4-метиланилид-n-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат, проявляющий антигельминтную активность

Авторы патента:

Милосердова Анна Владимировна (RU)

Ковалева Марина Юрьевна (RU)

Панцуркин Владимир Иванович (RU)

Вахрин Михаил Иванович (RU)

Калинин Дмитрий Вадимович (RU)

Сыропятов Борис Яковлевич (RU)

C07D207/10 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61K31/10 - сульфиды; сульфоксиды; сульфоны

Владельцы патента RU 2448089:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к новому соединению 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату формулы:

обладающего антигельминтной активностью. Соединение получают бромированием 5-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, дальнейшим аминированием 4-метиланилином и затем циклизацией с помощью н-пропиламина в 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с борной кислотой. 1 табл.

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 4-метиланилиду-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату (I) формулы:

который может найти применение в качестве лекарственного антигельминтного препарата.

В качестве эталонов антигельминтного действия использовались известные препараты пирантел и левамизол [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 4-метиланилида-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты бората, обладающего антигельминтным действием. Поставленная цель достигается путем бромирования δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила, дальнейшим аминированием 4-метиланилином и затем циклизацией с помощью н-пропиламина в 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты и взаимодействием последнего с борной кислотой по схеме:

Синтез основания 4-метиланилида-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты осуществлен по известной методике [Лихошерстов А.М., Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.].

Борат 4-метиланилида-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты

Смешивали 0,04 моль 4-метиланилида N-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты в 15 мл спирта этилового и 0,08 моль борной кислоты в спирте этиловом (в достаточном количестве для растворения при нагревании). Затем помещали в круглодонную колбу на 100 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане 15 мин. После упаривания растворителя выпадал осадок, который дважды перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход составил 56%, т.пл. 196-198°С, разложение 310°С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество или пластинки белого цвета, растворимое в этаноле, ДМФА, с водой образует эмульсию мутно-белого цвета, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР ¹Н (BS-567A, (100 МГц) в CDCl₃, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (I) имеются: триплет трех протонов метальной группы пропильного радикала при гетероатоме азота при 0,890 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пропильного радикала при гетероатоме азота при 1,475-1,707 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп пирролидинового цикла при 1,929-2,244 м.д., синглет трех протонов метильной группы ароматического кольца при 2,244 м.д., мультиплет трех протонов метиленовой и СН-группы пирролидинового цикла и двух протонов метиленовой группы пропильного заместителя при гетероатоме азота при 2,800-4,072 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 6,242-7,438 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,386 м.д., синглет протона борной кислоты при 10,258 м.д.

Исследование биологической активности

Антигельминтная активность изучалась на земляных (дождевых) червях (Lumbricus terresrtis) по методике Николаева М.П. (1941 г.): в 0,5% водный раствор исследуемого соединения помещали земляных червей и фиксировали время наступления смерти. В качестве эталонов сравнения использовали 0,5% водные растворы пирантела (в виде памоата) и левамизола.

Острую токсичность при пероральном введении (п/о) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили через рот с помощью зонда в виде водного раствора или суспензии (для пирантела памоата, т.к. не растворим в воде) из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т 41, №4, с.497-502, 1978.]. Результаты антигельминтной активности и острой токсичности соединения I, пирантела и левамизола представлены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение	Продолжительность жизни червей, мин	P₁ - в сравнении с пирантелом	Р₂ - в сравнении с левамизолом	ЛД₅₀ п/о, мг/кг
Пирантел	537,50±8,66			4470 (2983-5815)
Левамизол	20,2±2,08			282 (159-419)
I	10,9±1,24	<0,001	<0,001	5150 (3616-6920)

Как видно из таблицы, заявляемое соединение формулы (I) в 18,3 раза является менее токсичным в сравнении с левамизолом и значительно превосходит его по противогельминтной активности в 1,85 раза. Кроме того, соединение формулы (I) по токсичности сравнимо с токсичностью пирантела (препарат с низкой токсичностью), но значительно превосходит его по антигельминтному действию в 49,3 раза.

Таким образом, 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат проявляет более выраженное антигельминтное действие при равной или меньшей токсичности, чем пирантел и левамизол. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве антигельминтного лекарственного средства.

4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борат

обладающий антигельминтной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей // 2265011

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления // 2167152

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам ф-лы (I) или их солям, в которой R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C1-C6-алкил или С1-C6-алкокси: Y - это группы или в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; Х - это группы -О-, -S-, -CR7R8, -СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -СН2СН2СН2-, -СН=СН-, -NR9-(C= O)-, -О-СН2-, -(С= O)- или -(S=O)-, где R7, R8 и R9 независимо представляют собой атом водорода или С1-С6-алкил; z = 1, 2 или 3; m = 1 или 2, n = 1, когда m = 1, и n = 0, когда m = 2; R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе составлять связь; R6 является гидроксилом или C1-C8-алкоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин.

Производные пептидов, способ их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая эластазу человеческих лейкоцитов // 2053228

Способ получения перфторированных циклоалифатических аминоэфиров // 1427780

Способ получения 2-[1-(1-циклогексенилметил)]-2- хлорэтилпирролидина // 1053747

Фенилгидразоны амил-(2-оксопирролидинометил)- или бензил-(2-оксопирролидинометил)-ацетоуксусных эфиров // 601928

Способ лечения острых форм вирусного гепатита в и микст-гепатитов (b + c, b + d, b + c + d) // 2446798

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных острыми формами вирусного гепатита В и микст-гепатитов (В+С, B+D, B+C+D). .

Кислотная композиция // 2442578

Изобретение относится к композиции для противомикробного и/или противовоспалительного действия, которая содержит фульвовую кислоту, имеющую молекулярную массу, не превышающую 20 кДа, причем фульвовая кислота получена из углевода.

Способ профилактики и лечения гнойничковых заболеваний, вызванных бактериальными поражениями кожи (варианты) // 2442566

Изобретение относится к медицине и касается вопросов профилактики и лечения бактериальных осложнений на коже. .

Препарат для лечения острых послеродовых эндометритов у коров и способ его применения // 2438668

Изобретение относится к области ветеринарной гинекологии. .

Способ лечения невралгии тройничного нерва // 2438657

Способ лечения инфекционных воспалительных заболеваний роговицы // 2434607

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения инфекционных кератитов. .

Способ лечения рака прямой кишки // 2424011

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака прямой кишки (РПК). .

Композиция для лечения заболеваний толстого кишечника // 2421212

Изобретение относится к области фармакологии, в частности к биополимерным материалам с лекарственными препаратами, и может быть использовано для лечения заболеваний толстого кишечника, в том числе терминального отдела, а именно геморроя, ректита, проктосигмоидита, трещин прямой кишки, а также для профилактики и лечения осложнений во время проведения лучевой терапии при онкологических заболеваниях прямой кишки и урогенитальной области.

Композиции и способы улучшения антиоксидантного статуса животных // 2411938

Способ диагностики вибрационной болезни у шахтеров // 2409383

Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональной диагностике. .

Способ комплексного лечения вросшего ногтя // 2448657

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в лечении больных с вросшим ногтем

Лекарственное средство для лечения хронического обструктивного заболевания легких // 2451507

Комбинированная лекарственная паста для консервативного лечения острого очагового пульпита // 2452461

Изобретение относится к медицине и стоматологии, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде пасты для лечения острого очагового пульпита

Комбинированная лекарственная паста для лечения глубокого кариеса зубов // 2452462

Изобретение относится к медицине и стоматологии, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде пасты для лечения глубокого кариеса зубов