами фосфатов, которые имеются в продаже, поскольку порошок можно разбавлять водой, это дает возможность принимать большие дозы адсорбента фосфата с меньшим количеством жидкости.

Неожиданно авторам настоящего изобретения удалось приготовить адсорбент фосфатов, содержащий оксиды железа, в виде не содержащего пыли легкосыпучего порошка без применения формообразующих, причем емкость композиции в отношении связывания фосфатов оставалась высокой. С этим порошком легко работать, например, при обработке или упаковке. Например, этим порошком можно легко заполнять, например механически заполнять, пакеты или пеналы.

Настоящее изобретение обеспечивает адсорбент фосфата, который является

легкосыпучим, практически не содержит пыли, и которым можно заполнять пакеты или пеналы, например автоматически заполнять пакеты или пеналы.

В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция по настоящему изобретению относится к фармацевтический композиции, содержащей адсорбент фосфата на основе железа (III), например, содержащей адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением.

Из фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением можно составлять смеси в любой традиционной форме, предпочтительно в формах дозировки для приема внутрь, например, в виде порошков, гранул, гранулятов, капсул, пакетиков, пеналов, бутылок (необязательно вместе с соответствующими системами дозирования, например, калиброванными ложками), таблеток, диспергируемых таблеток, таблеток, покрытых пленкой, или таблеток, покрытых особым образом.

Из фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением можно также составлять полутвердые смеси, например водный и неводный гель, гель для проглатывания, жевательные пластинки, быстро диспергируемые формы дозировки, формы дозировки в виде кремовых шариков для жевания, формы дозировки для жевания, или съедобные гранулы, как описано ниже.

Предпочтительными лекарственными формами являются порошок, гранулят, таблетки, например диспергируемые таблетки.

В особенно предпочтительном варианте настоящего изобретения фармацевтическую композицию готовят в форме порошка или гранулированного продукта (то есть гранулированного порошка или гранулятов), которым необязательно заполняют упаковки для порошка, такие как бутылка, капсула, пакетик или пенал. Необязательно такой пакетик или пенал снабжен системой легкого открывания с защитой от детей. В лекарственный состав можно добавлять смазочный материал, описанный ниже, например, в случае адсорбента фосфата в соответствии с настоящим изобретением, например, приготовленного способом, описанным выше, и наполнять составом капсулу.

Гранулированный продукт можно готовить методом сухого гранулирования, например, с применением катка, или влажного гранулирования, например, в смесителе с кипящем слоем, или в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Гранулирование можно проводить в присутствии связующего, например микрокристаллической целлюлозы, с целью улучшения устойчивости гранулята к механическому воздействию. Затем гранулятами можно заполнять, например, бутылки, капсулы, пакетики или пеналы. В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения такое заполнение можно проводить с использованием автоматических систем.

Пакетики или пеналы могут содержать от примерно 0,5 до 10 г, например от примерно 0,5 до 5 г гранулированного продукта.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать связующее, например сухое связующее, такое как сахароза или микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения фармацевтическая композиция может содержать смазочный материал, например, стеарат магния, или гидрофильный смазочный материал, такой как ПЭГ 6000 или ПЭГ 4000. Изобретение обеспечивает капсулу, содержащую адсорбент фосфата на основе железа (III), например, в виде порошка или гранулята, и предпочтительно дополнительно включающую смазочный материал.

В соответствии с одним из предпочтительных вариантов настоящего изобретения фармацевтическая композиция имеет форму таблеток. Для облегчения приема таблеток или для того, чтобы их было легче отличить от других лекарств, таблетки можно в дальнейшем покрывать пленкой.

Таблетки можно готовить таблетированием, например прямым прессованием адсорбента фосфата в виде чистого порошка, то есть не содержащего формообразующего.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетки готовят прессованием чистого порошка, то есть порошка адсорбента фосфата без формообразующего, вместе с подходящими формообразующими, например формообразующими, выбранными из наполнителя, связующего, разрыхлителя, добавки, повышающей текучесть, смазочного материала и их смеси.

В еще одном предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетки получают прессованием гранулированных порошков (то есть «внутренней фазы») вместе с дополнительными формообразующими («внешней фазой»). Внутренняя фаза фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать адсорбент фосфата и, по крайней мере, одно формообразующее, выбранное из наполнителя, связующего, разрыхлителя и их смеси. Внешняя фаза фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать по крайней мере одно формообразующее, выбранное из добавки, повышающей текучесть смазочного материала, наполнителя, разрыхлителя и их смеси. Предпочтительно внешняя фаза включает добавку, повышающую текучесть, смазочный материал, и, необязательно, наполнитель и/или разрыхлитель.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать наполнитель с целью обеспечения технологичности.

Подходящие материалы-наполнители хорошо известны в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-e издание. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, cc.1635-1636) и включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и другие углеводы, крахмал, пептизированный крахмал, например крахмал 1500R (Colorcon Corp.), кукурузный крахмал, фосфат кальция, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, сахара, хлорид натрия и их смеси, причем предпочтительны лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, пептизированный крахмал и их смеси. Благодаря отличным разрыхляющим свойствам и способности к прессованию особенно подходящими являются микрокристаллическая целлюлоза (Avicel grades, FMC Corp.) и смеси, включающие микрокристаллическую целлюлозу и один или более дополнительных наполнителей, например кукурузный крахмал или пептизированный крахмал. Предпочтительно наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.

Наполнитель может присутствовать в количестве от примерно 10 до 40 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции, предпочтительно от 20 до 40 мас.%, более предпочтительно примерно 30 мас.%.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать следующие классы формообразующих:

А) хорошо известные связующие для таблетирования (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, пептизированный крахмал (крахмал 1500), желатин, сахара, природные и синтетические камеди, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, этилцеллюлоза, поливинилацетат, полиакрилаты, желатин, природные и синтетические камеди), микрокристаллическая целлюлоза и смеси перечисленного. В особенно предпочтительном варианте связующее состоит из гидроксипропилцеллюлозы ГПЦ с низкой степенью замещения (например, ГП целлюлозы LH22) или гидроксипропилметилцеллюлозы ГПМЦ, например, с вязкостью 3 или 6 сантипуаз.

Содержание связующего для таблетирования может составлять от примерно 1 до примерно 10 мас.%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. В особенно предпочтительном варианте содержание связующего составляет примерно 3 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Б) Разрыхлители, например карбоксиметилцеллюлозу, сшитую натриевую карбоксиметилцеллюлозу (кроскармелоза натрия), кросповидон, натриевый гликолят крахмала. Предпочтительными разрыхлителями являются кросповидон и кроскармелоза натрия.

Содержание разрыхлителя может составлять от примерно 3 до примерно 15 мас.%, предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Например, разрыхлителем является кросповидон, кроскармелоза натрия или их смесь, и его содержание составляет примерно 10 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

В) Смазочные материалы, например стеарат магния, стеариновая кислота, стеарат кальция, бегенат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, воск карнаубы и тому подобные, полиэтиленоксиды, такие как ПЭГ 6000 или ПЭГ 4000. В особенно предпочтительном варианте смазочным материалом является стеарат магния. Содержание смазочного материала, например стеарата магния, может составлять от примерно 0,5 до примерно 5 мас.%, например от примерно 3 до примерно 5 мас.%, предпочтительно от примерно 2 до примерно 3 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Г) Добавки, повышающие текучесть, например диоксид кремния или тальк, предпочтительно коллоидный диоксид кремния (например, Аэросил). Содержание добавки, повышающей текучесть, например, коллоидного диоксида кремния, может составлять от примерно 0,1 до 2 мас.%, например 0,5 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Д) Антиадгезивы или глиданты, например тальк;

Е) подсластители;

Ж) агенты, сообщающие непрозрачность, или красители, например диоксид титана, пигменты на основе оксида железа или алюминия;

З) вкусовые агенты;

И) антиоксиданты.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечиваются таблетки, содержащие адсорбент фосфата на основе железа (III) и смазочный материал и, необязательно, по крайней мере одно из дополнительных формообразующих, выбранных из наполнителя, связующего, разрыхлителя и агента, улучшающего текучесть, как описано выше. Таблетка может дополнительно включать по крайней мере одно формообразующее, выбранное из антиадгезива, глиданта, подсластителя, агента, снижающего прозрачность, или красящего агента и вкусового агента, как описано выше.

Таблетка может быть покрытой, например может включать пленочное покрытие. Примеры подходящих пленкообразующих агентов в составе композиций для пленочных покрытий, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, например, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидрофильные полимеры, такие как катионные полимеры, включающие диметиламиноэтилметакрилат в качестве функциональных групп (например, эудрагит Е и ЕРО), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу или подобные, причем гидрогксипропилметилцеллюлоза является предпочтительной.

Ингредиенты композиции для пленочного покрытия включают пластификаторы, например полиэтиленгликоли (например, полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин в обычных количествах, а также вышеупомянутые агенты, снижающие прозрачность, такие как диоксид титана и красители, например оксид железа, алюминиевые пигменты, и так далее. Предпочтительно используют сухие смеси, такие как Sepifilm или Opadry (Opadry производства Colorcon Corp.). Эти продукты могут представлять собой индивидуально приготовленные сухие предварительные смеси пленкообразующих полимеров, агентов, понижающих прозрачность, красителей и пластификаторов, которые затем перерабатывают с получением водных суспензий пленочных покрытий.

Пленочное покрытие можно, в общем, применять так, чтобы увеличение массы таблетки составляло от примерно 1 до 10 мас.% и, предпочтительно, от примерно 2 до 6 мас.% в расчете на общую массу фармацевтической композиции.

Пленочное покрытие можно наносить традиционными способами в подходящем дражировочном котле или устройстве с кипящим слоем с применением воды и/или традиционных органических растворителей (например, метилового спирта, этилового спирта, изопропилового спирта), кетонов (ацетона) и так далее.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения из адсорбента фосфата на основе железа (III) готовят индивидуально покрытую таблетку.

Таблетка в соответствии с настоящим изобретением может быть изготовлена прямым прессованием адсорбента фосфата на основе железа (III) (активное вещество лекарства), а также при добавлении стеарата магния в больших концентрациях (например, от примерно 3 до примерно 5 мас.%).

Таблетка может дополнительно включать связующие, например гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 3 сантипуаза, гидроксипропилцеллюлозу LH-22.

Способ электростатического сухого порошкового нанесения покрытия может улучшить структурную целостность таблетки без добавления больших количеств материала, а также обеспечивает возможность получения лекарственной формы, имеющей уникальный внешний вид.

Покрытие на таблетку можно наносить способом электростатического сухого порошкового нанесения, например, следующим образом: покрывающую смесь готовят экструзией расплава смеси полимера (предпочтительно эудрагита, например, типа Е, RS, L, RL и дополнительно ПВП/ВА, ГПМПЦ, ГПМЦАС), красителя (например, диоксида титана) и других добавок (например, ПЭГ 3000). Необязательно проводят дополнительную стадию очень тонкого измельчения полученного экструдата расплава, например, с измельчением до размера частиц от примерно 7 до 10 мкм. Процесс нанесения покрытия может состоять из следующих стадий: а) закрепление сердцевины (например, с использованием вакуума) на барабане, сообщение сердцевине электрического заряда, перемещение ее через камеру для нанесения покрытия, в ходе чего на поверхность сердцевины наносят покрывающий порошок, который обладает зарядом противоположного по отношению к сердцевине знака; б) перемещение сердцевины, покрытой порошком на барабане под инфракрасную лампу, где покрытие плавится; в) перемещение сердцевины на примыкающий к первому второй барабан и повторение процесса для нижней стороны сердцевины таблетки. Обычно масса покрытия составляет от 3 до 4% в расчете на массу сердцевины, а толщина покрытия составляет примерно 20-50 мкм.

Стадия закрепления покрытия термическим способом: длительность цикла плавки различается для разных продуктов, но обычно составляет около 80 секунд для каждой стороны. В это время входит нагрев таблеток от комнатной температуры так, чтобы температура поверхности таблеток достигала приблизительно 100°С, а температура сердцевины достигала приблизительно 70°С, в течение примерно 20 секунд.

В соответствии с настоящим изобретением из адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением можно также составлять полутвердые смеси. Такие композиции удобно глотать, конкретно, престарелым людям и детям, и их можно считать скорее ежедневными дополнениями к рациону, а не лекарствами. Более того, преимущество таких полутвердых лекарственных форм состоит в том, что ими можно наполнять контейнеры емкостью как на одну дозу, так и на несколько доз.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения композиция в соответствии с настоящим изобретением находится в виде водного геля. Такой водный гель может содержать усилитель вязкости, который предпочтительно имеет увлажняющие свойства, или загуститель. Усилитель вязкости может быть выбран из сложных эфиров полиоксиэтиленсорбита жирной кислоты, полиэтиленгликолей и глицерина. Загуститель можно выбрать из крахмала (например, кукурузного крахмала, картофельного крахмала), причем крахмал предпочтительно подогревают, производного целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), альгинатной соли (например, альгината натрия), карбомера, коллоидного диоксида кремния и других пастообразующих (таких как, например, поливинилпирролидон, полиакриловая кислота, аравийская камедь, ксантановая камедь и их смеси).

Дополнительно можно добавлять консерванты, такие как, например, сложный метила эфир пара-гидроксибензойной кислоты и ее соль, сложный пропиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты и ее соль, сорбиновая кислота и ее соль, бензойная кислота и ее соль или хлоргексидин. Можно также добавлять вкусовые добавки и подсластители. Гель на водной основе может содержать буферную систему, например цитратный или ацетатный буфер для придания эффективных антибактериальных свойств системе консервантов.

Гель на водной основе может дополнительно содержать по крайней мере один агент, выбранный из подсластителя, такого как сахаринат натрия, аспартам, сукралоза, и вкусовой добавки, например, со вкусом клубники или маракуи.

Гель на водной основе можно готовить путем растворения всех формообразующих, кроме загустителя, в очищенной воде, диспергирования адсорбента фосфата, тщательного перемешивания с последующим добавлением загустителя.

Возможные полутвердые лекарственные формы включают, но не ограничиваются ими, гель для проглатывания, например гель на водной или неводной основе (адсорбент фосфата в этом случае необязательно заключают в капсулы или гранулируют); жевательные бруски, например, на основе зерновых продуктов; быстро диспергируемые дозировки, такие как диспергируемые во рту пластинки; жевательная форма дозировки в виде кремовых шариков; жевательные формы дозировки, такие как конфеты, мягкие капсулы или нуга; или съедобные пакетики. В таких полутвердых лекарственных формах адсорбент фосфата на основе железа (III) может содержать пищевую клетчатку, выступающую в качестве нерастворимого углевода, например, крахмал можно заменить пищевой клетчаткой.

Преимущество полутвердых лекарственных форм состоит в том, что их можно применять в качестве ежедневной добавки к пище, а не как лекарство, а это означает, что пациенты согласны принимать более крупные дозировки. Предпочтительно такие лекарственные формы дают пожилым больным и больным детского возраста.

Преимущество геля для проглатывания заключается в том, что его удобно глотать и его можно применять в качестве ежедневной добавки к пище, а не как лекарство. Кроме того, существует большой выбор вкусовых добавок для этой лекарственной формы. Предпочтительны гели на неводной основе. Предпочтительно присутствует стадия капсулирования и/или гранулирования гидроксида железа, что позволяет избежать проблемы чувствительности ротовой полости, например ощущение песка во рту.

В соответствии с настоящим изобретением жевательные бруски могут содержать ингредиенты, выбранные из групп, включающих экстракт солода, сухое обезжиренное молоко, какао с низким содержанием жира, сироп глюкозы, яйца, отвержденное пальмовое масло (например, примерно 30 мас.% в расчете на общую массу бруска), дрожжи, хлорид натрия (например, около 0,1 мас.% в расчете на общую массу бруска), витамин (например, витамин Е), вкусовую добавку (например, со вкусом ванили), один или более стабилизаторов (например, Е339, Е435, E472b, E475, лецитин из соевых бобов), загуститель (волокна стручкового дерева, Е460). Брусок может быть покрыт слоем молочного шоколада, например, содержащего сахар, какао, масло какао, цельное молоко, обезжиренный молочный порошок, лесной орех, молочный жир, лецитин из соевых бобов. Масса этого слоя может составлять 33% в расчете на общую массу бруска. Способ производства может включать смешивание всех ингредиентов в смесителе при повышенной температуре и заполнение смесью формы. После охлаждения до комнатной температуры бруски можно вынимать из формы и упаковывать.

Жевание жевательной пластинки, например зерновых батончиков, является удобным и приятным для пациента способом приема лекарств, и он может восприниматься пациентом как часть распорядка дня, то есть такая лекарственная форма является скорее пищевой добавкой, чем лекарством. Такая форма дозировки имеет лишь незначительные ограничения в отношении размера. Кроме того, существует широкий выбор вкусовых добавок. Диспергируемые во рту пластинки являются универсальной быстро диспергируемой формой дозировки. Диспергируемые во рту пластинки, содержащие адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением, например адсорбент фосфата на основе железа (III), особенно хорошо подходят для пациентов детского и пожилого возрастов, поскольку их удобно глотать, и могут восприниматься как пищевая добавка, а не как лекарство.

В соответствии с настоящим изобретением быстро диспергируемая лекарственная форма может высвобождать свой активный ингредиент, то есть адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, менее чем за примерно девяносто секунд. Такие лекарственные формы могут обладать трехмерной формой, устойчивой в адекватных условиях хранения, но могут легко диспергироваться в присутствии избытка влаги.

В соответствии с настоящим изобретением быстро диспергируемую лекарственную форму, например диспергируемые во рту пластинки, можно получить по твердофазной технологии производства свободной формы, в соответствии с которой объекты создают ламинированием, путем последовательного добавления смоделированных тонких слоев, например, по технологии стереоскопической печати (3DP).

В соответствии с настоящим изобретением полутвердая лекарственная форма может представлять собой кремовые шарики для жевания. В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения адсорбент фосфата суспендируют в креме или геле, а затем наносят на сердцевину. Можно использовать различные вкусовые добавки. Такая форма может обеспечить большую легкость жевания и лучшее ощущение во рту, чем другие жевательные лекарственные формы. Эту лекарственную форму может быть удобнее глотать, и она может восприниматься пациентами как пищевая добавка, а не как лекарство. В соответствии с настоящим изобретением жевательные лекарственные формы включают, например, конфеты, мягкие капсулы и нугу. Можно применять разнообразные вкусовые добавки. Можно создавать декоративные формы и цвета. Жевательные лекарственные формы можно упаковывать в таблеточные дозаторы или индивидуально.

В соответствии с настоящим изобретением жевательная лекарственная форма может содержать ингредиенты, выбранные из группы, включающей: кукурузный сироп, сахар, частично гидрогенизированное соевое масло и хлопковое масло, обезжиренный молочный порошок, соевый лецитин, природную или искусственную вкусовую добавку, лимонную кислоту, глицерилмоностеарат, каррагинан, очаровательный красный АС, витамин (например, витамин D3 или К1), трикальцийфосфат, альфа-токоферил, соль, никотинамид, патнотенат кальция, гидрохлорид пиридоксина, рибофлавин и триаминмононитрат.

Ингредиенты можно растворять в воде или в молоке с образованием сиропа, который можно кипятить до тех пор, пока не будет достигнута желаемая концентрация, или пока сахар не начнет карамелизоваться. Жидкость затем можно заливать в литейные формы и охлаждать с целью отверждения лекарственной формы.

В соответствии с настоящим изобретением адсорбент фосфата можно приготовить в виде съедобного пакетика. Съедание пакетика является удобным и приятным для пациента способом приема, то есть такая лекарственная форма может восприниматься пациентами как часть распорядка дня, то есть как пищевая добавка, а не как лекарство.

Содержимое съедобных пакетиков может быть приготовлено, например, может состоять из гранул, которые могут быть изготовлены из материала, описанного выше для жевательных пластинок. Например, содержимое съедобных пакетиков можно готовить путем перемалывания брусков после извлечения из литейной формы. Материал для пакетика может быть изготовлен из растворимого в воде полисахарида, например, крахмала, измельченных овощей или фруктов, необязательно, с добавлением липидов. Пакетик можно изготавливать распылением фруктового или овощного пюре на быстро вращающийся диск, покрытый тефлоном, на котором образуется тонкая пленка, которую на следующей стадии сушат.

В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения нерастворимый углевод, который содержится в адсорбенте фосфата на основе железа (III), представляет собой пищевое волокно, например, Benefiber®. Например, на стадии а) и/или стадии б) производственного процесса, как описано выше, крахмал заменяют на пищевое волокно, например, Benefiber®. Такая лекарственная форма совмещает способность связывать фосфат и наличие пищевых волокон в одном продукте.

Способы применения

Адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением обладает важными фармакологическими свойствами, например способностью адсорбировать неорганический фосфат или фосфат, содержащийся в питательных веществах в составе биологических жидкостей или в продуктах питания, например, как показали результаты тестов in vitro и in vivo, и, следовательно, адсорбент фосфата по настоящему изобретению показан для использования в качестве лекарственного средства.

Следовательно, адсорбенты фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением полезны при лечении и/или профилактике гиперфосфатемии, гиперкальцемии, гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, нефрогенной остеодистрофии, кальцифилаксии и накопления солей кальция в мягких тканях. Конкретно, адсорбенты фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением подходят для лечения и/или профилактики гиперфосфатемии у людей, теплокровных животных, конкретно домашних животных, таких как собаки и, конкретно, кошки.

Адсорбенты фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением и содержащие их фармацевтические композиции более конкретно подходят для пациентов, страдающих от гиперфосфатемии, например для пациентов, нуждающихся в диализе, например в гемодиализе, или для пациентов, страдающих от хронических заболеваний почек на поздних стадиях (ХЗП), хронических отказов почек, хронической почечной недостаточности, заболеваний почек в терминальной стадии.

Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением можно назначать любым традиционным образом, конкретно назначать применение внутрь, например, оральное, например, в виде таблеток или капсул. В некоторых случаях адсорбент фосфата можно назначать для приема через назогастральные зонды, например педиатрические назогастральные зонды.

Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем можно производить традиционным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Отдельные дозировки для орального применения содержат, например, от примерно 0,5 до примерно 7 г, например от примерно 0,5 до примерно 5 г, например от примерно 1,0 до примерно 3 г, предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,5 г, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,5 г, еще более предпочтительно от примерно 1 до примерно 1,25 г адсорбента фосфата.

Адсорбенты фосфата в соответствии с настоящим изобретением можно также использовать для абсорбции фосфата, содержащегося в пищевых продуктах. Их можно добавлять в пищевые продукты.

Применение адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением при лечении гиперфосфатемии можно продемонстрировать при испытаниях на животных, а также при клинических испытаниях, например, в соответствии со способами, описанными ниже.

А. Емкость в отношении связывания фосфата можно определить при испытаниях, выполненных в соответствии с опубликованными способами, например, как описано в WO 07/088343, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки, или в соответствии с примером 3, описанным выше.

Б. Клинические испытания: открытое исследование, исследование с задержкой, многократный прием, ступенчатое исследование на пациентах с ХЗП (хроническими заболеваниями почек), которым назначен гемодиализ.

Пациенты продолжают принимать свой обычный севеламер в течение двухнедельного вводного периода, затем переходят на период очистки, длящийся от 1 до 2 недель, после чего их переводят на адсорбент фосфата на основе железа (III), как описано в примере 1, который они принимают в течение 4 недель: 3,75 г/день, 7,5 г/день, 11,25 г/день, 15 г/день, 22,5 г/день. Каждая группа включает 10 пациентов. Пациентов подразделяют в соответствии с дозой севеламера, которую они принимали до испытаний: группа 1 получает менее чем 7,2 г/день севеламера в подгруппах 3,75 г/день и 7,5 г/день адсорбента фосфата на основе железа (III). Группа 2 получает 7,2 г/день севеламера или более и делится на другие подгруппы, принимающие адсорбент фосфата на основе железа (III).

В соответствии с вышеупомянутым настоящее изобретение обеспечивает:

1.1. Адсорбент фосфата на основе железа (III), емкость которого в отношении связывания фосфата составляет по меньшей мере примерно 120 мг фосфата, адсорбированного 1 граммом адсорбента фосфата, предпочтительно примерно 140 мг фосфата, адсорбированного 1 граммом адсорбента фосфата.

1.2. Полиядерный адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) базовый материал для адсорбента фосфата, предпочтительно нерастворимый углевод, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) растворимый углевод, например производное глюкозы, а также г) необязательно углевод, причем растворимый углевод частично введен в полиядерные оксигидроксиды железа (III).

1.3. Полиядерный адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) производное глюкозы, выбранное из сахарозы, мальтодекстрина и их смеси, например сахарозу, причем производное глюкозы частично введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III). Необязательно полиядерные оксигидроксиды железа стабилизированы вышеупомянутым производным глюкозы.

1.4. Полиядерный адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) нерастворимый углевод, например, крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) производное глюкозы, выбранное из сахарозы, мальтодекстрина и их смеси, например сахарозу, причем полиядерный оксигидроксид железа содержит полиядерный гамма-оксигидроксид железа и, необязательно, ферригидрит. Необязательно производное глюкозы частично введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III).

1.5. Адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий базовый материал адсорбента, предпочтительно, нерастворимый углевод (например, крахмал), полиядерные оксигидроксиды железа (III) и производное глюкозы, выбранное из сахарозы, мальтодекстрина или их смеси (например, сахарозу), причем полиядерные оксигидроксиды железа стабилизированы вышеупомянутым производным глюкозы.

1.6. Адсорбент фосфата на основе железа (III), содержащий полиядерный гамма-оксигидроксид железа и, необязательно, ферригидрит.

В соответствии с вышеупомянутым настоящее изобретение дополнительно обеспечивает:

2.1. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:

A) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH, составляющем от примерно 6 до 10, причем реакцию необязательно проводят в присутствии вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала);

Б) добавление вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала), если его не добавляли на стадии А),

либо, необязательно, добавление дополнительного количества вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала);

B) выделение образовавшегося осадка; необязательно с промыванием, например, водой;

Г) суспендирование осадка в водном растворе; и

Д) добавление растворимого углевода (предпочтительно производного глюкозы, такого как сахароза или мальтодекстрин) с образованием адсорбента фосфата на основе железа (III).

2.2. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:

А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH, составляющем от примерно 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала);

Б) необязательно добавление большего количества вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала) до того, как осаждение железа (III) закончено, например после того как оно началось;

причем стадии В)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.

2.3. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:

А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания при pH, составляющем от примерно 6 до 10;

Б) добавление вышеупомянутого нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала) до того, как осаждение железа (III) закончено, например после того как оно началось;

причем стадии В)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.

2.4. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), крахмал и производное глюкозы, включающий следующие стадии:

А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания;

Б) выполнение стадии А) в присутствии нерастворимого углевода, например, крахмала, и, необязательно, добавление дополнительного количества нерастворимого углевода после завершения смешивания;

или добавление нерастворимого углевода после реакции, соответствующей стадии А), например, после завершения смешивания,

причем стадии В)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.

2.5. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), нерастворимый углевод (предпочтительно, крахмал) и производное глюкозы, включающий следующие стадии:

А) реакция, например одновременное смешивание водного раствора соли железа (III) с водным раствором основания в присутствии нерастворимого углевода (предпочтительно крахмала), причем pH поддерживают на уровне от примерно 6 до 8;

стадии Б)-Д) выполняют, как описано в пункте 2.1.

2.6. Способ, описанный в пунктах с 2.1 по 2.5, который дополнительно включает стадию Е) выделения продукта, предпочтительно, методом распылительной сушки или распылительной сушки с псевдоожиженным слоем, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.

2.7. Способ, описанный в пунктах с 2.1 по 2.6, который дополнительно включает стадию гранулирования порошка, необязательно, в присутствии по крайней мере одного формообразующего, выбранного из связующего и смазочного материала, с образованием адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде гранулята.

2.8. Способ, описанный в пунктах с 2.1 по 2.7, который дополнительно включает стадию З) таблетирования порошка, полученного на стадии Е), или гранулята, полученного на стадии Ж), причем стадию таблетирования необязательно проводят в присутствии формообразующего, выбранного из наполнителя, связующего, разрыхлителя, агента, улучшающего текучесть, смазочного материала и их смеси, как описано выше.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается:

3. Способ приготовления гамма-оксигидроксида железа (III), который включает стадии:

A) реакция водного раствора соли железа (III) (например, хлорида железа (III)) с водным раствором основания при pH, составляющем от 6 до 10, причем реакцию необязательно проводят в присутствии крахмала;

Б) добавление крахмала, если его не добавляли на стадии А), и, необязательно,

B) выделение твердых веществ и промывание.

В соответствии с вышеупомянутым настоящее изобретение дополнительно обеспечивает:

4.1. Способ предотвращения отклонений в лечении или заболеваний, описанных выше, для субъектов, нуждающихся в таком лечении, таких как человек или теплокровное животное, конкретно, домашнее животное, такое как собака и кошка, который включает назначение вышеупомянутому субъекту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.

4.2. Способ регулирования содержания фосфатных и кальций-фосфатных продуктов в сыворотке при поддержании нормального уровня кальция в сыворотке у субъекта, нуждающегося в таком лечении, например у пациентов, систематически подвергаемых гемодиализу, который включает назначение вышеупомянутым субъектам, нуждающимся в лечении, эффективного количества адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.

4.3 Способ селективного удаления или выделения неорганического фосфата, например, из диализных жидкостей, цельной крови, плазмы у субъектов, нуждающихся в таком лечении, например у пациентов, подверженных диализу, например периодическому гемодиализу; указанный способ включает назначение вышеупомянутому субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества адсорбента фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.

4.4. Способ селективного удаления неорганического фосфата, связанного с продуктами питания.

5.1. Адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением для применения в качестве лекарства, например, в соответствии с любым из способов, указанных в пунктах с 4.1 до 4.3, приведенных выше.

6. Композиция для применения в качестве фармацевтического препарата, предназначенного для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, которая нерастворима в воде и содержит адсорбент фосфата на основе железа (III), как определено в любом из предшествующих пунктов.

7.1. Лекарственный препарат, например, для применения в соответствии с любым из способов, упомянутых в пунктах с 4.1 по 4.3, приведенных выше, включающий адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем адсорбента, например, включающий по крайней мере одно формообразующее, выбранное из консерванта и связующего.

7.2. Лекарственный препарат, например, для применения в качестве фармацевтического средства для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, например, диализного раствора, цельной крови или плазмы, который содержит материал - адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.

7.3. Лекарственный препарат, подходящий для применения внутрь, например, в твердой или полутвердой лекарственной форме, содержащий адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.

7.4. Твердая или полутвердая лекарственная форма, содержащая адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением.

7.5. Лекарственное средство, предпочтительно порошок или гранулят, включающее адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением, и дополнительно включающее консервант (например, спирт, предпочтительно этанол) и, необязательно, связующее (например, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу или их смесь).

7.6. Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением, которое находится в форме таблетки и дополнительно включает смазочный материал и, необязательно, по крайней мере одно дополнительное формообразующее, выбранное из наполнителя, связующего, разрыхлителя и агента, улучшающего текучесть.

8. Адсорбент фосфата на основе железа (III) в соответствии с настоящим изобретением для применения в составе лекарственного средства, предназначенного для применения в соответствии с любым из способов, описанных выше в пунктах с 4.1 по 4.3.

В соответствии с настоящим изобретением адсорбент фосфата можно назначать в качестве индивидуального активного ингредиента или вместе с другим агентом, снижающим содержание фосфата, таким как севеламер, Fosrenol, ацетат кальция или карбонат кальция. Его также можно назначать в комбинации с кальцимиметиком, таким как цинакальцет, витамин D или кальцитриол.

В соответствии с вышеописанным настоящее изобретение в еще одном аспекте обеспечивает:

9. Описанный выше способ, включающий совместное назначение, например одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества адсорбента фосфата в соответствии с настоящим изобретением и второго лекарственного средства, которое представляет собой другой агент, снижающий содержание фосфата, кальцимиметик, витамин D, или кальцитриол, например, как описано выше.

10. Терапевтическая комбинация, например набор, включающий а) адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением и б) по крайней мере один другой агент, выбранный из другого снижающего содержание фосфата агента, например кальцимиметика, витамина D и кальцитриола. Компонент а) и компонент б) можно применять одновременно или последовательно. Набор может включать инструкции по его применению.

Если адсорбент фосфата в соответствии с настоящим изобретением назначают вместе с другим агентом, снижающим содержание фосфата, таким как севеламер, Fosrenol, ацетат кальция или карбонат кальция, кальцимиметиком, таким как цинакальцет, либо с витамином D или с кальцитриолом, например, для предотвращения или лечения гиперфосфатемии или других болезней или нарушений, как описано выше, дозы совместно назначаемого препарата, несомненно, будут меняться в зависимости от типа совместно назначаемого лекарства, от состояния больного, и так далее.

Примеры

Нижеприведенные примеры являются иллюстративными для настоящего изобретения.

Пример 1: приготовление адсорбента фосфата на основе железа (III)

К смеси 41 кг картофельного крахмала, 118 кг карбоната натрия и 480 кг воды в течение 30 мин добавляли раствор 148 кг гексагидрата хлорида железа (III) в 588 кг воды при температуре от 20 до 35°С. Получившуюся коричневую суспензию перемешивали по крайней мере 60 мин при температуре 25°С, а затем фильтровали и промывали три раза порциями по 968 кг воды с применением декантирующей центрифуги. Далее добавляли 160 кг воды, 41 кг сахарозы и 129 кг этанола, и смесь перемешивали по крайней мере 60 минут. 172 кг конечного продукта выделяли в виде красновато-коричневого порошка, который получали распылительной сушкой с применением NIRO SD42 при соответствующих параметрах распылительной сушки или при давлении распыления 1,2 атм, температуре на выходе 65°С и температуре на входе 140°С.

Продукт можно фасовать в пакетики или пеналы без дополнительной обработки.

Пример 2: приготовление адсорбента фосфата на основе железа (III)

Готовили водные растворы 21,1 г карбоната натрия в 105 г воды (раствор А) и 26,5 г гексагидрата хлорида железа (III) в 55 г воды (раствор Б). Раствор А (4,2 г/мин) и раствор Б (2,7 г/мин) постепенно добавляли к суспензии 7,36 г картофельного крахмала в 40 г воды в течение 30 минут при постоянном перемешивании раствора А и раствора Б с последующим добавлением к суспензии картофельного крахмала. Получившуюся красновато-коричневую суспензию перемешивали по крайней мере 1 час при 25°С, фильтровали и промывали три раза порциями по 173,6 г воды. К полученному красновато-коричневому твердому веществу добавляли 14,6 г воды, 7,36 г сахарозы и 24,2 г этанола и смесь перемешивали в течение 60 минут. 18,4 г конечного продукта получали распылительной сушкой с псевдоожиженным слоем с соблюдением соответствующих условий.

Пример 3: определение емкости в отношении связывания фосфата материала, описанного в примере 1 или примере 2, методом ионной хроматографии/определения электропроводности

В качестве механизма разделения применяли ионный обмен.

Реагенты: особо чистая вода (например, производства Milli-Q-System (Millipore)); раствор гидроксида натрия (50% моль/моль, не содержащий карбоната, например Merck 1.58793); 0,1N раствор соляной кислоты (HCl); 37% раствор соляной кислоты; гидрофосфат натрия (Na2HPO4).

Оборудование: ионный хроматограф с градиентным насосом; колонка анионного обмена (например, Dionex IonPac AS11-HC длиной 250 мм, внутренний диаметр 4 мм, или подобная); самовосстанавливающийся подавитель анионов (например, система подавления анионов Dionex ASRS-ULTRA II 4 мм), ПВДФ-фильтр (например, Infochroma: 8817E-PV-4 ЕСО ГПЖХ-фильтр ПВДФ 0,45 мкм).

Условия хроматографии

Градиентное элюирование с применением дегазированной воды в качестве элюента 1 и 80 ммоль раствора гидроксида натрия в воде в качестве элюента 2.

Таблица 1
Градиентная программа Время ОН- [ммоль] Э1, % Э2, % примечание
0 16 80 20 Начало анализа
10 80 0 100
14 80 0 100
14,1 16 80 20
16,0 16 80 20 Окончание анализа
18,0 16 80 20
Объемная скорость потока 0,6 мл/мин
Обнаружение снижение электропроводности
Температура в колонке 30°С
Объем вводимой пробы 25 мкл

Тест на пригодность системы (ТПС)

Тест на пригодность системы доказывает, что хлорид и фосфат разделены в достаточной степени. Более того, воспроизводимость вводимых проб показана неоднократным вводом сравнительного раствора для расчетов. Контрольная хроматограмма показывает, что мешающие определению пики растворителя отсутствуют. Для демонстрации чувствительности системы использовали стократное разбавление сравнительного раствора.

Приготовление растворов

Оценка

Аналитические пики на хроматограммах растворов для испытаний идентифицировали, сравнивая времена удерживания пиков с соответствующими величинами в хроматограммах сравнительных растворов.

На хроматограммах растворов для испытаний определяли площадь каждого аналитического пика. Также площадь каждого аналитического пика определяли на хроматограммах растворов СР2.

Вычисления

Адсорбция фосфата (%, м/м):

мир представляет собой массу материала, описанного в примере 1 или примере 2, в растворе для испытаний, мг;

представляет собой массу гидрофосфата натрия в СР1, мг;

ППИР представляет собой площадь пика фосфата в растворе для испытаний;

ППСР2 представляет собой площадь пика фосфата в сравнительном растворе 2;

представляет собой молярную массу фосфата, т.е. 94,97 г/моль;

представляет собой молярную массу гидрофосфата натрия, т.е. 141,96 г/моль.

Результаты

Соединение в соответствии с примером 1 адсорбирует 14,2 мол.% фосфата.

Соединение в соответствии с примером 2 адсорбирует 20 мол.% фосфата.

Пример 4: пакетик

90% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с кукурузным крахмалом (10%) с получением конечной смеси. Конечную смесь затем фасовали в пакетики.

Пример 5: капсулы (непосредственное заполнение со смазочным материалом)

90% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, подавали в смеситель. Готовили предварительную смесь 7-8% того же продукта и 2-3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, и получали конечную смесь. Конечной смесью затем наполняли твердые желатиновые капсулы.

Пример 6: капсулы (непосредственное наполнение со смазочным материалом и дополнительным формообразующим)

80% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с микрокристаллической целлюлозой (10%) или, предпочтительно, с кукурузным крахмалом (10%). Готовили предварительную смесь из 7-8% того же продукта и 2-3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, и получали конечную смесь. Конечной смесью затем наполняли твердые желатиновые капсулы.

Пример 7: пакетик, пенал или капсула (гранулирование путем сухого прессования)

68% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с микрокристаллической целлюлозой (20-30%). Стеарат магния (2%) просеивали (размер ячеек 1000 мкм) и добавляли в данную предварительную смесь. Готовили конечную смесь, которую затем прессовали и/или уплотняли. Прессование проводили с применением устройства для таблетирования с большими прессами или с применением уплотняющего устройства. Затем спрессованное вещество измельчали с просеиванием через сито с размером ячеек 2 мм. Далее, просеянным гранулятом заполняли пакетики или пеналы.

Гранулят можно также фасовать в капсулы совместно со смазочным материалом.

Пример 8: пакетик, пенал или капсула (влажное гранулирование)

Продукт, приготовленный по методике, описанной в примере 1, гранулировали совместно с примерно 15% воды по отношению к сухому порошку в смесителе с большими сдвиговыми усилиями. Затем гранулят сушили до достижения потери массы при сушке (LOD), составляющей примерно 6-7%. Затем сухой гранулят просеивали через сито с размером ячеек 2 мм. В конечном итоге просеянным гранулятом заполняли пеналы. Необязательно гранулят можно также фасовать в капсулы совместно со смазочным материалом.

Пример 9: пакетик, пенал или капсула (влажное гранулирование с дополнительным связующим)

Приблизительно 97% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, смешивали с примерно 2% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью 3 сантипуаз, марка 2910, в качестве связующего, и гранулировали примерно с 10% воды по отношению к сухому порошку. Связующее добавляли в виде раствора после растворения в соответствующем количестве воды. Последующие стадии описаны в вышеприведенном примере.

Пример 10: таблетка (прямое прессование со смазочным материалом)

90% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, подавали в смеситель. Готовили предварительную смесь из 7% того же продукта и 3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, с получением конечной смеси. Затем конечную смесь прессовали на устройстве для таблетирования с получением таблеток массой 644 мг (соответствует 625 мг продукта, описанного в примере 1).

Пример 11: таблетка (прямое прессование со смазочным материалом и дополнительными формообразующими)

50% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, вместе с 30% микрокристаллической целлюлозы и примерно 10% кросповидона подавали в смеситель. Готовили предварительную смесь из примерно 7% того же продукта и 3% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, с получением конечной смеси. Затем конечную смесь прессовали на устройстве для таблетирования с получением таблеток в форме овалоида массой 1100 мг (соответствует 625 мг продукта). Таблетки покрывали водной суспензией, содержащей пленкообразующий полимер (ГПМЦ, вязкость 3 сантипуаза), краситель (красители), диоксид титана (белый пигмент), тальк (глидант) и пластификатор (пластификаторы).

Пример 12: таблетка (гранулирование методом сухого прессования)

Таблетку готовили по методике, описанной в примере 7, но в грануляте дополнительно содержался разрыхлитель. Также к просеянному грануляту добавляли внешнюю фазу, включающую наполнитель, разрыхлитель, глидант и смазочный материал, а затем конечную смесь прессовали с получением таблеток, на которые можно затем нанести покрытие.

Пример 13: таблетка (влажное гранулирование с добавлением дополнительного связующего и других формообразующих)

50% продукта, приготовленного по методике, описанной в примере 1, гранулировали с примерно 20% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 5% кросповидона, а также примерно с 18% воды по отношению к сухому порошку в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями. Затем гранулят сушили до достижения потери массы при сушке, составляющей примерно 6-7%. Затем сухой гранулят просеивали через сито с размером ячеек примерно 1,25 мм в смеситель вместе с 10% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 5% кросповидона. Готовили предварительную смесь из приблизительно 7% этой смеси и примерно 2% стеарата магния. Предварительную смесь подавали через сито с размером ячеек 1000 мкм в смеситель, содержащий остальную часть продукта, с получением конечной смеси. Затем конечную смесь прессовали на устройстве для таблетирования с получением таблеток в форме овалоида массой 1100 мг (соответствует 625 мг продукта). Таблетки покрывали водной суспензией, включающей ГПМЦ (вязкостью 3 сантипуаза), диоксид титана, тальк и пластификатор (пластификаторы), или соответствующей смесью Opadry.

Пример 14: таблетка (влажное гранулирование с дополнительным связующим)

Таблетку получали, как описано выше, но с добавлением примерно 3% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ, вязкость 3 сантипуаза), марка 2910 во внутреннюю фазу, причем связующее добавляли в сухом состоянии, или частично или полностью растворенным в грануляционной жидкости; количество связующего компенсировали соответствующим изменением количества наполнителя в грануляте. Последующие стадии описаны в вышеприведенном примере.

Пример 14: гель

(Простой водный гель). 80 мл воды нагревали до примерно 70-75°С. Добавляли 20 г продукта, приготовленного в соответствии с примером 2, и суспензию выдержали при 70°С до тех пор, пока не образовывалась гелеобразная масса. Гель выдержали несколько минут при температуре 70°С для стабилизации процесса гелеобразования. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду с целью компенсации возможных потерь воды при испарении в процессе приготовления.

Пример 15: гель

1,5 мг/мл бензоата натрия растворяли в очищенной воде, добавляли 0,2 мг/мл сахарината натрия, 1,0 мг/мл клубничной вкусовой добавки и цитратную буферную систему. После полного растворения добавляли 5 мг/мл полисорбата 20, затем адсорбент фосфата диспергировали при перемешивании. Образовывалась гомогенная суспензия. Затем медленно добавляли 30 мг/мл гидроксипропилметилцеллюлозы при перемешивании.

Примеры 16-20:

Следующие ингредиенты (в мг) растворяли или суспендировали в глицерине, смешивали и фасовали в пеналы.

Таблица 2
Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20
Адсорбент фосфата в соответствии с примером 2 800 800 800 800 800
ГПМЦ 50 - 50 50 50
Гуммиарабик 50 - 50 50 50
Палатон 20 - 20 20 20
Симетикон 20 - 20 20 20
Диоксид кремния - 50 - - -
Гидроксиэтилцеллюлоза - 100 - - -
Цикламат натрия 5 5 5 5 5
Метил-4-гидроксибензоат 10 10 10 10 10
пропил-4-гидроксибензоат 5 5 5 5 5
Карамельная вкусовая добавка 1 1 1 1 1
Этанол Доп. 10 мл Доп. 10 мл
Пропиленгликоль Доп. 10 мл
Глицерин Доп. 10 мл
Кукурузное масло Доп. 10 мл

Примеры 21-22: диспергируемые во рту пластинки

Следующие ингредиенты (мг) смешивали:

Таблица 3
Пример 21 Пример 22
Адсорбент фосфата в соответствии с примером 2 400 400
Моногидрат лактозы 472 472
Микрокристаллическая целлюлоза 140 140
Крахмал 70 -
Арабиногалактан - 70

В данной спецификации и в последующей формуле изобретения, если контекст не подразумевает иного, выражение «включает» или его вариации, такие как «включающий», следует понимать как включение указанной единицы или стадии, или группы единиц или стадий, но не как исключение любой другой единицы или стадии или группы единиц или стадий.

1. Адсорбент фосфата на основе железа (III), включающий а) базовый материал адсорбента, которым является крахмал, б) полиядерные оксигидроксиды железа (III) и в) производное глюкозы, предпочтительно сахароза, где указанное производное глюкозы частично введено в полиядерные оксигидроксиды железа (III), и дополнительно включающий карбонат, характеризуемый емкостью в отношении связывания фосфата, составляющей по меньшей мере примерно 140 мг адсорбированного фосфата на 1 г адсорбента фосфата, и характеризуемый тем, что указанный адсорбент фосфата на основе железа (III) выделяется распылительной сушкой.

2. Адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1, предназначенный для применения в качестве лекарства.

3. Композиция для применения в качестве фармацевтического препарата для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, где композиция не растворима в воде и содержит адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 2.

4. Фармацевтическая композиция для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, включающая адсорбент фосфата на основе железа (III) по любому из пп.1 или 2 и дополнительно включающая по меньшей мере один эксципиент, выбранный из консерванта и связующего.

5. Композиция по п.4, где консервантом является спирт, предпочтительно этанол.

6. Композиция по п.4 или 5, где композиция не содержит связующего.

7. Композиция по любому из пп.5 или 6 в виде порошка или гранулированного продукта.

8. Композиция по п.4, которая находится в форме таблетки и дополнительно содержит смазочный материал и необязательно по крайней мере один эксципиент, выбранный из наполнителя, связующего, разрыхлителя и агента, повышающего текучесть.

9. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), крахмал, производное глюкозы и карбонат, который включает стадии:
A) проведение реакции между водным раствором соли железа (III) и водным раствором основания при рН, составляющем от 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии крахмала с образованием осадка и карбоната;
Б) отделение осадка, образованного на стадии А;
B) суспендирование осадка из стадии Б в водном растворе; и
Г) добавление производного глюкозы, предпочтительно сахарозы, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) и необязательно по крайней мере одного эксципиента, выбранного из консерванта и связующего;
Д) выделение продукта распылительной сушкой в псевдоожиженном слое, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.

10. Способ приготовления адсорбента фосфата на основе железа (III), содержащего оксигидроксид железа (III), крахмал, производное глюкозы и карбонат, который включает стадии:
А) проведение реакции между водным раствором соли железа (III) и водным раствором основания при рН, составляющем от 6 до 10, причем реакцию проводят в присутствии крахмала с образованием осадка и карбоната;
Б) отделение осадка, образованного на стадии А;
В) суспендирование осадка из стадии Б в водном растворе; и
Г) добавление производного глюкозы, предпочтительно сахарозы, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) и необязательно по крайней мере одного эксципиента, выбранного из консерванта и связующего;
Д) выделение продукта распылительной сушкой с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде сухого порошка.

11. Способ по п.9 или 10, где по крайней мере одно промывание осуществляют между стадиями Б) и В).

12. Способ по любому из пп.9 или 10, в котором на стадии А) рН раствора поддерживают на постоянном уровне, составляющем от 6 до 8, предпочтительно примерно 7.

13. Способ по любому из пп.9 или 10, который дополнительно включает стадию Е) гранулирования порошка, необязательно в присутствии по крайней мере одного эксципиента, выбранного из связующего и смазочного материала, с получением адсорбента фосфата на основе железа (III) в виде гранулята.

14. Способ по любому из пп.9 или 10, который дополнительно включает стадию Ж) таблетирования либо продукта, полученного на стадии Д), либо гранулята, полученного на стадии Е), причем стадию таблетирования необязательно проводят в присутствии эксципиента, выбранного из наполнителя, связующего, разрыхлителя, агента, повышающего текучесть, смазочного материала и их смеси.

15. Адсорбент фосфата на основе железа (III), получаемый в соответствии со способом по любому из пп.9-14.

16. Твердая или полутвердая дозированная форма, содержащая адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15.

17. Твердая дозированная форма по п.16, представляющая собой порошок, гранулят или таблетки, причем порошком и гранулятом необязательно наполняют пакетики, пеналы или капсулы.

18. Полутвердая форма дозировки по п.16, которая представляет собой водный гель, неводный гель, гель для проглатывания, жевательную пластинку, быстро диспергируемую дозированную форму, кремовые шарики для жевания дозированной формы, дозированную форму для жевания или съедобные пакетики.

19. Адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15 для применения в лечении или предотвращении гиперфосфатемии, гиперкальцемии, снижения гиперпаратиреоза, сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, почечной остеодистрофии, кальцифилаксии и кальцификации мягких тканей, а также заболеваний и нарушений, связанных с вышеперечисленным.

20. Адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15 для применения в регулировании содержания фосфатных и кальций-фосфатных продуктов в сыворотке при поддержании нормального содержания кальция в сыворотке у пациентов, нуждающихся в таком лечении.

21. Терапевтическая комбинация для селективного удаления неорганического фосфата из жидкостей, включающая а) адсорбент фосфата на основе железа (III) по п.1 или 15 и б) по крайней мере один второй агент, выбранный из другого агента, снижающего содержание фосфата, кальцимиметика, витамина D и кальцитриола.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области водоподготовки, а именно к очистке природных вод от железа, марганца и сероводорода, и может быть использовано для очистки скважинной воды.
Изобретение относится к области химической промышленности, в частности к получению неорганических соединений титана. .
Изобретение относится к способам утилизации отработанных смазочно-охлаждающих технологических средств, а также для очистки сточных вод, содержащих эмульгированные нефтепродукты и другие органические примеси, и может быть использовано в машиностроительной и металлообрабатывающей промышленности.

Изобретение относится к каталитическим композициям для улавливания оксидов азота, содержащихся в газовом потоке. .
Изобретение относится к удалению оксианионов тяжелых металлов из водных потоков. .

Изобретение относится к области неорганической химии и газоочистки и может быть использовано в процессах каталитической очистки газов от озона. .
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для лечения анемии у беременных. .

Изобретение относится к водорастворимым комплексам железа с производным углевода, способу его получения, средству для получения лекарственного препарата, содержащего водорастворимый комплекс железа и применению комплексам железа для профилактики или лечения железодефицитных состояний, в частности для парентерального применения.

Изобретение относится к медицине, конкретно к клинической фармакологии, может быть использовано для фармакологической коррекции заболеваний ЦНС и касается лекарственных средств, обладающих психостимулирующим действием, получаемых из неорганического (минерального) сырья.

Изобретение относится к применению биядерного сера-нитрозильного комплекса железа анионного типа формулы Na2[Fe 2(S2O3)2(NO4 ]·4H2O в качестве вазодилататорного средства и для получения лекарственного средства для лечения ишемических заболеваний.
Материал // 2437650
Изобретение относится к сельскому хозяйству, конкретно к ветеринарии. .
Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой композицию, подходящую для парентерального питания и включающую в себя: растворимый пирофосфат железа (III), присутствующий в количестве в интервале от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл; аминокислоты, присутствующие в количестве в интервале от приблизительно 2,5% до приблизительно 7% (мас./об); углевод, присутствующий в количестве в интервале от приблизительно 5% до приблизительно 20% (мас./об), и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится к противовоспалительному ранозаживляющему средству, основой которого являются полиэтиленоксиды (ПЭО-400 и ПЭО-1500), содержащему активные субстанции - 0,5-0,75 мас.% хлорамфеникола и 3-4 мас.% метилурацила, а также потенцирующие агенты - стабилизированный золь наночастиц серебра в количестве 4-8 мас.% и стабилизированный золь наночастиц железа в количестве 4-6 мас.%.
Изобретение относится к медицине, а именно к болезням, и может быть использовано для лечения ВИЧ-инфекции
Наверх