Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей



Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей
Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей

 


Владельцы патента RU 2448095:

Поляков Виктор Станиславович (RU)
Еремин Олег Геннадьевич (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола, известного также под названием детомидин, соответствующего формуле I

который заключается в том, что триметилсилилимидазол алкилируют соединением формулы II

где X - Cl, Br, ОН, в присутствии четыреххлористого титана в среде хлорсодержащего органического растворителя, при этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95. Технический результат: разработан новый способ получения детомидина, отличающийся высоким выходом целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола, известного также как детомидин и соответствующего формуле I

Детомидин относится к группе α2-пресинаптических агонистов и является действующим началом ветеринарного препарата Домоседан, используемого для седатации и/или анальгезии при проведении диагностических или терапевтических манипуляций у лошадей и собак.

В патенте US №4443466, опубл. 15.02.1983, описано несколько способов получения бензилзамещенных имидазолов, в том числе детомидина. Согласно одному из них хлорметилимидазол подвергают реакции с соответствующим производным бензола в органическом растворителе с добавлением основания, такого как карбонат натрия. Другой способ заключается в гидролизе неорганической кислотой N-ацильного производного бензилимидазола в водной среде. Можно также получить детомидин реакцией формамида с соответствующим оксазольным соединением. Описан также способ, заключающийся в реакции имидазол-4-карбальдегида с 2,3-фенилмагнийхлоридом, с получением соответствующего гидроксипроизводного, которое на второй стадии восстанавливают до детомидина водородом в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как оксид платины, палладий на угле или никель Ренея. Выход детомидина в указанном патенте не указан.

В патенте US №4584383 (опубл. 22.04.1986) описывается получение детомидина реакцией 1-бензилимидазол-5-карбоксальдегида с реактивом Гриньяра с последующим восстановлением полученного соединения. Выход детомидина по патенту US №4584383 в расчете на исходный альдегид составляет 60%.

В CN 101747280 А (опубл. 23.06.2010) 1H-имидазол-4-илформамид подвергают реакции с реактивом Гриньяра, полученным из 1-бром-2,3-диметилбензола с получением -4-(2,3-диметилбензоил)имидазола, который восстанавливают и получают с высоким выходом детомидин.

Недостатками известных способов является использование реактива Гриньяра, который обладает высокой активностью и вследствие этого затруднено использование известных способов в промышленности, либо невысокий выход целевого соединения.

Задачей данного изобретения является разработка нового метода синтеза детомидина, отличающегося простотой и высоким выходом целевого соединения.

Решение поставленной задачи достигается заявленным способом получения детомидина взаимодействием N-триметилсилилимидазола с соединением формулы II

где X - Cl, Br, ОН,

в присутствии четыреххлористого титана при комнатной температуре в среде хлорсодержащих органических растворителей, таких как хлороформ, хлористый метилен, 1,1-дихлорэтилен. При этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95.

При мольном отношении четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу, равном 1,0 и выше, происходит резкое снижение выхода детомидина;

- увеличение мольного соотношения N-триметилсилилимидазола к соединению формулы II от 1,5 до 5,0 повышает выход детомидина;

- в качестве органического растворителя обычно могут быть использованы хлористый метилен, хлороформ, 1,1-дихлорэтилен. При этом соотношение растворитель/реагент не оказывает заметного влияния на выход целевого вещества;

- температура процесса в интервале 0-40°С не оказывает заметного влияния на выход целевого вещества.

При обработке полученного детомидина нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная, щавелевая, могут быть получены соответствующие нетоксичные фармацевтически приемлемые соли.

Экспериментальная часть.

Описываемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

4-(2,3-Диметилбензил)-1Н-имидазол

К раствору 56,0 г (0,40 моль) N-триметилсилилимидазола в 150 мл хлороформа при комнатной температуре при перемешивании в течение 30 минут добавляют раствор 68,4 г (0,36 моль) четыреххлористого титана в 100 мл хлороформа. Перемешивают реакционную смесь 30 минут, после чего добавляют по каплям раствор 15,5 г (0,10 моль) 2,3-диметилбензилхлорида в 50 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 3 часа и выливают в 300 мл ледяной воды.

Водный слой отделяют, подщелачивают до рН>8, обрабатывают серным эфиром (3×100 мл), эфирный слой отделяют.

Растворитель из хлороформенного раствора удаляют в вакууме, к остатку добавляют 200 мл 10% раствора едкого натра, образовавшуюся смесь обрабатывают серным эфиром (3×100 мл), эфирный слой отделяют.

Объединенные эфирные вытяжки обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты (3×50 мл), водный слой отделяют и подщелачивают до рН>8, выделившийся детомидин экстрагируют хлористым метиленом (3×50 мл), органический слой сушат над Na2SO4 и удаляют растворитель. Получают 15,3 г (82% в расчете на 2,3-диметилбензилхлорид) 4-(2,3-диметилбензил)-lH-имидазола в виде светло-желтого кристаллического вещества.

ЯМР Н1 (CDCl3): δ 2,19 (s, 3H, C6H5-СН3), 2,30 (s, 3H, C6H5-СН3), 3,97 (s, 2H, СН2), 6,61 (s, 1H, Im, C-5), 7,06 (m, 3Harom), 7,47 (s, 1H, Im, C-2), 10,50 (br s, 1H, NH); Тпл 153-158°С (гидрохлорид).

Пример 2

4-(2,3-Диметилбензил)-1Н-имидазол

Синтез и выделение аналогичны примеру 1.

Вместо 2,3-диметилбензилхлорида используют 19,9 г (0,10 моль) 2,3-диметилбензилбромида. Выход 15,0 г 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола (детомидина) (80% в расчете на 2,3-диметилбензилбромид).

Пример 3

4-(2,3-Диметилбензил)-1Н-имидазол

Синтез и выделение аналогичны примеру 1.

Вместо 2,3-диметилбензилхлорида используют 13,6 г (0,10 моль) 2,3-диметилбензилового спирта. Выход 15,9 г 4-(2,3-диметилбензил)-1Н-имидазола (детомидина) (85% в расчете на 2,3-диметилбензиловый спирт).

Как видно из вышеприведенных примеров, предложенный новый способ получения детомидина отличается простотой и пригоден для получения целевого продукта с высоким выходом.

1. Способ получения детомидина формулы I

взаимодействием N-триметилсилилимидазола с соединением формулы II

где X: Cl, Br, ОН
в присутствии четыреххлористого титана при комнатной температуре в среде хлорсодержащих органических растворителей, при этом мольное отношение четыреххлористого титана к N-триметилсилилимидазолу должно быть максимальным, но не превышать 0,95.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлорсодержащих органических растворителей используют хлороформ, хлористый метилен и 1,1-дихлорэтилен.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что мольное соотношение триметилсилилимидазола и соединения формулы II составляет от 1,5 до 5,0.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтической химии, конкретно к улучшенному способу получения 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола, известного также под названием медетомидин, который соответствует структурной формуле I: Медетомидин - высокоселективный агонист 2-адренорецепторов и обладает седативным, анальгетическим, снотворным и анксиолитическим действием.

Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): и к его солям с кислотой, где R1 и R2 обозначают водород; Q обозначает(СН2 )m-Х-(СН2)n-А; А обозначает прямую связь.

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Х представляет собой -СН2-(СН2)р-, -О-; R 1 представляет собой фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, С3-С7-циклоалкил; где указанные фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, С3-С7 -циклоалкил необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОН, галоген-С1 -С6-алкила, C1-C6-алкила, C 1-C6-алкоксигруппы и ОН-(С1-С 6)-алкила; R2 представляет собой Н или C 1-C6-алкил; R3 представляет собой Н или C1-С6-алкил; R4 представляет собой Н или C1-C6-алкил; R5 представляет собой Н, или R5 и R7 вместе образуют связь; каждый R6 независимо представляет собой галоген, -ОН, галоген-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил, C1-C6 -алкоксигруппу или ОН(C1-С6) -алкил; R 7 представляет собой Н, или R7 и R5 вместе образуют связь; каждый R8 независимо представляет собой ОН, C1-С6-алкил, галоген-С1 -С6-алкил или C1-C6-алкоксигруппу; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0 или 1; р равно 0 или 1; r равно 0 или 1; t равно 0.

Изобретение относится к производным имидазола формулы (I), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, конкретно к новым аминокислотным производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые имеют ингибирующие активности против ренина, к способам их получения, к фармацевтической композиции, содержащей их, а также к методу лечения гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.
Изобретение относится к способу получения 2-метилимидазола, который является реактивом для получения фармацевтических препаратов, сельскохозяйственных химикатов, вспомогательных смазочных материалов, порошковых красок, катализаторов органических реакций, ускорителем отверждения эпоксидных смол

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, смесям стереоизомеров и энантиомерам, где R1 является L1C(O)OL2C(O)OT; R2 является незамещенным C1-С10алкилом; L1 является связью; L2 является незамещенным С2-С10алкиленом; Т является C1-С10алкилом. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и способу обеспечения анестезии, основанному на использовании соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные имидазола, полезные в качестве анестезирующего агента. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 ил., 15 пр.
Наверх