Производные 2-аминобензотиазола, обладающие противогипоксической активностью, и способ их использования

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтически приемлемых производных 2-аминобензотиазола общей формулы 1, обладающих выраженной противогипоксической активностью, и способа лечения острой гипоксии с высокой эффективностью лечения. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к области фармакологии и применению производных 2-аминобензотиазола для защиты организма от острой гипоксии различного генеза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Острая гипоксия развивается при воздействии различных факторов на организм, таких как пониженное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе, сопряженное с повышенной концентрацией углекислого газа (нормобарическая гипоксия с гиперкапнией), воздействие различных веществ, которые инактивируют гемоглобин (гемическая гипоксия) или нарушают процессы тканевого дыхания (гистотоксическая гипоксия). Подобные процессы могут возникать как самостоятельный процесс (например, при нахождении в гермообъеме, при авариях на химическом производстве и т.д.), так и сопровождать различные патологии (заболевания сердечно-сосудистой системы, различные интоксикации и т.д.). В любом из случаев, гипоксия, как повреждающий фактор, способна приводить к нарушению функций организма вплоть до его гибели, поэтому поиск соединений, обладающих противогипоксической активностью, является актуальным.

Разработка корректоров гипоксических состояний, как новой области фармакологии, была впервые начата в Военно-медицинской академии в начале 1960-х годов. Первая концепция данного класса препаратов была разработана В.М. Виноградовым (Смирнов А.В. и соавт., 1996). По его определению, к антигипоксантам относятся лекарственные вещества, которые способны уменьшать или ликвидировать последствия кислородного голодания (Кораблев М.В., Лукиенко П.И., 1976). Под руководством профессора В.М.Виноградова были созданы первые антигипоксанты: гутимин, а затем амтизол (производное тиазола), активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессора А.В.Смирнова. Механизм противогипоксического действия гутимина и амтизола на молекулярном уровне пока до конца не выяснен. Четко установлено положительное поливалентное влияние этих средств на энергетику клетки. Основу такого влияния составляет, очевидно, оптимизация функций митохондрий, в которые препараты активно проникают. При гипоксии они стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшают угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предотвращают разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода. Препараты гутиминового ряда второго поколения (амтизол, тримин) не только активируют гликолиз, но и снижают уровень лактата во внутренней среде, в крови и в органах (за исключением печени), нормализуя, таким образом, нарушенное в результате гипоксии кислотно-основное равновесие. Ресинтез глюкозы при этом идет не за счет переключения цикла Кребса на преимущественное окисление пирувата, а либо в глюкозо-лактатном цикле Кори, либо в глюкозо-аланиновом цикле. Показано, что амтизол сукцинат как циклическое производное гутимина наиболее активен в предупреждении гипоксических осложнений таких состояний, как послеоперационная и посттрансфузионная гипоксия, острое падение сердечной деятельности на фоне инфаркта миокарда и после операций на «открытом сердце», септический шок (Семиголовский Н.Ю., 1987). Амтизол обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, о чем судили по антиаритмическому эффекту, скорости регресса гиперферментемии, а также по способности снижать интенсивность перекисного окисления липидов. В непосредственном периоде после длительных операций амтизол оказывает пробуждающий (антинаркотический) эффект, особенно отчетливый при использовании больших доз калипсола (кетамина) (Костюченко А.Л. и соавт., 2000).

Ранее было показано, что наличие в формуле вещества тио- или изотиомочевинного фрагмента обусловливает антигипоксические свойства, а присоединение к изучаемым соединениям янтарной кислоты уменьшало их токсичность. Следовательно, новые производные 2-аминобензотиазола, соответствующие этим требованиям, способны проявлять антигипоксическую активность.

При введении новых производных 2-аминобензотиазола наблюдали положительный эффект в условиях острой гипоксии различного генеза (острая гемическая, острая гистотоксическая и острая нормобарическая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией). Кроме того, настоящими изобретателями было обнаружено, что данные соединения также обладают выраженной антиоксидантной активностью, что расширяет возможность их применения.

Таким образом, в данной области техники существует особенно острая необходимость в соединениях, которые обладают выраженной противогипоксической активностью и которые можно применять в значительно меньших дозах, следовательно, уменьшая токсичность при приеме лекарственного средства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к получению и применению новых производных 2-аминобензотиазола в качестве средств с антигипоксической активностью.

В первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным 2-аминобензотиазола общей формулы (I)

где

R= HOOC-(CH2)2-COOH или отсутствует, R1 = C2H5 или H, R2 = H.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным 2-аминобензотиазола общей формулы (I), где R = HOOC-(CH2)2-COOH, R1 = C2H5, R2 = H.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным 2-аминобензотиазола общей формулы (I), где R = HOOC-(CH2)2-COOH, R1 = H, R2 = H.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным 2-аминобензотиазола общей формулы (I), где R отсутствует, R1 = C2H5, R2 = COCH3.

В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения острой гипоксии различного генеза, включающему введение эффективного количества фармацевтически приемлемого производного 2-аминобензотиазола общей формулы (I) млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

В шестом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения гипоксии, выбранной из группы, состоящей из острой гемической гипоксии, острой гистотоксической гипоксии, нормобарической гипоксической гипоксии.

В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения острой гипоксии различного генеза, включающему введение эффективного количества фармацевтически приемлемого производного 2-аминобензотиазола общей формулы (I) человеку, нуждающемуся в таком лечении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Состояния, которые поддаются лечению антигипоксантами, включают острую гемическую гипоксию, острую гистотоксическую гипоксию, нормобарическую гипоксическую гипоксию.

В соответствии с настоящим изобретением одно или более соединений общей формулы (I) можно использовать для лечения вышеуказанных состояний.

В настоящей заявке под «эффективным количеством», «терапевтическим количеством» или «эффективной дозой» подразумевают то количество, достаточное для того, чтобы добиться желаемого фармакологического или терапевтического воздействий, таким образом, приводя к эффективному предупреждению или лечению состояния.

Настоящее изобретение далее будет более подробно описано посредством примеров, которые не должны быть рассмотрены как ограничение настоящего изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Примеры 1, 2 и 3 ниже представляют собой способы получения и/или методики очистки указанных в заголовке соединений.

Спектры ЯМР получали на спектрометре 1Н-ЯМР «Bruker» WM-400 (рабочая частота для 1Н 400,132 МГц, внешний стандарт TMS, растворитель - DMSO-d6).

Примеры 4, 5 и 6 ниже относятся к биологическим испытаниям заявленных соединений на разных моделях гипоксии. Исследуемые соединения вводили в виде эмульсии с твин-60 за 1 час до воздействия гипоксии. В качестве эталонного препарата использовали амтизола сукцинат, который вводили тем же путем и в те же сроки в виде эмульсии с твин-60 в дозе 25 мг/кг. Во всех вариантах опытов регистрировали продолжительность жизни мышей в минутах. Противогипоксическое действие соединений изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 20-24 г с использованием моделей острой гипоксии (Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000).

Пример 1

Получение сукцината 2-амино-6-этоксибензотиазола (ЭАБТИ-1)

К раствору 0,97 г (0,005 М) 2-амино-6-этоксибензотиазола (Sigma-Aldrich) в 30 мл спирта добавляли раствор 0,59 г (0,005 М) янтарной кислоты в 20 мл спирта и нагревали при перемешивании в течение 25 минут при температуре 90-100оС. Выпавший при охлаждении осадок отделяли и перекристаллизовывали из спирта. Получали белые кристаллы. Выход составлял 1,44 г (92,3%). Тпл=136-138оС. Найдено, %: С, 50,14; H 5,05; N, 9,10. C13H16N2O5S. Вычислено, %: С, 50,00; Н, 5,13; N 8,97.

Пример 2

Получение сукцината 2-амино-6-гидроксибензотиазола (ГАБТИ-1)

А) получение 2-амино-6-гидроксибензотиазола

К раствору 7,6 г (0,1 моль) тиомочевины (Fluka) в 200 мл этанола и 9 мл (0,1 моль) конц. соляной кислоты по каплям добавляли 21,6 г (0,2 моль) 1,4-бензохинона (Sigma-Aldrich), растворенного в 400 мл горячего этанола. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, растворитель удаляли на роторном испарителе. Осадок промывали горячим ацетонитрилом и затем холодным этанолом.

Основание получали нейтрализацией водного раствора его гидрохлорида карбонатом натрия. После перекристаллизации из спирта получали белые кристаллы. Выход 12,92 г (77,55 %). Тпл.=264-266°С. Rf =0,73 (хлороформ : метанол = 5 : 1). Найдено, %: С, 50,49; Н, 3,52; N, 16,74. C7H6N2OS. Вычислено, %: C, 50,60; H, 3,61; N, 16,87. Спектр 1Н-ЯМР, м.д.: 6,89 (1H, д.д., J=8,70, 2,36 Гц, H-5); 7,30 (1H, д., J=2,36 Гц, H-7); 7,35 (1H, д., J=8,70 Гц, H-4); 9,86 (2H, уш.с., NH); 10,11 (1H, уш.с., OH).

Б) получение сукцината 2-амино-6-гидроксибензотиазола

К раствору 0,83 г (0,005 М) 2-амино-6-гидроксибензотиазола в 30 мл спирта добавляли раствор 0,59 г (0,005 М) янтарной кислоты в 20 мл спирта и нагревали при перемешивании в течение 25 минут при температуре 90-100°С. Выпавший при охлаждении осадок отделяли и перекристаллизовывали из спирта. Получали белые кристаллы. Выход составлял 1,34 г (94,3%). Тпл=190-192оС. Найдено, %: С, 46,60; H 4,32; N, 9,73. C11H12N2O5S. Вычислено, %: С, 46,47; Н, 4,22; N 9,86.

Пример 3

Получение 2-Ацетиламино-6-этоксибензотиазола (ЭАБТИ-А1)

Кипятили с обратным холодильником 2,91 г (0,015 моль) 2-амино-6-этоксибензотиазола (Sigma-Aldrich) в 10 мл уксусного ангидрида в течение 7 часов. Добавляли 100 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и сушили. После перекристаллизации из смеси этилацетата со спиртом получали белые кристаллы. Выход составлял 2,58 г (72,88 %). Тпл.=223-225°С. Rf = 0,78 (хлороформ : метанол = 5 : 1). Найдено, %: С, 55,78; Н, 5,16; N, 11,73. C13H14O4N2S. Вычислено, %: С, 55,93; Н, 5,08; N, 11,86. Спектр 1Н-ЯМР, м.д.: 1,37 (3Н, т, ОСН2СН3); 2,27 (3Н, с, СОСН3); 4,23 (2Н, кв, ОСН2СН3); 7,12 (1Н, д.д. Н-5); 7,38 (1Н, д., Н-7); 8,01 (1Н, д, Н-4); 12,7 (1Н, уш.с, NH).

Пример 4

Противогипоксическое действие в условиях острой гемической гипоксии.

Острую гемическую гипоксию у мышей создавали подкожным введением натрия нитрита в дозе 400 мг/кг (ЛД100). Установлено, что в условиях острой гемической гипоксии продолжительность жизни подопытных животных достоверно повышали соединение 1 в дозе 1 мг/кг, соединение 2 в дозе 1 мг/кг и соединение 3 в дозе 0,5 мг/кг (таблица 1). Положительный эффект составил 22, 24 и 9% соответственно в сравнении с контрольными значениями. Препарат сравнения амтизол сукцинат в указанных условиях опыта оказался неэффективным.

Таблица 1 - Влияние производных 2-аминобензотиазола на продолжительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии

Вещество Доза, мг/кг
0,5 1 5 25
ЭАБТИ-1 114 122* 94
ГАБТИ-1 100 124* 119
ЭАБТИ-А1 109* 104 91
Амтизола сукцинат 96
Примечания. 1 - В этой и последующих таблицах дано процентное соотношение к контролю, принятому за 100%.
2 - (*) - различия достоверны (Р<0,05).

Пример 5

Противогипоксическое действие в условиях острой гистотоксической гипоксии.

Острую гистотоксическую гипоксию у мышей моделировали подкожным введением раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. В условиях острой гистотоксической гипоксии (таблица 2) введение вещества 1 в дозах 0,1, 1 и 5 мг/кг увеличивало время жизни мышей на 17, 63 и 28% соответственно, вещества 2 в дозах 0,1, 0,5 и 1 мг/кг - на 29, 75, 20% и вещества 3 в дозе 5 мг/кг - на 25 % соответственно в сравнении с контролем. При данном виде гипоксии амтизол сукцинат превышал контрольные значения на 31%.

Таблица 2 - Влияние производных 2-аминобензотиазола на продолжительность жизни мышей в условиях острой гистотоксической гипоксии

Вещество Доза, мг/кг
0,1 0,5 1 5 25
ЭАБТИ-1 117* 104 163* 128*
ГАБТИ-1 129* 175* 120* 111
ЭАБТИ-А1 113 116 125*
Амтизола сукцинат 131*

Пример 6

Противогипоксическое действие в условиях нормобарической гипоксической гипоксии.

Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией у мышей вызывали помещением каждого животного в стеклянные банки объемом 250 мл. В условиях острой нормобарической гипоксической гипоксии (таблица 3) продолжительность жизни мышей достоверно повышалась под влиянием соединения 1 в дозе 10 мг/кг, соединения 2 в дозе 25 мг/кг, а соединения 3 в дозах 0,5 и 5 мг/кг. При этом мыши подопытной группы жили больше контрольных животных на 33, 26 и 26% соответственно. Амтизола сукцинат повышал продолжительность жизни мышей на 17% в сравнении с контролем.

Таблица 3 - Влияние производных 2-аминобензотиазола на продолжительность жизни мышей в условиях острой нормобарической гипоксической гипоксии и гиперкапнии

Вещество Доза, мг/кг
0,5 1 5 10 25
ЭАБТИ-1 90 71 110 133* 109
ГАБТИ-1 104 102 106 95 126*
ЭАБТИ-А1 133* 112 126*
Амтизола сукцинат 117*

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Было установлено, что все новые соединения имеют низкую токсичность, более чем в 10 раз превышающую диапазон исследованных эффективных доз.

Представленные соединения обладают выраженной противогипоксической активностью в широком диапазоне доз на различных моделях острой гипоксии, превышающей таковую у известного антигипоксанта амтизола сукцината.

Эффективные дозы новых полученных соединений на порядок меньше эффективных доз препарата сравнения (амтизола сукцината), следовательно, они представляют собой перспективные антигипоксанты для дальнейшего изучения фармакологических свойств с целью внедрения в медицинскую практику.

Существенным преимуществом соединений (ЭАБТИ-1, ГАБТИ-1 и ЭАБТИ-А1) перед известными противогипоксическими средствами является то, что они могут применяться в небольших дозах, имеют незначительные побочные эффекты.

1. Фармацевтически приемлемые производные 2-аминобензотиазола общей формулы

где R=НООС-(СН2)2-СООН или отсутствует, R12Н5 или Н, R2=H.

2. Фармацевтически приемлемые производные 2-аминобензотиазола по п.1, где:
R=НООС-(СН2)2-СООН, Rx=C2H5, R2=H.

3. Фармацевтически приемлемые производные 2-аминобензотиазола по п.1, где:
R=НООС-(СН2)2-СООН, R1=H, R2=H.

4. Фармацевтически приемлемые производные 2-аминобензотиазола по п.1, где:
R отсутствует, R12Н5, R2=COCH3.

5. Способ лечения острой гипоксии различного генеза, включающий введение эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-4 млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

6. Способ по п.5, где гипоксия выбрана из группы, состоящей из острой гемической гипоксии, острой гистотоксической гипоксии, нормобарической гипоксической гипоксии.

7. Способ по п.5, где млекопитающим является человек.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 2(3H)-бензотиазолона. .

Изобретение относится к соединению формулы I, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где Т означает C1-С10алкил, замещенный в одном положении группой -NR1R2 или С 3-С15карбоциклической группой, выбранной из индана, фенила, С3-С8циклоалкила, причем указанная С3-С15карбоциклическая группа необязательно замещена в одном или двух положениях группой галоген, -NR3R4 или группой C1-С 10алкокси, или Т означает С3-С15карбоциклическую группу, выбранную из индана, фенила, С5циклоалкила, необязательно замещенную в одном или двух положениях группой C1-С10алкил, С5циклоалкил или группой C1-С10алкокси, необязательно замещенной в одном положении фенилом, и R1, R2 независимо означают C1-С10алкил или фенил, а R 3, R4 независимо означают C1-С 10алкил.

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве агонистов 2-адренорецептора, к способу их получения и применению, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения соединений общей формулы I для получения лекарственного средства для ингибирования сdc25-фосфатаз и/или CD45-фосфатазы, лекарственного средства для ингибирования cdc25-фосфатаз или СD45-фосфатазы, фармацевтических композиций для ингибирования cdc25-фосфатаз или СD45-фосфатазы; изобретение касается также соединений формулы 1 и обеспечивает высокую степень ингибирования cdc25-фосфатаз и/или СD45-фосфатазы.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексан-1,4-диамина общей формулы I, обладающим свойствами связывания с ORLI-рецептором, гомологичным опиоидным -, - и - рецепторам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где А обозначает группу СН2 или атом О, В обозначает Н или галоген, D обозначает СН2, OCH2, NHCH2, CH2CH2, R обозначает фенил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиримидил, тиофенил, каждая из этих групп может быть замещенной или незамещенной.

Изобретение относится к новым гуанидинильным гетероциклическим соединениям формулы (I), где R1 обозначает Н, алкил или отсутствует, когда R1 отсутствует, связь (а) является двойной связью, D обозначает CR2, R2 выбран из Н, алкила, галогена, или, когда В представляет собой СR3, D может быть N, В обозначает NR9, СR3=CR8, СR3, S, где R9 обозначает Н, алкил, алкенил или алкинил и где R3 и R8 выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила или циано, R4, R5, R6 каждый независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циано, галогена или NH-C(= NR10)NHR11 (гуанидинила), R10 и R11 выбраны из Н, метила и этила, и где один только из R1, R5 и R6 представляет собой гуанидинил, R7 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила и галогена.

Изобретение относится к способу получения рацемического или оптически активного гетероциклического соединения общей формулы I чА Y1 Г f3 x4CH2)m-R A(7t Za X (Zf) й ч О к / Y Y2, fjxrx -to2)m-R2 Vx-iCz% где п равно 0 или 1; т 1- X1 -CH20.S; X2 -СНз, О; Y1 -Н, Y2 -ОН; Z -CHz; Z2 -СН, Я1-2-пиридил,2-хинолил, 2-бензотиазолил, 2-пиримидинил или 5-фтор-2-бензотиазолил; Ra - фенил, пиридил или фенил, замещенный карбокси, метилом или метоксигруппой.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для лечения анемии у беременных. .

Изобретение относится к области фармакологии и применению производных 2-аминобензотиазола для защиты организма от острой гипоксии различного генеза

Наверх