Соединения азабензофуранила и способ их применения
Настоящее изобретение относится к соединениям азабензофуранила формулы I и к его солям, где Z1 представляет собой CR1, Z2 представляет собой N, Z3 представляет собой CR3, Z4 представляет собой CR4, R1, R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, CN, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOR11, C1-C12 алкила; W представляет собой или ; R5 и R6 независимо выбирают из Н или С1-С12 алкила; X1 выбирают из R11, -OR11 и -S(O)2R11; если X1 представляет собой R11 или -OR11, R11 или -OR11 из X1 и -R5, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из О, S, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из оксо, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, (CR19R20)nS(O)2R16 и R21; X выбирают из арила, где указанный арил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -Si(С1-С6 алкил), -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, C1-С12 алкил; R11, R12 и R13 независимо представляют собой Н, С1-С12 алкил, арил, азетидин, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил; R14 и R15 независимо выбирают из Н или C1-C12 алкила; n независимо выбирают из 0, 1; Y независимо представляет собой О; где каждый указанный алкил, алкенил, арил и гетероарил из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, - (CR19R20)nNR17SO2R16 и R21; каждый R16, R17 независимо представляет собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, арил или пиридинил, где указанный алкил, алкенил или арил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из -ОН; R19 и R20 независимо выбирают из Н, C1-C12 алкила; R21 представляет собой C1-C12 алкил, арил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидинил, пиперидинил или 2,2-диметил-1,3-диоксоланил; каждый Y' независимо представляет собой О. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе заявленных соединений, способу ингибирования аномального клеточного роста или способу лечения гиперпролиферативных нарушений, воспалительных заболеваний и др. заболеваний. Технический результат: получены новые производные азабензофуранила, которые могут быть применимы при лечении в т.ч. и раковых, и воспалительных заболеваний. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 табл., 34 пр.
Рассматриваемая заявка является международной патентной заявкой, в которой заявлен приоритет от предварительной заявки U.S. 60/839161, поданной 21 августа 2006, предварительной патентной заявки U.S. 60/871591, поданной 22 декабря 2006, предварительной заявки U.S. 60/917623, поданной 11 мая 2007, и предварительной заявки U.S. 60/944741, поданной 18 июня 2007, содержания которых включены сюда полностью в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям азабензофуранила, обладающим противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно к соединениям азабензофуранила, которые ингибируют активность MEK киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения раковых клеток млекопитающих или связанных патологических состояний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В процессе исследований, предпринятых, чтобы понять, как Ras передают сигналы внеклеточного роста, выяснилось, что схема функционирования MAP (митоген-активированный белок) киназы (MAPK) выступает как решающая связь между связанными с мембраной Ras и ядрами. Схема функционирования MAPK включает каскад актов фосфорилирования, включающий три ключевые киназы, а именно Raf, MEK (MAP киназа) и ERK (MAP киназа). Активные GTP-связанные Ras приводят к активации и косвенному фосфорилированию Raf киназы. Затем Raf фосфорилирует MEK1 и 2 на двух сериновых остатках (S218 и S222 для MEK1 и S222 и S226 для MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Активированный MEK затем фосфорилирует только свои известные субстраты, MAP киназы, ERK1 и 2. ERK фосфорилирование за счет MEK происходит по Y204 и T202 для ERK1 и Y185 и T183 для ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Фосфорилированные ERK димеризуются и затем перемещаются в ядра, где они накапливаются (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). В ядрах ERK участвуют в ряде важных клеточных функций, включая, но ими не ограничиваясь, транспорт ядер, трансдукцию сигналов, репарацию DNA, сборку и транслокацию нуклеосом и процессинг и трансляцию mRNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). В итоге обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, что приводит к пролиферации и, в некоторых случаях, дифференциации (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
Существуют серьезные доказательства того, что генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназы, вовлеченной в схему функционирования MAP киназы, приводят к неконтролируемой клеточной пролиферации и, в конечном счете, к образованию опухоли, к пролиферативным заболеваниям. Например, некоторые раковые заболевания включают мутации, которые вызывают непрерывную активацию указанной схемы функционирования, за счет непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут привести к дефектам в дезактивации активированного GTP-связанного Ras комплекса, что снова приводит к активации схемы функционирования MAP киназы. Мутированные, онкогенные формы Ras обнаруживают в 50% случаев рака толстой кишки и в >90% рака поджелудочной железы, также как и во многих других типах раковых заболеваний (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Недавно были идентифицированы мутации bRaf более чем в 60% злокачественных меланом (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Указанные мутации в bRaf приводят к конститутивно активному каскаду MAP киназы. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также демонстрируют конститутивную или сверхактивационную схему функционирования MAP киназы в раковых заболеваниях поджелудочной железы, толстой кишки, легких, яичников и почек (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822).
MEK проявили себя как привлекательная терапевтическая мишень в схеме функционирования каскада MAP киназы. MEK, расположенные в прямом направлении от Ras и Raf, высокоспецифичны в отношении фосфорилирования MAP киназы; действительно, единственными известными субстратами для MEK фосфорилирования являются MAP киназы, ERK1 и 2. Было показано, что ингибирование MEK обладает потенциальным терапевтическим преимуществом в ряде исследований. Например, было показано, что маленькие молекулы ингибиторов MEK ингибируют рост человеческих опухолей в ксенотрансплантатах у голых мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390 от 25 января 2001) и ингибируют рост активных миелоидных клеток при лейкемии (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Некоторые мелкие молекулы ингибиторы MEK обсуждались также в, например, WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914. Все еще существует необходимость в новых ингибиторах MEK как эффективных и безопасных терапевтических средствах для лечения различных состояний пролиферативных заболеваний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью MEK, также как заболеваний, модулируемых MEK каскадом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение в общем относится к азабензофурановым соединениям формулы I (и/или сольватам и солям) с противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно с ингибиторной активностью в отношении MEK киназы. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные нарушения характеризуются модулированием функций MEK киназы, например мутациями или сверхэкспрессией белков. Соответственно, указанные соединения настоящего изобретения и их композиции можно использовать при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак и/или воспалительные заболевания, такие как ревматоидные артриты.
где:
Z1 представляет собой CR1 или N;
Z2 представляет собой CR2 или N;
Z3 представляет собой CR3 или N;
Z4 представляет собой CR4 или N;
где один или два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбирают из H, галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11, -CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(О)2(OR11), -(CR14R15)nOP(-Y)(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(О)R11, -(CR14R15)nS(О)2R11, -(CR14R15)nS(О)2NR11R12, -(CR14R15)nS(О)(OR11), -(CR14R15)nS(О)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y)R11, -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
W представляет собой 
R5 и R6 независимо выбирают из H или C1-C12 алкила;
X1 выбирают из R11, -OR11, -NR11R12, -S(О)R11, и -S(О)2R11; где X1 из R11 или -OR11,
R11 или -OR11 из X1 и -R5, необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR]9R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CRl9R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;
X2 выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R11, R12 и R13 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил,
или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, C1-С6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-С6 алкил), -S(C1-С6 алкил), -NH2, -NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)2, -SO2(C1-С6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-С6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)(C1-С6 алкил), -NHC(О)(C1-С6 алкил), -NHSO2(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6 алкил), -SO2N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)NH2, -OC(О)NH(C1-С6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-С6 алкил), -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)С(О)NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-С6 алкил) и -N(C1-С6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);
R14 и R15 независимо выбирают из H, C1-C12 алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;
m и n независимо выбирают из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Y независимо представляет собой O, NR11 или S;
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбиранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-С6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CRl9R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21;
каждый R16, R17 и R18 независимо представляет собой H, C1-С12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, оксо, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-С6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-С6 алкил), -S(C1-С6 алкил), -NH2, -NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)2, -SO2(C1-С6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-С6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)(C1-С6 алкил), -NHC(О)(C1-С6 алкил), -NHSO2(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6 алкил), -SO2N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)NH2, -OC(О)NH(C1-С6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-С6 алкил), -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-С6 алкил) и -N(C1-С6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);
или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C1-С6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-С6 алкил), -S(C1-С6 алкил), -NH2, -NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)2, -SO2(C1-С6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-С6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)(C1-С6 алкил), -NHC(О)(C1-С6 алкил), -NHSO2(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-С6 алкил), -SO2N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)NH2, OC(О)NH(C1-С6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-С6 алкил), -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-С6 алкил)C(О)NH(C1-С6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-С6 алкил), -NHC(О)N(C1-С6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-С6 алкил) и -N(C1-С6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);
R19 и R20 независимо выбирают из H, C1-С12 алкила, -(CH2)n-арила, -(CH2)n-карбоциклила, -(CH2)n-гетероциклила и -(CH2)n-гетероарила;
R21 представляет собой C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил, или гетероарил, где каждый член из R21 необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -OCF3, CF3, -NO2, C,-C6 алкила, -OH, -SH, -О(C1-C6 алкил), -S(C1-C6 алкил), -NH2, -NH(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)2, -SO2(C1-C6 алкил), -CO2H, -CO2(C1-С6 алкил), -C(О)NH2, -C(О)NH(C1-C6 алкил), -C(О)N(C1-С6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(О)(C1-C6 алкил), -NHC(О)(C1-C6 алкил), -NHSO2(C1-C6 алкил), -N(C1-C6 алкил)SO2(C1-С6 алкил), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 алкил), -SO2N(C1-C6 алкил)2, -OC(О)NH2, -OC(О)NH(C1-C6 алкил), -OC(О)N(C1-С6 алкил)2, -OC(О)О(C1-C6 алкил), -NHC(О)NH(C1-C6 алкил), -NHC(О)N(C1-C6 алкил)2, -N(C1-C6 алкил)C(О)NH(C1-C6 алкил), -N(C1-С6 алкил)C(О)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(О)NH(C1-C6 алкил), -NHC(О)N(C1-C6 алкил)2, -NHC(О)О(C1-C6 алкил) и -N(C1-C6 алкил)C(О)О(C1-С6 алкил);
каждый Y' независимо представляет собой O, NR22, или S; и
R22 представляет собой H или C1-C12 алкил.
Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), включающую далее второй химиотерапевтический и/или второй противовоспалительный агент. Композиции настоящего изобретения можно использовать для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у человека). Композиции настоящего изобретения можно также использовать для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих (например, у человека).
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в комбинации со вторым химиотерапевтическим агентом.
Настоящее изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, у человека), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, отдельно или в комбинации со вторым противовоспалительным агентом.
Настоящее изобретение включает способ применения композиций настоящего изобретения для in vitro, in situ и in vivo диагностики или обработки клеток млекопитающих, организмов или связанных патологических состояний.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее будет сделана подробная ссылка на некоторые варианты настоящего изобретения, примеры которых иллюстрируются сопровождающими структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение раскрыто в связи с перечисленными вариантами, следует понимать, что они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение указанными вариантами. Напротив, настоящее изобретение включает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения в соответствии с формулой изобретения. Специалистам будут понятны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые здесь раскрыты, и которые можно использовать в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено раскрытыми способами и материалами. В том случае, если одна или более из литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличается от или противопоставляется рассматриваемой заявке, включая, но не ограничиваясь терминами, использованием терминов, раскрытыми методиками или т.п., указанная заявка будет рассмотрена.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термин "алкил" в том смысле, как здесь использован, относится к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от одного до двенадцати атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но ими не ограничиваются, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изо-пропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и т.п.
Термин "алкенил" относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода с, по меньшей мере, одним сайтом ненасыщенности, т.е. двойной связью углерод-углеродной sp2 в гибридном состоянии, где алкенильный радикал включает радикалы с "цис" и "транс" ориентациями или, альтернативно, "E" и "Z" ориентациями. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и т.п.
Термин "алкинил" относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода с, по меньшей мере, одним сайтом ненасыщенности, т.е. тройной связью углерод-углеродной sp в гибридном состоянии. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и т.п.
Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному не ароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть представлены, например, в виде бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, и бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть представлены в виде бицикло[5,6] или [6,6] систем, или в виде мостиковых систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.
Термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеводородному радикалу, содержащему 6-18 атомов углерода, образованному в результате удаления одного атома водорода у простого атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в виде таких структур, как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, радикалы, образованные из бензола (фенила), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.
Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используют здесь взаимозаменяемо, и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или более двойные и/или тройные связи внутри кольца) карбоциклическому радикалу, состоящему из 3-18 атомов в кольце, в котором, по меньшей мере, один атом кольца, являющийся гетероатомом, выбирают из азота, кислорода и серы, причем остальные атомы в кольце представляют собой C, где один или более из атомов в кольце необязательно замещен независимо одним или более из раскрытых далее заместителей. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 членов в кольце (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бициклом, содержащим от 7 до 10 членов в кольце (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P, и S), например: бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем. Гетероциклы раскрыты в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности, в главах 1, 3, 4, 6, 7, и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), в частности, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но ими не ограничиваются, пирролдинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиооксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксэтанил, тиеэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спирофрагменты также включены в объем указанного определения. Примеры гетероциклических групп, где атомы в кольце замещены на оксо (=О) фрагменты, представляют собой пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5- или 6-членные кольца, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), содержащие 5-18 атомов, содержащие один или более из гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп служат пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хинолксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (связанные по углероду) или азоту (связанные по азоту) там, где это возможно. Так, например, в качестве примера, но не ограничения, связанные по углероду гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны по положениям 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положениям 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положениям 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положениям 2, 3, 5, или 6 пиразина, положениям 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положениям 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положениям 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положениям 2 или 3 азиридина, положениям 2, 3, или 4 азетидина, положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положениям 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
Так, например, в качестве примера, но не ограничения, связанные по азоту гетероциклы или гетероарилы могут быть связаны по положению 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-мидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, по положению 2 изоиндола или изоиндолина, по положению 4 морфолина и положению 9 карбазола или β-карболина.
Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N+ -> О-, S(O) и S(О)2.
Термины "лечат" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предотвращающим мероприятиям, при которых осуществляют профилактику объекта или медленное снижение (ослабление) нежелательных физиологических изменений или нарушений, таких как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты (или определяемые или не определяемые) включают, но ими не ограничиваются, ослабление симптомов, уменьшение тяжести заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) состояния болезни, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную). Термин "лечение" может также означать пролонгирование длительности жизни по сравнению с ожидаемой длительностью в случае отсутствия лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, у кого уже присутствуют состояния или нарушения, или тех, кто предрасположен к появлению таких состояний или нарушений, или тех, у кого необходимо предотвратить появление таких состояний или нарушений.
"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, облегчает или исключает один или более из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или задерживает возникновение одного или более из симптомов раскрытых здесь конкретного заболевания, состояния или нарушения. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшить количество раковых клеток; уменьшить размер опухоли; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлить и, предпочтительно, остановить) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. до некоторой степени замедлить и, предпочтительно, остановить) метастазы опухоли; до некоторой степени ингибировать рост опухоли и/или до некоторой степени ослабить один или более из симптомов, связанных с раковым заболеванием. В зависимости от степени, до которой лекарственное средство может предотвратить рост и/или уничтожить существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для лечения рака эффективность можно измерить, например, оценив промежуток времени до прогрессии заболевания (TTP) и/или определив степень реакции (RR).
Термины "аномальный рост клеток" и "гиперпролиферативные нарушения" используют в рассматриваемой заявке взаимозаменяемо. Выражение "аномальный рост клеток" в том смысле, как здесь использован, если нет других указаний, относится к такому росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, утрата контактного ингибирования). Такой рост включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторной тирозинкиназы; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.
Термины "рак" и "раковый " относятся к физиологическому состоянию или описывают физиологическое состояние млекопитающего, которое обычно характеризуется беспорядочным ростом клеток. Термин "опухоль" включает одну или более из раковых клеток. Примеры раковых заболеваний включают, но ими не ограничиваются, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают рак сквамозных клеток (например, рак эпителиальных сквамозных клеток), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких ("NSCLC"), аденокарциному легких и сквамозную карциному легких, рак брюшины, гепатоклеточный рак, рак желудка или кишечника, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальный рак или рак матки, карциному слюнных желез, рак почек или почечный рак, рак простаты, рак половых органов, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, острую лейкемию, а также рак головы/мозга и шеи.
"Химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, которое можно использовать для лечения рака. Примеры химиотерапевтических агентов включают Эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Бортезониб (VELCADE®, Millennium Pharm.), Фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), Сутент (SU11248, Pfizer), Летрозол (FEMARA®, Novartis), Иматинибмезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), Леуковорин, Рапамицин (Сиролимуз, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336)), Сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и Гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатациннон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин); криптофицины (особенно криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеотеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфанал, новембицин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид, урациловые иприты; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энединовые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гаммал I и каллихеамицин омегал I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; также как хромофор неокарзиностатина и родственные хромофоры антибиотика хромопротеин энедиина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофенолевая кислота, ногаломицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; анти-метаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолонпропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; анти-адреналы, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; репленишеры фолиевой кислоты, такие как фролиниевая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабицил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиниума; эпотилон; этоглуцид; галлиумнитрат; гидроксимочевина; лентинан; лонидайнин; мейтансиноиды, такие как мейтансин и ансамитоцины; митоквазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллинова кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотеценез (особенно T-2 токсин, верракурин A, роридин A и анквидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-free), композиции паклитаксела на основе наночастиц альбумина (American Pharmaceuticals Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранимбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиновая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных.
Определения "химиотерапевтический агент" включают также: (i) противогормональные агенты, действие которых состоит в регулировании или ингибировании воздействия гормонов на опухоли, такие как анти-эстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифенцитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифинцитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминогдутетимид, MEGASE® (мегестролацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместанин, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis), и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; также как троксацитабин (1,3-диоксолан аналог нуклеозидцитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности такие, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальную схему, вовлеченную в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибоцимы, такие как VEGF ингибиторы экспрессии (например, ANGIOZYME®) и HER2 ингибиторы экспрессии; (viii) вакцины, такие как вакцины генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rII-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные агенты, такие как бевацумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных. Другие антиангиогенные агенты включают ингибиторы MMP-2 (матрикс-металлопротеиназа 2), ингибиторы MMP-9 (матрикс-металлопротеиназа 9), ингибиторы COX-II (циклоксигеназа II) и ингибиторы VEGF рецепторной тирозинкиназы. Примеры таких полезных ингибиторов матрикс-металлопротеиназ, которые можно использовать в комбинации с соединениями/композициями настоящего изобретения, раскрыты в WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606046, EP 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, U.S. Pat. No. 5863949, U.S. Pat. No. 5861510 и EP 780386, все из которых включены сюда в своей полноте для ссылки. Примеры ингибиторов VEGF рецепторной тирозинкиназы включают 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; Пример 2 WO 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; Пример 240 в WO 00/47212), ваталаниб (PTK787; WO 98/35985) и SU11248 (санитиниб; WO 01/60814), и соединения, такие как те, что раскрыты в PCT публикациях Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354).
Другие примеры химиотерапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с композициями настоящего изобретения, включают ингибиторы PI3K (фосфоинозитид-β киназа), такие как те, что раскрыты в Yaguchi et al. (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414 и WO 97/15658, причем все они включены сюда в своей полноте для ссылки. Конкретные примеры таких PI3K ингибиторов включают SF-1126 (PI3K ингибитор, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K ингибитор, Novartis), XL-147 (PI3K ингибитор, Exelixis, Inc.).
Термин "воспалительные заболевания" в том смысле, как использован в рассматриваемой заявке, включает, но ими не ограничивается, ревматоидные артриты, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, воспалительные заболевания кишечника (включая, но ими не ограничиваясь, болезнь Крона и язвенные колиты), хронические обструктивные легочные заболевания, фиброзные заболевания печени и почек, болезнь Крона, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродерма, остеоартриты, рассеянный склероз, астму, заболевания и нарушения, связанные с диабетическими осложнениями, фиброзные поражения в таких органах, как легкие, печень, почки, и воспалительные осложнения сердечно-сосудистой системы, такие как синдром острой коронарной недостаточности.
"Противовоспалительной агент" представляет собой соединение, которое можно использовать при лечении воспалений. Примеры противовоспалительных агентов включают белковые терапевтические агенты для инъекций, такие как Enbrel®, Remicade®, Humira® и Kineret®. Другие примеры противовоспалительных агентов включают нестероидные противовоспалительные агенты (NSAIDs), такие как ибупрофен или аспирин (которые уменьшают отечность и облегчают боль); модифицирующие заболевания противоревматические лекарства (DMARDs), такие как метотрексат; 5-аминосалицилаты (сульфасалазин и не содержащие серы агенты); кортикостероиды; иммуномодуляторы, такие как 6-меркаптопутин ("6-MP"), азатиоприн ("AZA"), циклоспорины и модификаторы биологических реакций, такие как Remicade.RTM. (инфликсимаб) и Enbrel.RTM. (этанэрцепт); факторы роста фибробластов; факторы роста, полученные из тромбоцитов; блокаторы ферментов, такие как Arava.RTM. (лефлуномид); и/или агенты, защищающие хрящи, такие как гиалуроновая кислота, глюкозамин и хондроитин.
Термин "пролекарство" в том смысле, как использован в рассматриваемой заявке, относится к предшественнику или производному соединения настоящего изобретения, которое способно быть ферментативно или гидролитически активировано или может быть превращено в более активную родственную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp.247-267, Humana Press (1985). Пролекарства настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, пролекарства, содержащие сложный эфир, пролекарства, содержащие фосфат, пролекарства, содержащие тиофосфат, пролекарства, содержащие сульфат, пролекарства, содержащие пептид, пролекарства, модифицированные D-аминокислотой, гликозилированные пролекарства, пролекарства, содержащие β-лактам, пролекарства, содержащие необязательно замещенный феноксиацетамид, пролекарства, содержащие необязательно замещенный фенилацетамид, 5-фторцитозиновые и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые можно превратить в более активные, не являющиеся цитотоксичными лекарства. Примеры цитотоксичных лекарств, которые можно превратить в пролекарственные формы для использования в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, соединения настоящего изобретения и химиотерапевтические агенты, такие как раскрыты выше.
"Метаболит" представляет собой продукт конкретного соединения или его соли, образующийся в результате метаболизма в организме. Метаболиты соединения можно идентифицировать, используя известные специалистам рутинные методики, и определить их активности, используя различные тесты, такие как те, что здесь раскрыты. Такие продукты можно получить, например, в результате окисления, гидроксилирования, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений настоящего изобретения, включая соединения, полученные способом, который включает осуществление взаимодействия соединения настоящего изобретения с млекопитающим в течение промежутка времени, которого достаточно, чтобы образовался продукт его метаболизма.
"Липосома" представляет собой маленький пузырек, состоящий из различного типа липидов, фосфолипидов и/или поверхностно активных агентов, который можно использовать для доставки млекопитающему лекарственного средства (такого как раскрытые здесь ингибиторы МЕК киназы и, необязательно, химиотерапевтического агента). Компоненты липосомы обычно организованы в виде двухслойного образования, аналогичного группировке липидов в биологических мембранах.
Термин "вложение в упаковку" относится к инструкциям, которые обычно включают в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, и которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, способе введения, о противопоказаниях и/или предостережениях, касающихся использования таких терапевтических продуктов.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые не обладают свойством взаимоналагаемости зеркальных изображений друг друга, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством взаимоналагаемости зеркальных изображений друг друга.
Термин "стереоизомер" относится к соединениям, которые имеют идентичные химические составы и связи, но имеют различные пространственные ориентации атомов, которые не являются взаимопревращаемыми при вращении вокруг простых связей.
Термин "диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не представляют собой зеркальные изображения друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, такими как, например, температуры плавления, точки кипения, спектральные характеристики и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделить, используя аналитические процедуры высокого разрешения, такие как кристаллизация, электрофорез и хроматография.
Термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются взаимоналагаемыми зеркальными изображениями друг друга.
Стереохимические определения и условные обозначения используются здесь обычно в соответствии с S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения настоящего изобретения могут содержать асимметричные или хиральные центры и поэтому существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы указанных соединений настоящего изобретения, включая, но ими не ограничиваясь, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, также как их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью к вращению плоскости плоскополяризованного света. При описании оптически активных соединений приставки D и L, или R и S используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Приставки d и 1 или (+) и (-) используют для обозначения направления (знака) вращения плоскополяризованного света за счет указанного соединения, причем (-) или 1 означает, что указанное соединение является левовращающим. Приставка у соединения (+) или d означает, что указанное соединение является правовращающим. Для конкретной химической структуры указанные стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Специфические стереоизомеры могут также именоваться как энантиомеры, и смеси таких изомеров часто называют энантиомерными смесями. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, что может наблюдаться в случаях отсутствия стереоселективности или стереоспецифичности в химических реакциях или процессах. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров лишенной оптической активности.
Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопреращаемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения в результате миграции протона, такой как кето-енол и имин-енамин изомеризация. Валентные таутомеры включают взаимопревращение за счет реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль" в том смысле, как здесь использовано, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединений настоящего изобретения. Представительные соли включают, но ими не ограничиваются, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония. Фармацевтически приемлемые соли могут содержать включения других молекул, таких как ацетатные ионы, сукцинатные ионы или другие противоионы. Противоион может быть любым органическим или неорганическим фрагментом, который стабилизирует заряд исходного соединения. Более того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать более одного заряженного атома в структуре. В тех случаях, когда многозарядные атомы составляют часть фармацевтически приемлемой соли, такая соль может иметь множество противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более из заряженных атомов и/или один или более из противоионов.
Если соединение настоящего изобретения является основанием, требуемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым из известных специалистам способов, например, обрабатывая свободное основание такой неорганической кислотой, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или такой органической кислотой, как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такой как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.
Если соединение настоящего изобретения является кислотой, необходимую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты таким неорганическим или органическим основанием, как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но ими не ограничиваются, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
"Фармацевтически приемлемый" означает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или с млекопитающим, которое ими лечат.
Термин "сольват" относится к ассоциации или комплексу одной или более из молекул растворителя и соединения настоящего изобретения. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональности во время осуществления реакции с другими функциональными группами соединения. Например, "амино-защитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает амино функциональность соединения. Подходящие амино-защитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Аналогично, термин "гидрокси-защитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидрокси функциональность. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Термин "карбокси-защитная группа" относится к заместителю карбокси группы, который блокирует или защищает карбокси функциональность. Обычные карбокси-защитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(p-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и т.п. Для общего описания защитных групп и их использования см. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Термины "соединение настоящего изобретения" и "соединения настоящего изобретения" и "соединения формулы I ", если нет других указаний, включают соединения формулы I и стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и их пролекарственные формы.
В настоящем изобретении предложены соединения азабензофуранила формулы I, как раскрыто выше, которые можно использовать в качестве ингибиторов киназы, особенно те, которые можно использовать в качестве ингибиторов MEK киназы. Настоящее изобретение включает соединения формулые I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h, и III-i, и все другие переменные имеют указанные для формулы I значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения соединения имеют формулы I-b, I-f, I-g, I-h, II-b, II-f, II-g, II-h, III-b, III-f, III-g и III-h, и все другие переменные имеют указанные для формулы I значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения соединения имеют формулу III-c, и все другие переменные имеют указанные для формулы I значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения R1 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR11, -C(=О)NR11R12 или C1-6 алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.
В другом варианте настоящего изобретения R1 представляет собой H, галоген, CN, CF3, C1-6 алкил, -NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой H или C1-C6 алкил, -OR11, где R11 представляет собой H или C1-6 алкил, или -SR11 где R11 представляет собой H или C1-6 алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.
В другом варианте настоящего изобретения R1 представляет собой H, Cl, CN, CF3, метил, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH или -OCH3; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.
В другом варианте настоящего изобретения R1 представляет собой H; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.
В одном из вариантов настоящего изобретения R2 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR11, -C(=O)NR11R12 или C1-6 алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e, или III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R2 представляет собой H, галоген, CN, CF3, C1-6 алкил, -NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой H или C1-6 алкил, -OR11 , где R11 представляет собой H или C1-6 алкил, или -SR11, где R11 представляет собой H или C1-6 алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e или III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R2 представляет собой H, Cl, CN, CF3, метил, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH или -OCH3; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e или III-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения R3 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR11, -C(=O)NR11R12 или C1-6 алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e или III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R3 представляет собой H, галоген, CF3, C1-6 алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e или III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R3 представляет собой H, F, CF3 или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e или III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R3 представляет собой H, F, Cl, CF3, метил или CN; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-c, I-d, I-e, I-i, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e или III-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения R4 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -NR11R12, -OR11, -SR11, -C(=O)NR11R12 или C1-6 алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g или III-h, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R4 представляет собой H, галоген, CN, CF3, -NR22R12 или -C(=O)NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой H или C1-6 алкил, -OR11, где R11 представляет собой H или C1-6 алкил, или -SR11, где R11 представляет собой H или C1-6 алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g или III-h, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R4 представляет собой H, Br, Cl, CN, CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C(О)NH2, -C(О)NHCH3, -C(О)N(CH3)2, -OH, или -OCH3; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g или III-h, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R4 представляет собой H, Br, Cl, CN, CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -C(О)NH2, -C(О)NHCH3, -C(О)N(CH3)2, -OH или -OCH3; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g или III-h, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R4 представляет собой галоген, -OH, или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g или III-h, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R4 независимо представляет собой Cl, Br, Me, Et, F, CHF2, CF3 или -OH; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-e, I-g, I-h, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g или III-h, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения R5 представляет собой H или C1-6 алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i или II-a до II-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R5 представляет собой H или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, или II-a до II-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R5 представляет собой H; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i или II-a до II-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R5 представляет собой метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i или II-a до II-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения R6 представляет собой H или C1-6 алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R6 представляет собой H или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R6 представляет собой H; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения R6 представляет собой метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X1 представляет собой OR11 (т.е. формулы II-a до II-i); и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i; или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X1 представляет собой OR11, где R11 представляет собой H; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i; или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой OR11, где R11 представляет собой C1-C12 алкил (например, C1-6 алкил), замещенный одной или более из групп, которые независимо выбирают из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-6 алкил), -(CR19R20)n C(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNRl6C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -( CR19R20)nNR18C(=Y')N R16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(О)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(О)R16, -( CR19R20)nS(О)2R10, -(CR19R20)nS(О)2NR16R17, -(CR19R20)n S(О)(OR16), -(CR19R20)n S(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой 
; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения Х1 представляет собой
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения Х1 представляет собой
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой OR11, где R11 представляет собой гетероциклил (например, 4-6-членный гетероциклил), необязательно замещенный одной или более из групп, независимо выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-С6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CRl9R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y,)NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CRl9R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой OR11, где R11 представляет собой 4-6-членный гетероциклил, содержащий один кольцевой атом азота, где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-С6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y,)NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y,)R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой 
или 
; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-I, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X1 представляет собой R11, и X1 и R5, взятые вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное циклическое кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2Rl6, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)n S(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой R11, и X1 и R5, взятые вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное циклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное циклическое кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X1 представляет собой R11, и X1 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из O, S и N, где указанное циклическое кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CRI9R20)n C(=Y')OR]6, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X1 представляет собой -OR11, и -OR11 из X1 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное циклическое кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой -OR11, и -OR11 из X1 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное циклическое кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)n NR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y,)OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой -OR11, и -OR11 из X1 и R5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное циклическое кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из O, S и N, где указанное циклическое кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17 -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или I-a до I-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X1 представляет собой R11; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой R11, где R11 представляет собой H; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой R11, где R11 представляет собой C1-С12 алкил (например, C1-С6 алкил), замещенный одной или более из групп, независимо выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y,)OR16, -(CR19R20)nC(=Y,)NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNRl6C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(О)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой -S(О)2R11, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X1 представляет собой -S(О)2R11 где R11 представляет собой H или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения W представляет собой -OR11 (т.е. формулы III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h или III-i), где R11 из W представляет собой H или C1-C12 алкил; и все другие переменные имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой -OR11 (т.е. формулы III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h или III-i), где R11 из W представляет собой H; и все другие переменные имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения W представляет собой -OR11 (т.е. формулы III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h или III-i), где R11 из W представляет собой C1-C6 алкил; и все другие переменные имеют указанные выше значения.
В одном из вариантов настоящего изобретения X2 представляет собой арил (например, фенил), где указанный арил необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17,-(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(О)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17, и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i, или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют казанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой C6-C10 арил, замещенный C1-C4 алкилом; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой:
и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой карбоциклил (например, C4-C6 карбоциклил) или гетероциклил (например, 4-6-членный гетероциклил), где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из галогена, CN, CF3, -OCF3, -NO2, оксо, -Si(C1-C6 алкил), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(О)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CRl9R20)nSC(=Y')NR16R17, и R21; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой C4-C6 карбоциклил, где указанный карбоциклил замещен -C(=Y')R16; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
В другом варианте настоящего изобретения X2 представляет собой
; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a до I-i, II-a до II-i или III-a до III-i, или имеют указанные выше значения.
Другой вариант настоящего изобретения включает соединения, раскрытые в примерах 5-159, и соединения, представленные ниже:
Соединения настоящего изобретения получают способами, представленными далее на схемах и в примерах, или способами, известными специалистам. Исходные материалы и различные промежуточные соединения можно получить из коммерческих источников, получить из коммерчески доступных соединений или получить, используя хорошо известные специалистам способы синтеза (например, те, что раскрыты в WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914).
Например, 5-азабензофураны формул (I-b), (II-b) или (III-b) можно получить, используя способы синтеза, представленные на схемах 1, 2 и 3.
Схема 1
Соединения формулы (IV) можно получить, используя раскрытые в литературе способы. Указанные соединения можно подвергнуть взаимодействию с метилгликолятом или этилгликолятом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в таком подходящем растворителе, как N,N-диметилформамид или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от -50°C до комнатной температуры, до получения соединения формулы (VI).
Соединения формулы (VI) можно превратить в соединения формулы (VII), осуществляя взаимодействие с таким галогенирующим агентом, как бромокись фосфора, в чистом виде или в таком подходящем растворителе, как толуол, при температуре в интервале от комнатной до 140°C. Альтернативно, соединения формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с нонафторбутансульфонилфторидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и такого катализатора, как N,N-диметил-4-аминопиридин, в таком растворителе, как дихлорметан при комнатной температуре, с N-фенилтрифторметансульфонимидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в таком подходящем растворителе, как 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Кроме того, соединения формулы (VI) можно обработать ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, в таком растворителе, как дихлорметан, при температуре в интервале от -20°C до комнатной температуры.
Соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (VII), осуществляя взаимодействие с анилином (вводя соответствующие заместители R1), в присутствии такого катализатора, как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, основания, такого как фосфат калия, трет-бутоксид натрия, l,8-диазабицикло[5.4.1]ундец-7-ен или карбонат цезия, лиганда, такого как 9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-(диметокси)бифенил или трибутилфосфин, в таком подходящем растворителе, как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, или при микроволновом облучении при температуре в интервале от 70°C до 150°C.
Альтернативно соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (VI), осуществляя взаимодействие с соединениями формулы (IX) (полученными в соответствии с раскрытыми в литературе способами) в таком подходящем растворителе, как толуол или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, или при микроволновом облучении при температуре в интервале от 100°C до 180°C.
Соединения формулы (X) можно получить из соединений формулы (VIII), осуществляя взаимодействие с основаниями, такими как гидроксид натрия, в таком апротонном растворителе, как этанол или метанол, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (X) можно подвергнуть взаимодействию с функционализированным гидроксиламином формулы (XII) (коммерчески доступен или получен в соответствии со схемой 8) или амином, и таким подходящим связывающим агентом, как О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, в присутствии N-гидрокси-1,2,3-бензотриазола, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин в инертном растворителе, такие как тетрагидрофуран, N,N диметилформамид или дихлорметан, при комнатной температуре, до получения указанных соединений формулы (XI). Альтернативно, соединения формулы (XI) можно получить непосредственно из соединений формулы (VIII), осуществляя взаимодействие с амином или гидроксиламином DNHR в присутствии кислоты Льюиса, такой как триметилалюминий, в таком растворителе, как DCM, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
Альтернативно, соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (XIII) в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Соединения формулы (XIII) можно получить, используя раскрытые в литературе способы. Соединения общей формулы (XIV) можно получить из соединений формулы (XIII), используя способы, раскрытые выше для получения соединений формулы (VI) из соединений формулы (IV).
Соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (XIV), осуществляя взаимодействие с соединениями формулы (XV) (вводя соответствующие заместители R1), используя способы, раскрытые выше, для получения соединений формулы (VIII) из соединения формулы (VI). Альтернативно, соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (XIV), осуществляя взаимодействие с соединениями формулы (XVI) (вводя соответствующие заместители R1), в присутствии основания, такого как гидрид натрия или литийгексаметилдисилазан, в таком подходящем растворителе, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной до 150°C.
Альтернативно, соединения формулы (X) можно также получить из соединений формулы (VII) в соответствии со схемой 3.
Схема 3
Соединения формулы (VII) можно превратить в соединения формулы (XVII), используя раскрытые способы получения соединений формулы (X) из соединений формулы (VIII).
Соединения формулы (XVII) можно присоединить к таким аминам, как 2-амино-2-метил-1-пропанол, используя раскрытые выше способы для получения соединений формулы (XI) из соединений формулы (X), осуществляя затем взаимодействие с таким агентом, как тионилхлорид или хлорокись фосфора, в чистом виде или в таком подходящем растворителе, как дихлорметан, хлороформ или диэтиловый эфир, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, до получения соединений формулы (XVIII).
Соединения формулы (XIX) можно получить из соединений формулы (XVIII), осуществляя взаимодействие с анилином (вводя соответствующие заместители R1), в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, основания, такого как фосфат калия, трет-бутоксид натрия, l,8-диазабицикло[5.4.1]ундец-7-ен или карбонат цезия, лиганда, такого как 9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-l,l'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-(диметокси)бифенил или трибутилфосфин, в таком подходящем растворителе, как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником или при микроволновом облучении при температуре в интервале от 70°C до 150°C.
Альтернативно, соединения формулы (XIX) можно получить из соединений формулы (XVIII), осуществляя взаимодействие анилинами (включая соответствующие заместители R1), в присутствии основания, такого как гидрид натрия или литийгексаметилдисилазан, в таком подходящем растворителе, как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре в интервале от комнатной до 150°C.
Соединения формулы (X) можно получить из соединений формулы (XIX), осуществляя взаимодействие с такой кислотой, как хлористый водород или уксусная кислота, в таком подходящем растворителе, как вода, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
6-Азабензофураны формул I-c, II-c или III-c можно получить, используя способы синтеза, представленные на схеме 4.
Схема 4
Соединения формулы (XX) можно получить, используя способы, раскрытые в литературе. Их можно подвергнуть взаимодействию с метилгликолятом или этилгликолятом в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, алкил-азодикарбоксилат, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в таком апротонном растворителе, как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, до получения соединений формулы (XXI).
Соединения формулы (XXI) могут реагировать в присутствии такого основания, как гидрид натрия, в таком подходящем растворителе, как N,N-диметилформамид или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от -50°C до комнатной температуры, до получения соединений формулы (XXII).
Соединения формулы (XXII) можно превратить в соединения формулы (XXIII), осуществляя взаимодействие с таким галогенирующим агентом, как бромокись фосфора, в чистом виде или в таком подходящем растворителе, как толуол, при температуре в интервале от комнатной до 140°C. Альтернативно, соединения формулы (XXII) можно подвергнуть взаимодействию с нонафторбутансульфонилфторидом в присутствии такого основания, как диизопропилэтиламин, и такого катализатора, как N,N-диметил-4-минопиридин, в таком растворителе, как дихлорметан при комнатной температуре, с N-фенилтрифторметансульфонимидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в таком подходящем растворителе, как 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Кроме того, соединения формулы (VI) можно обработать ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии такого основания, как пиридин, в таком растворителе, как дихлорметан, при температуре от -20°C до комнатной температуры.
Соединения формулы (XXIV) можно получить из соединений формулы (XXIII), осуществляя взаимодействие с анилином (вводя соответствующие заместители R1), в присутствии такого катализатора, как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, основания, такого фосфат калия, трет-бутоксид натрия, l,8-диазабицикло[5.4.1]ундец-7-ен или карбонат цезия, лиганда, такого как 9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-l,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-(диметокси)бифенил или три-бутилфосфин в таком подходящем растворителе, как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, или при микроволновом облучении при температуре в интервале от 70°C до 150°C.
Альтернативно, соединения формулы (XXIV) можно получить из соединений формулы (XXII), осуществляя взаимодействие с соединениями формулы (IX) (полученными с использованием раскрытых в литературе способов), в таком подходящем растворителе, как толуол или 1,2-диметоксиэтан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, или при микроволновом облучении при температуре в интервале от 100°C до 180°C.
Соединения формулы (XXVI) можно получить из соединений формулы (XXIV), осуществляя взаимодействие с таким основанием, как гидроксид натрия, в таком протонном растворителе, как этанол или метанол, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
Соединения формулы (XXVI) можно подвергнуть взаимодействию с функционализированным гидроксиламином формулы (XII) (коммерчески доступен или можно получить в соответствии со схемой 8) или амином и с таким подходящим связывающим агентом, как О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, в присутствии N- гидрокси-1,2,3-бензотриазола, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в таком инертном растворителе, как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или дихлорметан, при комнатной температуре, до получения указанных соединений формулы (XXVII). Альтернативно, соединения формулы (XXVI) можно получить непосредственно из соединений формулы (XXIV), осуществляя взаимодействие с амином или гидроксиламином DNHR в присутствии кислоты Льюиса, такой как триметилалюминий, в таком растворителе, как DCM, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником.
Фуро[2,3-d]пиримидины формул I-f, II-f или III-f можно получить, используя способы синтеза, представленные на схеме 5.
Схема 5
Соединения формулы (XXVIII) можно получить в соответствии со способами, раскрытыми в литературе. Их можно подвергнуть взаимодействию с таким галогенирующим агентом, как хлорокись фосфора, в чистом виде или в таком подходящем растворителе, как толуол, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, до получения соединений формулы (XXIX).
Соединения формулы (XXXVI) можно получить из соединений формулы (XXIX), используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединений формулы (XI) из соединений формулы (IV), как представлено на схеме 1.
Фуро[2,3-d]пиридазины формул I-h, II-h и III-h и фуро[3,2-c]пиридазины формул I-g, II-g, и III-g можно получить, используя способы синтеза, представленные на схеме 6.
Схема 6
Соединения формулы (L) можно получить в соответствии с раскрытыми в литературе способами. Соединения формулы (LVI) можно получить из соединений формулы (L), используя способы, аналогичные тем, которые раскрыты для получения соединений формулы (XI) из соединений формулы (IV), как представлено на схеме 1. Альтернативно, соединения формулы (LIV) можно получить в соответствии со схемой 7.
Схема 7
Соединения формулы (LVIII) можно получить, используя способы, опубликованные в литературе. Соединения общей формулы (LIV) можно получить из соединений формулы (LIX), используя способы, раскрытые выше, для получения соединений формулы (VIII) из соединений формулы (XIII).
Гидроксиламины формулы (XII) можно получить, используя способы, раскрытые в литературе, или способы синтеза, представленные на схеме 8.
Схема 8
Первичные или вторичные спирты общей формулы (XXXVII) можно получить, используя способы, раскрытые в литературе. Спирты можно подвергнуть взаимодействию с N-гидроксифталимидом, используя фосфин и такой связывающий реагент, как диэтилазодикарбоксилат, до получения соединений общей формулы (XXXVIII). У соединения общей формулы (XXXVIII) можно удалить защитные группы, используя гидразин или метилгидразин, до получения гидроксиламинов общей формулы (XII-a). Соединения формулы (XII-a) можно модифицировать далее, используя восстановительное аминирование альдегидами и кетонами, используя такой восстанавливающий агент, как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боран-пиридин, в таком растворителе, как дихлорэтан, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Кроме того, соединения формулы (XH-a) можно модифицировать далее путем алкилирования алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в таком растворителе, как дихлорметан, до получения гидроксиламинов общей формулы (XII-b).
Анилины общей формулы (XXXIX), используемые в перекрестно-связывающих реакциях, раскрытых выше, можно получить, используя способы, раскрытые в литературе, или в соответствии со схемой 9.
Схема 9
где R1 представляет собой группу необязательного заместителя, n= 0-4.
Замещенный 4-хлорнитробензол можно подвергнуть взаимодействию с гексаметилдисиланом в таком растворителе, как ксилол, используя такой катализатор, как тетракис(трифенилфосфин)палладий, при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником. Нитрогруппу можно восстановить, используя способы, раскрытые в литературе, такие как реакция в атмосфере водорода при давлении от 1 до 5 атмосфер, в присутствии такого катализатора, как палладий-на-угле, и в таком растворителе, как этанол или этилацетат, при комнатной температуре.
Эфиры трифторметансульфонила общей формулы (XL), используемые в перекрестно-связывающих реакциях, раскрытых выше, можно получить, используя способы, раскрытые в литературе, или в соответствии со схемой 10.
Схема 10
Х = галоген,
где R1 представляет собой группу необязательного заместителя, n = 0-4.
Галогенфенолы общей формулы (XLI) можно подвергнуть взаимодействию с двумя эквивалентами алкиллитиевых реагентов, таких как н-бутиллитий, в таком растворителе, как ТГФ, с последующим гашением таким триалкилсилилгалогенидом, как триметилсилилхлорид, до получения триалкилсилилфенолов (XLII). Триалкилсилилфенолы можно далее подвергнуть взаимодействию, используя известные из литературы способы, до получения трифторметансульфонатов или нонафлатов общей формулы (XL).
Следует принять во внимание, что в тех случаях, когда существуют соответствующие функциональные группы, соединения формул (I), (II), (III) или любые промежуточные соединения, использованные при их получении, можно преобразовать далее одним или более из стандартных способов синтеза, используя реакции замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные реакции замещения включают обычные реакции алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и присоединения.
Например, группы арилбромида или хлорида можно превратить в арилиодиды, используя реакцию Финкельштейна с применением такого источника иодида, как иодид натрия, используя такой катализатор, как иодид меди, и такой лиганд, как транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин, в таком растворителе, как 1,4-диоксан, и нагревая реакционную смесь при температуре кипения с обратным холодильником. Арилтриалкилсиланы можно превратить в арилиодиды, обрабатывая силан таким источником иодида, как монохлорид иода, в таком растворителе, как дихлорметан, с такой кислотой Льюиса (или без нее), как тетрафторборат серебра, при температуре от -40°C до температуры кипения с обратным холодильником.
В следующем примере группы первичного амина (-NH2) можно алкилировать, используя процесс восстановительного алкилирования, используя альдегид или кетон и боргидрид, например триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в таком растворителе, как галогенированный углеводород, например 1,2-дихлорэтан, или в таком спирте, как этанол, при необходимости в присутствии такой кислоты, как уксусная кислота, при комнатной температуре. Группы вторичных аминов (-NH-) можно алкилировать аналогичным образом, используя альдегид.
В следующем примере группы первичного амина или вторичного амина можно превратить в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') используя ацилирование. Ацилирование может быть выполнено в результате взаимодействия с соответствующим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в таком подходящем растворителе, как дихлорметан, или при взаимодействии с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии подходящего связывающего агента, такого как HATU (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат), в таком подходящем растворителе, как дихлорметан. Аналогично, группы амина можно превратить в сульфонамидные группы (-NHSO2R' или -NR''SO2R'), осуществляя взаимодействие с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в таком подходящем растворителе, как дихлорметан. Группы первичного или вторичного амина можно превратить в группы мочевины (-NHCONR'R'' или -NRCONR'R''), осуществляя взаимодействие с соответствующим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в таком подходящем растворителе, как дихлорметан.
Амин (-NH2) можно получить путем восстановления нитро (-NO2) группы, например, используя каталитическое гидрирование, используя, например, водород в присутствии металлического катализатора, например палладия на такой подложке, как уголь, в таком растворителе, как этилацетат или спирт, например метанол. Альтернативно, преобразование можно осуществить, используя химическое восстановление, используя, например, металл, например олово или железо, в присутствии такой кислоты, как соляная кислота.
В следующем примере группы амина (-CH2NH2) можно получить путем восстановления нитрилов (-CN), например, каталитическим гидрированием, используя, например, водород, в присутствии металлического катализатора, например палладия, на такой подложке, как уголь, или никеля Рэнея, в таком растворителе, как эфир, например, такой циклический эфир, как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от -78°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником.
В следующем примере группы амина (-NH2) можно получить из групп карбоновой кислоты (-CO2H) путем превращения в соответствующий ацилазид (-CON3), перегруппировки Куртиса и гидролиза полученного изоцианата (-N=C=О).
Альдегидные группы (-CHO) можно превратить в группы амина (-CH2NR'R'')) путем восстановительного аминирования, используя амин и боргидрид, например триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в таком растворителе, как галогенированный углеводород, например дихлорметан, или такой спирт, как этанол, при необходимости в присутствии такой кислоты, как уксусная кислота, при комнатной температуре.
В следующем примере альдегидные группы можно превратить в алкенильные группы (-CH=CHR'), используя реакцию Виттига или Водсворта-Эммонса, используя соответствующий фосфоран или фосфонат в известных специалистам стандартных условиях.
Альдегидные группы можно получить восстановлением сложноэфирных групп (таких как -CO2Et) или нитрилов (-CN), используя диизобутилалюминийгидрид, в таком подходящем растворителе, как толуол. Альтернативно, альдегидные группы можно получить путем окисления спиртовых групп, используя любой подходящий известный специалистам окисляющий агент.
Сложноэфирные группы (-CO2R') можно превратить в соответствующие кислотные группы (-CO2H) в результате гидролиза, катализируемого кислотой или основанием, в зависимости от природы R. Если R представляет трет-бутил, катализируемый кислотой гидролиз можно осуществить, например, путем обработки такой органической кислотой, как трифторуксусная кислота, в водном растворителе, или путем обработки такой неорганической кислотой, как соляная кислота, в водном растворителе.
Группы карбоновой кислоты (-CO2H) можно превратить в амиды (CONHR' или -CONR'R''), осуществляя взаимодействие с соответствующим амином в присутствии подходящего связывающего агента, такого как HATU, в таком подходящем растворителе, как дихлорметан.
В следующем примере можно получить гомолог карбоновой кислоты по одному углероду (т.е. превратить -CO2H в -CH2CO2H) путем превращения в соответствующий хлорангидрид (-COCl) с последующим синтезом Арндт-Эйстерта.
В следующем примере -OH группы можно создать из соответствующего сложного эфира (например, -CO2R') или альдегида (-CHO) восстановлением, используя, например, такой комплекс гидрида металла, как литийалюминийгидрид в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или боргидрид натрия в таком растворителе, как метанол. Альтернативно, спирт можно получить путем восстановления соответствующей кислоты (-CO2H), используя, например, литийалюминийгидрид в таком растворителе, как тетрагидрофуран, или используя боран в таком растворителе, как тетрагидрофуран.
Спиртовые группы можно превратить в уходящие группы, такие как атомы галогенов или сульфонилокси группы, такие как алкилсульфонилокси, например трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например p-толуолсульфонилокси группы, используя известные специалистам условия. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, в дихлорметане) до получения соответствующего хлорида. В указанной реакции можно также использовать основание (например, триэтиламин).
В другом примере спиртовые, фенольные или амидные группы можно алкилировать путем присоединения фенола или амида к спирту в таком растворителе, как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например трифенилфосфина и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить депротонированием, используя подходящее основание, например гидрид натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.
Ароматические галогеновые заместители в указанных соединениях можно подвергнуть обмену галоген-металл обработкой основанием, например таким литиевым основанием, как н-бутил- или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, около -78°C, в таком растворителе, как тетрагидрофуран, и затем погасить электрофильным агентом, чтобы ввести нужный заместитель. Так, например, группу формила можно ввести, используя N,N-диметилформамид в качестве электрофильного агента. Ароматические галогеновые заместители можно альтернативно подвергнуть реакциям, катализируемым металлом (например, палладием или медью), для введения, например, кислотных, сложноэфирных, циано, амидных, арильных, гетероарильных, алкенильных, алкинильных, тио- или амино- заместителей. Подходящие способы, которые можно использовать, включают способы, раскрытые Хеком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.
Ароматические галогеновые заместители могут также претерпевать нуклеофильное замещение с последующей реакцией с таким соответствующим нуклеофилом, как амин или спирт. Выгодно, чтобы такие реакции можно было вести при повышенной температуре в сопровождении микроволнового облучения.
Указанные соединения настоящего изобретения тестируют в отношении их способности ингибировать MEK активность и активацию (первичные анализы) и в отношении их биологического воздействия на растущие клетки (вторичные анализы), как раскрыто далее. Указанные соединения, обладающие величиной ИК50 менее чем 10 мкМ (более предпочтительно менее чем 5 мкМ, даже более предпочтительно менее чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее чем 0,5 мкМ) в анализе MEK активности примера la или lb, ИК50 менее чем 5 мкМ (более предпочтительно менее чем 0,1 мкМ, наиболее предпочтительно менее чем 0,01 мкМ) в анализе MEK активации примера 2, ЭК50 менее чем 10 мкМ (более предпочтительно менее чем 5 мкМ, наиболее предпочтительно менее чем 0,5 мкМ) в анализе клеточной пролиферации примера 3, и/или ЭК50 менее чем 10 мкМ (более предпочтительно менее чем 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее чем 0,1 мкМ) в анализе ERK фосфорилирования примера 4, являются соединениями, которые можно использовать в качестве ингибиторов MEK.
Настоящее изобретение включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также включает композицию (например, фармацевтическую композицию), включающую соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), включающую далее второй химиотерапевтический агент и/или второй такой противовоспалительный агент, как те, что здесь раскрыты. Композиции настоящего изобретения, которые можно использовать для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у людей). Композиции настоящего изобретения можно также использовать для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающих (например, у людей).
Соединения настоящего изобретения и композиции настоящего изобретения можно также использовать для лечения аутоиммунных заболеваний, деструктивных костных нарушений, пролиферативных нарушений, инфекционных заболеваний, вирусных заболеваний, фиброзных заболеваний или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих (например, у людей). Примеры таких заболеваний/нарушений включают, но ими не ограничиваются, диабет и диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, ретропетальную фиброплазию, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, идиопатический пульмонарный фиброз, риниты и атопические дерматиты, заболевания почек и почечную недостаточность, поликистоз почек, застойную сердечную недостаточность, нейрофиброматоз, отторжение трансплантированных органов, кахексию, удар, септический шок, сердечную недостаточность, болезнь Альцгеймера, хроническую или невропатическую боль, и вирусные инфекции, такие как HIV, вирус гепатита (B), вирус (HBV), вирус папилломы человека (HPV), цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV). Понятие хронической боли для целей настоящего изобретения включает, но ими не ограничивается, идиопатическую боль и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, дефицитом витаминов, с уремией, гипотироидизмом, воспалениями, и послеоперационную боль.
Невропатическая боль связана с многочисленными состояниями, которые включают, но ими не ограничиваются, воспаления, боль после операций, фантомную боль, боль после ожога, подагру, тригеминальную невралгию, острую герпетическую и постгерпетическую боль, каузалгию, диабетическую нефропатию, plexus avulsion, нейрому, васкулиты, вирусные инфекции, размозжение, повреждение тканей, ампутацию конечностей, артритные боли и поражения нервов в периферической нервной системе и в центральной нервной системе.
Соединения и композиции настоящего изобретения можно также использовать для лечения панкреатитов или болезней почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и вызванные диабетом болезни почек) у млекопитающих (например, у людей).
Соединения и композиции настоящего изобретения можно также использовать для профилактики имплантации бластоцитов у млекопитающих (например, у людей).
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции. Также в настоящее изобретение включен способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и/или солей) или его композиции.
Настоящее изобретение включает способ ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, в комбинации с таким вторым химиотерапевтическим агентом, как те, что здесь раскрыты. Настоящее изобретение также включает способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и/или солей) или его композиции в комбинации со вторым противовоспалительным агентом таким, как те, что здесь раскрыты.
Настоящее изобретение включает способ лечения аутоиммунного заболевания, деструктивных костных нарушений, пролиферативных нарушений, инфекционных заболеваний, вирусных заболеваний, фиброзных заболеваний или нейродегенеративных заболеваний у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, и необязательно включающей далее второй терапевтический агент. Примеры таких заболеваний/нарушений включают, но ими не ограничиваются, диабет и диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, ретропетальную фиброплазию, возрастную дегенерацию желтого пятна, гемангиому, идиопатический пульмонарный фиброз, риниты и атопический дерматит, почечные заболевания и почечную недостаточность, поликистоз почек, застойную сердечную недостаточность, нейрофиброматоз, отторжение трансплантированных органов, кахексию, удар, септический шок, сердечную недостаточность, болезнь Алцгеймера, хроническую или невропатическую боль, и вирусные инфекции, такие как HIV, вирус гепатита (B) (HBV), вирус папилломы человека (HPV), цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барра.
Настоящее изобретение включает способ лечения панкреатита или болезни почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и вызванные диабетом болезни почек) у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции и необязательно включающей далее второй терапевтический агент.
Настоящее изобретение включает способ профилактики имплантации бластоцитов у млекопитающих (например, у людей), включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции и необязательно включающей далее второй терапевтический агент.
Настоящее изобретение включает способ применения композиций настоящего изобретения для in vitro, in situ и in vivo диагностики или обработки клеток млекопитающих, организмов или связанных патологических состояний.
Считают также, что указанные соединения настоящего изобретения могут делать аномальные клетки более восприимчивыми к лечению облучением для целей уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, настоящее изобретение относится также к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающих (например, у людей) для лечения облучением, который включает введение указанному млекопитающему такого количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, которое окажется эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения облучением.
Введение указанных соединений настоящего изобретения (здесь и далее "активное соединение (соединения)") можно осуществить любым способом, который обеспечивает доставку указанных соединений к месту действия. Указанные способы включают способы перорального введения, интрадуоденального введения, инъекции (включая внутривенные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые инъекции и вливания), наружное нанесение, введение путем ингаляций и ректальное введение.
Вводимое количество активного соединения будет зависеть от подлежащего лечению субъекта, тяжести нарушения или состояния, скорости введения, местоположения соединения и усмотрения лечащего врача. Однако эффективная доза находится в интервале от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в день, предпочтительно от около 1 до около 35 мг/кг/день, в единой или в разделенных дозах. Для человека весом 70 кг это составит количество от около 0,05 до около 7 г/день, предпочтительно от около 0,05 до около 2,5 г/день. В некоторых случаях уровни доз ниже низшего из пределов вышеуказанных интервалов могут оказаться более чем адекватны, тогда как в других случаях можно использовать еще большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала разделяют на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Активное соединение можно использовать в качестве единственного лекарственного средства или в комбинации с одним или более из химиотерапевтических агентов, например тех, что здесь раскрыты. Такое совместное лечение можно обеспечить путем одновременного, последовательного или раздельного введения доз индивидуальных компонентов лекарственных средств.
Фармацевтическая композиция может быть, например, в форме, подходящей для перорального введения в виде таблеток, капсул, пилюль, порошков композиций с замедленным выделением, растворов, суспензий, препаратов для парэнтеральных инъекций в виде стерильных растворов, суспензий или эмульсий, для наружного применения в виде мазей или кремов или для ректального введения в виде суппозиториев. Фармацевтическая композиция может быть в форме единичной дозы, подходящей для однократного введения предписанной дозы. Фармацевтическая композиция может включать обычные фармацевтические носители или эксципиенты и соединение в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента. Кроме того, указанная композиция может включать другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и т.д.
Представительные формы для парэнтерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например в водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие дозовые формы при желании можно соответствующим образом буферировать.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут при желании содержать, кроме того, дополнительные ингредиенты, такие как вкусовые агенты, связующие, эксципиенты и т.п. Так, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов, и связывающие агенты, такие как сахароза, желатин и акация. Кроме того, часто можно использовать для целей таблетирования смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа можно также использовать для заполнения твердых или мягких желатиновых капсул. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активное соединение может быть скомбинировано с различными подслащивающими агентами или отдушками, окрашивающими агентами или красителями и при желании с эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Способы получения фармацевтических композиций, содержащих конкретное количество активного соединения, известны или будут очевидны специалистам в данной области. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).
ПРИМЕРЫ
| Сокращения | |
| DBU | 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
| DCM | дихлорметан |
| DIAD | диизопропилазодикарбоксилат |
| DIPEA | диизопропилэтиламин |
| DMAP | 4-диметиламинопиридин |
| ДМФ | диметилформамид |
| EDCI | 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид |
| HATU | О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат |
| HCl | соляная кислота |
| HM-N | Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомовой земли, которая эффективно абсорбирует водные образцы |
| HOBt | 1-гидроксибензотриазол |
| IMS | промышленные метилированные спирты |
| ICl | монохлорид йода |
| LDA | литийдиизопропиламид |
| MeOH | метанол |
| NaHCO3 | бикарбонат натрия |
| NaOH | гидроксид натрия |
| Pd(PPh3)4 | тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
| Pd2dba3 | трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) |
| Si-SPE | предварительно набитые Isolute® silica картриджи для флеш-хроматографии |
| Si-ISCO | предварительно набитые ISCO® silica картриджи для флеш-хроматографии |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| Xantphos | 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен |
Общие условия экспериментов
1Н ЯМР спектры записывали при комнатной температуре, используя спектрометр Varian Unity Inova (400 МГц) с 5 мм датчиком для тройного резонанса. Химические сдвиги выражены в м.д. относительно тетраметилсилана. Использованы следующие сокращения: br = широкий сигнал, s = синглет, d = дублет, dd = дублет дублетов, t = триплет, q = квартет, m = мультиплет.
Высокоэффективная жидкостная хроматография-масспектрометрия (ЖХМС). Эксперименты по определению времен удерживания (RT) и соответствующие массы ионов проводили, используя один из следующих способов.
Способ A: Эксперименты осуществляют на Waters Micromass ZQ квадрупольном масс-спектрометре, связанном с системой Hewlett Packard HP1100 LC с детектором в виде диодной матрицы. В этой системе используют колонку Higgins Clipeus 5 мк C18 100×3,0 мм и скорость потока 1 мл/мин. Начальная система растворителей представляет собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), для первой минуты, с последующим градиентом вплоть до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной в течение следующих 5 минут.
Способ B: Эксперименты осуществляют, используя Waters Platform LC квадрупольный масс-спектрометр, связанный с системой Hewlett Packard HP 1100 LC с детектором в виде диодной матрицы и 100-позиционным автоматическим пробоотборником, используя колонку Phenomenex Luna C18(2) 30×4,6 мм и скорость потока 2 мл /мин. Система растворителей представляет собой 95% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель B), в течение первых 0,50 минут, с последующим градиентов вплоть до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной в течение следующих 0,50 минут.
Способ C: эксперименты осуществляют, используя PE Sciex API 150 EX квадрупольный масс-спектрометр, связанный с системой Shimadzu LC-10AD LC с детектором в виде диодной матрицы, и 225-позиционный пробоотборник, колонку Kromasil C18 50×4,6 мм и скорость потока 3 мл/мин. Система растворителей представляет собой градиент, начиная со 100% воды, содержащей 0,05% TFA (растворитель A), и 0% ацетонитрила с 0,0375% TFA (растворитель B), достигая 10% растворителя A и 90% растворителя B в течение 4 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной в течение следующих 0,50 минут.
Способ D: эксперименты осуществляют, используя Shimadzu LCMS-2010A жидкостной хромато-масс-спектрометр, связанный с системой Shimadzu LC-10AD VP LC с детектором в виде диодной матрицы. Используют колонку Kromasil 100 5 микрон C18 50×4,6 мм и скорость потока 2,5 мл/мин. Вначале система растворителей составляет 100% воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты (растворитель A), и 0% ацетонитрила, содержащего 0,05% трифторуксусной кислоты (растворитель B), с последующим градиентом вплоть до 10% растворителя A и 90% растворителя B в течение 8 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной в течение дополнительных 2 минут.
Способ E: Эксперименты осуществляют, используя Agilent Technologies жидкостной хромато-масс-спектрометр, связанный с системой Agilent Technologies Series 1100 LC с детектором в виде диодной матрицы. Используют колонку Zorbax 3,5 микрон SB-C18 30×2,6 мм и скорость потока 0,5 мл/мин. Начальная система растворителей представляет собой 95% воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты (растворитель A), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,0375% трифторуксусной кислоты (растворитель B), с последующим градиентом вплоть до 5% растворителя A и 95% растворителя B в течение 9 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной в течение следующей 1 минуты.
Микроволновые эксперименты осуществляют, используя Personal Chemistry Emrys Iniatiator™ или Optimizer™, в которых используется одномодовый резонатор и динамический тюнинг, причем оба обеспечивают воспроизводимость и контроль. Температура может достигать от 40 до 250°C, и давление может достигать вплоть до 20 бар.
ПРИМЕР 1a
MEK анализ (анализ активности MEK)
Конститутивно активированную мутантную MEK1 человека, экспрессированную в клетках насекомых, используют в качестве источника ферментативной активности в конечной концентрации в 62,5 нМ в анализе киназы.
Анализ осуществляют в течение 30 минут в присутствии 50 мкМ ATP, используя рекомбинантные GST-ERK1, полученные в E.Coli в качестве субстрата. Фосфорилирование субстрата определяют качественно и количественно, используя HTRF реагенты, поставляемые Cisbio. Они состоят из анти-GST антител, конъюгированных с аллофикоцианином (XL665), и анти-фосфо (Thr202/Tyr204) ERK антител, конъюгированных с европий-криптатом. Анти-фосфо антитело распознает ERKl, раздвоенно фосфорилированные на Thr202 и Tyr204. Если оба антитела связываются с ERKl (т.е. если субстрат оказывается фосфорилированным), перенос энергии с криптата на аллофикоцианин происходит с последующим возбуждением на длине волны 340 нм, что приводит к флуоресценции, эмиссия которой пропорциональна количеству полученного фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию детектируют, используя флуориметр. Соединения разбавляют в ДМСО перед тем, как добавляют в аналитический буфер, и окончательная концентрация ДМСО в анализе составляет 1%.
Величину ИК50 определяют как концентрацию, при которой данное соединение обеспечивает 50% ингибирования по сравнению с контролем. ИК50 величины рассчитывают, используя программное обеспечение XLfit (версия 2.0.5).
ПРИМЕР 1b
MEK анализ (анализ MEK активности)
Конститутивно активированный человеческий мутант MEK1, экспрессированный в клетках насекомых, используют в качестве источника ферментативной активности в конечной концентрации 15 нМ в анализе киназы.
Анализ осуществляют в течение 30 минут в присутствии 50 мкМ ATP, используя рекомбинантные GST-ERK1, продуцированные в E.Coli в качестве субстрата. Фосфорилирование субстрата определяют качественно и количественно, используя HTRF реагенты, поставляемые Cisbio. Они состоят из анти-GST антител, конъюгированных с аллофикоцианином (XL665) и анти-фосфо (Thr202/Tyr204) ERK антителами, конъюгированными с европий-криптатом. Указанные реагенты используют в конечных концентрациях 4 мкг/мл и 0,84 мкг/мл, соответственно. Анти-фосфо антитела распознают ERK1, двойственно фосфорилированные по Thr202 и Tyr204. Если оба антитела связаны с ERK1 (т.е. если субстрат оказывается фосфорилированным), происходит перенос энергии с криптата на аллофикоцианин, с последующим возбуждением на длине волны 340 нм, что приводит к возникновению флуоресценции, которая пропорциональна количеству полученного фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию детектируют, используя флуориметр.
Соединения разбавляют в ДМСО до того, как добавляют к аналитическому буферу, и конечная концентрация ДМСО в указанном анализе составляет 1%.
Величину ИК50 определяют как концентрацию, при которой данное соединение обеспечивает 50% ингибирования относительно контроля. Значения ИК50 рассчитывают, используя программное обеспечение XLfit (версия 2.0.5).
Соединения примеров 5-18, 20-102, 105-109, 111-118, 120-133, 136-149 и 151-160 демонстрируют значения ИК50 менее чем 10 мкМ в анализе, раскрытом в примерах la или lb, причем большинство из указанных соединений демонстрируют величины ИК50 менее чем 5 мкМ.
ПРИМЕР 2
bRaf анализ (анализ активации MEK)
Конститутивно активированный bRaf мутант, экспрессированный в клетках насекомых, используют в качестве источника ферментативной активности.
Анализ осуществляют в течение 30 минут в присутствии 200 мкМ ATP, используя рекомбинантные GST-MEK1, продуцированные в E.Coli в качестве субстрата. Фосфорилирование субстрата определяют качественно и количественно, используя HTRF и реагенты, поставляемые Cisbio. Они состоят из анти-GST антител, конъюгированных с аллофикоцианином (XL665), и анти-фосфо (Ser217/Ser221) MEK антител, конъюгированных с европий-криптатом. Анти-фосфо антитела распознают MEK, двойственно фосфорилированные по Ser217 и Ser221 или одиночно фосфорилированные по Ser217. Если оба антитела связываются с MEK (т.е. если субстрат оказывается фосфорилированным), происходит перенос энергии с криптата на аллофикоцианин с последующим возбуждением на длине волны 340 нм, что приводит к возникновению флуоресценции, которая пропорциональна количеству полученного фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию детектируют, используя флуориметр.
Соединения разбавляют в ДМСО перед тем, как добавляют в аналитический буфер, и конечная концентрация ДМСО в указанном анализе составляет 1%.
Величину ИК50 определяют как концентрацию, при которой данное соединение обеспечивает ингибирование 50% относительно контроля. Величину ИК50 рассчитывают, используя программное обеспечение XLfit (версия 2.0.5).
В указанном анализе соединения примеров 5-19 демонстрируют величину ИК50 менее чем 5 мкМ.
ПРИМЕР 3
Анализ клеточной пролиферации
Соединения тестируют в анализе клеточной пролиферации, используя следующие клеточные линии:
HCT116 человеческой колоректальной карциномы (ATCC)
A375 человеческой злокачественной меланомы (ATCC)
Обе клеточные линии поддерживают в DMEM/F12 (1:1) среде (Gibco), дополненной 10% FCS при 37°C в увлажненном с 5% CO2 инкубаторе.
Клетки высевают в 96-луночные планшеты в количестве 2000 клеток/лунку и спустя 24 часа их экспонируют различными концентрациями соединений в 0,83% ДМСО. Клетки культивируют в течение следующих 72 часов и в каждую лунку добавляют равные объемы CellTiter-Glo реагента (Promega). Это приводит к лизису клеток и вызывает сигнал люминесценции, которая пропорциональна высвободившемуся количеству ATP (и поэтому пропорциональна количеству клеток в лунке), которое можно определить, используя люминометр.
Величину ЭК50 определяют как концентрацию, при которой данное соединение обеспечивает 50% ингибирование относительно контроля. Величины ЭК50 рассчитывают, используя программное обеспечение XLfit (версия 2.0.5).
В указанном анализе соединения примеров 5-13, 15-16, 18, 20-22, 24-25, 28, 31, 35, 38-39, 41, 109, 133-134, 138, 140-141 и 160 демонстрируют значения ЭК50 менее чем 10 мкМ в каждой из клеточных линий.
ПРИМЕР 4
Фосфо-ERK клеточный анализ
Соединения тестируют в клеточном фосфо-ERK ELISA, используя следующие клеточные линии:
HCT116 человеческой колоректальной карциномы (ATCC)
A375 человеческой злокачественной меланомы (ATCC)
Обе клеточные линии поддерживают в DMEM/F 12(1:1) среде (Gibco), дополненной 10% FCS при 37°C в инкубаторе с 5% CO2 влажной средой.
Клетки высевают в 96-луночные планшеты в количестве 2000 клеток/лунку и через 24 часа их экспонируют различными концентрациями соединений в 0,83% ДМСО. Клетки культивируют далее в течение 2 или 24 часов, фиксируют формальдегидом (2% конечная концентрация) и обрабатывают метанолом. После блокирования TBST-3% BSA фиксированные клетки инкубируют первичным антителом (анти-фосфо ERK от кролика) в течение ночи при 4°C. Клетки инкубируют с пропидиумиодидом (ДНК флуоресцентный краситель) и детектирование клеточного p-ERK осуществляют, используя анти-кроличье вторичное антитело, конъюгированное с флуоресцентным красителем Alexa Fluor 488 (Molecular probes). Возникающую флуоресценцию анализируют, используя Acumen Explorer (TTP Labtech), лазерный сканирующий микропланшетный цитометр, и получаемый с помощью Alexa Fluor 488 сигнал нормализуют относительно PI сигнала (пропорционально количеству клеток).
ЭК50 определяют как концентрацию, при которой данное соединение обеспечивает сигнал с интенсивностью, равной половине величины между базовой линией и максимальной реакцией. Величины ЭК50 рассчитывают, используя программное обеспечение XLfit (версия 2.0.5).
В указанном анализе соединения примеров 5-13, 15-16, 18, 20-26, 28-29, 31, 35, 38-39, 41-48, 50, 55, 59-61, 68, 70, 73-74, 76, 79, 81-84, 87, 91, 95, 99, 109, 111, 113, 117, 118, 120, 122-124, 126-127, 131, 133, 134, 138-141, 144, 147, 152, и 155-160 демонстрирую значения ЭК50 менее чем 10 мкМ для каждой из клеточных линий.
СИНТЕЗ АЗАБЕНЗОФУРАНИЛОВЫХ ЦЕНТРОВ
Этил 3-(4-бром-2-фторфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: 4-хлорникотиновая кислота
В соответствии со способом Guillier et al. (1995) J. Org. Chem. 60(2):292-6 к холодному (-78°C) раствору LDA (21 мл, 1,6 M в гексанах, 33,3 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) добавляют 4-хлорпиридин (5,0 г, 33,3 ммоль) в атмосфере аргона. Через 1 час при -78°C полученный раствор быстро выливают на слой твердого CO2, содержащегося в 50 мл конической колбе. После того как раствор оставляют нагреться до комнатной температуры, его гасят водой (30 мл). Летучие органические растворители удаляют в вакууме и оставшуюся водную суспензию экстрагируют диэтиловым эфиром (3×100 мл). Водную фазу охлаждают до 0°C и затем доводят величину рН до 4, добавляя концентрированную соляную кислоту. Полученный осадок выдерживают в течение 30 минут, затем собирают фильтрованием. Твердый продукт промывают холодным диэтиловым эфиром (10 мл) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,2 г, 61%).
Стадия 2: Этил 4-хлорникотинат
Суспензию 4-хлорникотиновой кислоты (3,0 г, 19,0 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор концентрируют досуха и затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (2×50 мл) до получения твердого продукта. Полученный твердый продукт добавляют порциями к охлажденному (0°C) раствору этанола (25 мл) и DIPEA (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрируют в вакууме перед тем, как добавляют воду (75 мл). Полученный раствор экстрагируют этилацетатом (2×75 мл), затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (33 г, 94%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 9,03 (с, 1H), 7,58 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=5,4 Гц, 0,5 Гц, 1H), 4,45 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Стадия 3: Этил 3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
К охлажденному (0°C) раствору этил 4-хлорникотината (910 мг, 4,9 ммоль) и этилгликолята (0,48 мл, 5,1 ммоль) в безводном ДМФ (17 мл), в атмосфере азота, добавляют гидрид натрия (9,8 ммоль, 60%, 392 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов (0°C до комнатной температуры), затем подкисляют, добавляя уксусную кислоту (1,2 мл), и затем концентрируют до получения остатка. Добавляют воду (23 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 5 минут и в это время полученный коричневый осадок собирают фильтрованием и промывают водой 3×30 мл до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. (875 мг, 86%). 1H ЯМР (ДМСО-D6, 400 MГц) 9,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=6,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 4,32 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H). ЖХМС (метод B): RT - 1,42 мин, M+H+ = 208.
Стадия 4: Этил 3-(трифторметансульфонилокси)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Перемешиваемый раствор этил 3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (3,15 г, 15,204 ммоль), N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилина (10,08 г, 28,24 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (11,35 мл, 65,16 ммоль) в диметоксиэтане (50 мл) нагревают при 95°C в течение 35 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток очищают, используя флеш-хроматографию (силикагель, 120 г колонка, ISCO, 45 мл/мин, 0-60% этилацетат в гексане в течение 20 минут) до получения указанного в заголовке соединения в виде смеси масла бледно желтого цвета/твердого вещества белого цвета (4,11 г, 79,7%). 1H ЯМР (CDCl3, 400M Гц) 9,07 (с, 1H), 8,75 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 4,54 (кв., 2H), 1,47 (т, 3H). ЖХМС (5 мин, метод 2): RT = 2,93 мин, M+H+ = 339,6.
Стадия 5: Этил 3-(4-бром-2-фторфениламино)-фуро|3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Суспензию этил 3-(трифторметансульфонилокси)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (4,11 г, 12,11 ммоль), 4-бром-2-фторанилина (3,76 г, 19,38 ммоль), Pd2dba3 (925 мг, 1,01 ммоль), Xantphos (591 мг, 1,02 ммоль) и K3PO4 (4,95 г, 22,61 ммоль) в толуоле (60 мл) дегазируют, барботируя азот в течение 10 минут, и затем нагревают при 105°C в течение 24 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (100 мл). Полученную смесь затем фильтруют через целит 545 и целит промывают дополнительно 50 мл этилацетата. Полученный фильтрат затем концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (силикагель, 120 г колонка, ISCO, 45 мл/мин, 0-70% этилацетат в гексане за 40 минут), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,96 г, 64,5%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,60 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,50 (д, м, 1H), 7,39 (д, д, 1H), 7,30 (д, м, 1H), 7,16 (т, 1H), 4,49 (кв., 2H), 1,47 (т, 3H). ЖХМС (5 мин, метод 2): RT = 2,47 мин, M+H+ = 378,9.
Этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: 3-амино-изоникотиновая кислота
В соответствии со способом Zhou et al. (2001) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(8):2061-2071 медленно добавляют бром (1,22 мл, 23,9 ммоль) к охлажденному (5°C) 2,5 н. раствору NaOH (60 мл, 150 ммоль) и после перемешивания в течение 5 минут добавляют пирроло[3,4-c]пиридин-1,3-дион (3,5 г, 23,6 ммоль). Температуру повышают до 80°C и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа, а затем остужают до комнатной температуры. Осторожно добавляют уксусную кислоту (5,9 мл, 98,3 ммоль) (N.B. происходит выделение газа) и полученный раствор перемешивают в течение 10 минут, в результате чего образуется осадок, который собирают фильтрованием. Твердый продукт промывают водой (20 мл) и MeOH (20 мл), затем сушат до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,1 г, 64%).
Стадия 2: 3-гидроксиизоникотиновая кислота
К суспензии 3-аминоизоникотиновой кислоты (2,1 г, 15,2 ммоль) в воде (35 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (1,5 мл). Полученный раствор охлаждают до 5°C и интенсивно перемешивают, перед тем как добавляют раствор нитрита натрия (1,05 г, 15,2 ммоль) в воде (10 мл). Полученную суспензию медленно нагревают до 80°C и выдерживают при указанной температуре в течение 15 минут, затем охлаждают до 65°C и добавляют уксусную кислоту (1,5 мл). Величину pH полученного раствора доводят pH 4,5, добавляя концентрированный раствор аммиака (приблизительно 3,5 мл), затем полученную смесь помещают в холодильник на ночь. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой (20 мл) и сушат в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,85 г, 88%). 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 МГц) 8,37 (с, 1H), 8,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,5 Гц, 1H).
Стадия 3: Этил 3-гидроксиизоникотинат
3-Гидроксиизоникотиновая кислота (1,83 г, 13,2 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 48 часов в смеси этанола (40 мл) и концентрированной серной кислоты (1,0 мл). Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до получения остатка. Остаток растворяют в воде (10 мл) и нейтрализуют, добавляя NaHCO3 (приблизительно 2 г). Органические компоненты экстрагируют DCM (3×20 мл) и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое отверждается при стоянии (1,87 г, 85%). 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 МГц) 10,40 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,21 (д, J=5,20 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,20 Гц, 1H), 4,47 (кв., J=6,44 Гц, 2H), 1,45 (т, J=6,44 Гц, 3H).
Стадия 4: Этил 3-этоксикарбонилметоксиизоникотинат
К холодному (5°C) раствору этил 3-гидроксиизоникотината (1,67 г, 1,0 ммоль), этилгликолята (1,15 мл, 12,0 ммоль) и трифенилфосфина (3,93 г, 15,0 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (2,94 мл, 15,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают в течение дополнительно 1 часа. Полученный раствор концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: диэтиловый эфир, градиент 50:50 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (2,15 г, 85%). ЖХМС (метод B): RT = 2,69 мин, M+H+ = 254.
Стадия 5: Этил 3-гидроксифуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксилат
Раствор этил 3-этоксикарбонилметоксиизоникотината (2,1 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) осторожно добавляют к холодному (0°C) раствору трет-бутоксида калия (966 мг, 8,6 ммоль) в ТГФ (20 мл). Через 30 минут реакционную смесь гасят, добавляя уксусную кислоту (10 мл). В результате выпаривания растворителей получают смолу, которую растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают водой (2×10 мл). Органический слой выделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,60 г, 94%). ЖХМС (метод B): RT = 1,89 мин, M+H+ = 208.
Стадия 6: Этил 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)-фуро[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
К перемешиваемой суспензии этил 3-гидроксифуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксилата (1,16 г, 5,60 ммоль) в DCM (15 мл) при 0°C добавляют DIPEA (1,32 мл, 7,5 ммоль), а затем нонафторбутилсульфонилфторид (1,25 мл, 6,9 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительно 20 часов. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в DCM (100 мл) и промывают водой (50 мл), а затем 1 н. раствором NaOH (20 мл). Выделяют объединенный органический слой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: диэтиловый эфир, градиент 80:20 до 50:50), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (895 мг, 33%). ЖХМС (метод B): RT = 4,34 мин, M+H+ = 490.
Стадия 7: Этил 3-(4-бром-2-фторфениламино)-фуро[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксилата (838 мг, 1,71 ммоль), 4-бром-2-фторанилина (423 мг, 2,23 ммоль), Pd2dba3 (78 мг, 0,09 ммоль), Xantphos (99 мг, 0,17 ммоль) и DBU (651 мкл, 4,28 ммоль) в толуоле (3,3 мл) подвергают микроволновому облучению при 150°C в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся осадок абсорбируют на HM-N перед тем, как очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: диэтиловый эфир, градиент 80:20 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (369 мг, 57%). ЖХМС (метод B): RT = 3,77 мин, M+H+ = 380/382.
Стадия 8: Этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[2,3-с]пиридин-2-карбоксилат
Смесь этил 3-(4-бром-2-фторфениламино)-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксилата (311 мг, 0.82 ммоль), йодида меди(I) (8 мг, 0,04 ммоль), йодида натрия (246 мг, 1,64 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (13 мкл, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (0,8 мл) нагревают при 115°C в течение 26 часов в атмосфере аргона. После того как реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, полученную смесь концентрируют, затем очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, EtOAc), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (220 мг, 63%). ЖХМС (метод B): RT = 3,91 мин, M+H+ = 427.
Этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: 2-фтор-4-триметилсиланилфениламин
4-хлор-2-фторнитробензол (6,0 г, 34,2 ммоль) добавляют в 100 мл круглодонную колбу с последующим добавлением гексаметилдисилана (18,9 г, 129,0 ммоль, 26,4 мл) и ксилола (13 мл). Полученную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки, а в это время азот барботируют в раствор через стеклянную пипетку в течение 10 минут или до тех пор, пока твердый продукт не растворится полностью.
Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (l,0 г, 0,9 ммоль), колбу соединяют с обратным холодильником и реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 24-48 часов, при этом медленно пропуская поток азота через каучуковую мембрану, расположенную сверху холодильника. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют (40 мл) и фильтруют через слой силикагеля (30 мл суспензии SiO2/этиловый эфир, набитой в 60 мл воронку из спекшегося стекла). Фильтровальную лепешку промывают этиловым эфиром (60 мл) и объединенные органические слои концентрируют в вакууме, получая масло оранжевого цвета, которое очищают, используя флеш-хроматографию (250 мл силикагеля, 98:1:1 гексан-CH2Cl2-этиловый эфир), получая 2-фтор-4-триметилсилилнитробензол (5,45 г, 75%) в виде масла желто-оранжевого цвета.
Затем 2-фтор-4-триметилсилилнитробензол (5,45 г, 25,6 ммоль), растворенный в этаноле (100 мл), перемещают во встряхиваемую склянку Парра, продувают азотом, затем загружают 10% Pd-C (0,4 г). Реакционную смесь гидрируют в течение l часа в аппарате Парра (45 ф/дюйм кв. H2) и затем фильтруют через слой целита. Фильтровальную лепешку промывают этанолом и объединенные фильтраты концентрируют. Полученный осадок очищают, используя флеш-хроматографию (250 мл силикагель, 95:5 гексан-этиловый эфир), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла оранжево-коричневого цвета (4,31 г, 92%).
Стадия 2: Этил 3-(4-триметилсилил-2-фторфениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Суспензию этил 3-(трифторметансульфонилокси)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (17,5 г, 51,58 ммоль), 2-фтор-4-триметилсиланилфениламина (10 г, 54,26 ммоль), Pd2dba3 (2,98 г, 3,26 ммоль), Xantphos (1,94 мг, 3,26 ммоль) и K3PO4 (15,83 г, 72,34 ммоль) в толуоле (100 мл) дегазируют, барботируя азот в течение 10 минут в 300 мл автоклаве, и затем нагревают при 105°C в течение 24 часов. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (200 мл). Полученную смесь затем фильтруют через целит 545 и целит промывают дополнительно 100 мл этилацетата. Полученный фильтрат затем концентрируют и очищают, используя флеш-хроматографию на колонке (силикагель, 0-55% этилацетат в гексане), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (17,9 г, 93,2 %). ЖХМС (метод C): RT = 2,47 мин, M+H+ = 373. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,66 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,45 (д, д, 1H), 7,30 (м, 2H), 4,50 (кв., 2H), 1,49 (т, 3H).
Стадия 3: Этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
16,0 г (72,49 ммоль) AgBF4 быстро взвешивают и помещают в 1000 мл круглодонную колбу, которую затем закрывают каучуковой мембраной. Затем колбу продувают сухим газообразным N2 в течение 10 минут, после чего колбу охлаждают до -50°C, сохраняя инертную атмосферу. В колбу добавляют 300 мл сухого дихлорметана и затем полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при -50°C в атмосфере азота. К реакционной смеси затем добавляют 9,0 г (24,16 ммоль) этил 3-(4-триметилсилил-2-фторфениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата в 75 мл сухого дихлорметана и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при -50°C в атмосфере азота. Цвет реакционной смеси становится чисто желтым. Затем реакционную смесь обрабатывают 25 мл ICl (1,0 M в CH2Cl2, 25 ммоль) по каплям при перемешивании в течение более 30 минут. Добавление ICl приводит к образованию осадка (белого/коричневого, цвет реакции - был желтый - местами красный, при взаимодействии с ICl цвет возвращался от желтого к белому). Реакционную смесь перемешивают при -50°C в атмосфере азота в течение 30 минут. По данным ЖХ/МС оказывается, что реакция завершена. Затем реакцию гасят при -50°C путем добавления 200 мл насыщенного раствора Na2S2C3, а затем 100 мл воды. Полученную смесь затем перемещают в делительную воронку и встряхивают. Полученную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу. Затем твердый продукт черного цвета на фильтровальной бумаге промывают дихлорметаном и затем сливают. Полученный фильтрат затем перемещают в делительную воронку. Затем содержимое быстро экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные слои дихлорметана затем промывают 170 мл 4 M NH4OH раствора в делительной воронке. Затем слой дихлорметана отделяют и барботируют азотом, чтобы удалить аммиак. Затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения твердого вещества желтого цвета. Твердый продукт затем превращают в порошок и тщательно растирают c эфиром (2×30 мл) и затем сушат в вакууме до получения 8,90 г указанного в заголовке соединения (твердый продукт желтого цвета, 86,4%)). ЖХМС (метод C): RT = 2,47 мин, M+H+ = 427. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,64 (д, 1H), 8,9 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,54 (д, д, 1H), 7,46 (д, д, м, 2H), 7,13 (т, 1H), 4,49 (кв., 2H), 1,49 (т, 3H).
Этил 3-(4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: Этил 3-аминофуро|3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
К перемешиваемой смеси гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле, 6,0 г, 150 ммоль) в ДМФ (160 мл) при -10°C в атмосфере азота добавляют этилгликолят (14,5 мл, 150 ммоль) в течение более 5 минут. Через 35 минут реакционную смесь охлаждают далее до -35°C и добавляют раствор 4-хлорникотинонитрила (6,9 г, 50 ммоль) в ДМФ (40 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь затем оставляют постепенно нагреваться в течение 1,5 часа до -5°C, перед тем как ее гасят раствором смеси уксусная кислота:вода (45 мл : 400 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Выделенную водную фазу подщелачивают путем добавления твердого бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой (2×100 мл), затем выделяют органическую фазу, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 60:40 до 0:100, затем этилацетат:метанол, 90:10), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (6,25 г, 61%). ЖХМС (метод B): RT = 1,45 мин, M+H+ = 207.
Стадия 2: Этил 3-(4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 3-аминофуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (206 мг, 1,0 ммоль), 1,4-дииодобензола (3,3 г, 10,0 ммоль), Pd2dba3 (24 мг, 26 мкмоль), Xantphos (30 мг, 52 мкмоль) и фосфата калия (424 мг, 2,0 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивают и нагревают до 105°C в атмосфере аргона в течение 42 часов. Охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор аммонийхлорида и экстрагируют этилацетатом (3×70 мл). Объединенные экстракты промывают водой (2×100 мл), затем солевым раствором (50 мл) перед тем, как выделяют органическую фазу, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают в вакууме. В результате очистки образовавшегося осадка, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 60:40), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества не совсем белого цвета (100 мг, 24%). ЖХМС (метод B): RT = 3,16 мин, M+H+ = 409.
Этил 3-(2-хлор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: Этил 3-(4-бром-2-хлорфениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 1,02 ммоль), 4-бром-2-хлоранилина (275 мг, 1,33 ммоль), Pd2dba3 (47 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (59 мг, 0,10 ммоль) и DBU (388 мкл, 2,56 ммоль) в толуоле (2,0 мл) подвергают микроволновому облучению при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся осадок абсорбируют на HM-N перед тем, как очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (183 мг, 47%). ЖХМС (метод B): RT = 3,54 мин, M+H+ = 395/397.
Стадия 2: Этил 3-(2-хлор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
Смесь этил 3-(4-бром-2-хлорфениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (183 мг, 0,46 ммоль), йодида меди(I) (4 мг, 0,02 ммоль), йодида натрия (139 мг, 0,93 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (7 мкл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) нагревают при 115°C в течение 44 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют йодид меди (4 мг, 0,02 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (7 мкл, 0,04 ммоль) и нагревание продолжают при 115°C в течение 18 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и промывают 10% раствором аммиака в воде, водой, затем солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения осадка, который очищают, используя флеш-хроматографию на колонке с силикагелем (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (115 мг, 57%). ЖХМС (метод B): RT = 3,97 мин, M+H+ = 443.
Этил 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: Этил 3-(4-бром-2,6-дифторфениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 1,02 ммоль), 4-бром-2,6-дифторанилина (277 мг, 1,33 ммоль), Pd2dba3 (47 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (59 мг, 0,10 ммоль) и DBU (388 мкл, 2,56 ммоль) в толуоле (2,0 мл) подвергают микроволновому облучению при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся осадок абсорбируют на HM-N перед тем, как очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (89 мг, 22%). ЖХМС (метод B): RT = 3,38 мин, M+H+ = 397/399.
Стадия 2: Этил 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
Смесь этил 3-(4-бром-2,6-дифторфениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (165 мг, 0,42 ммоль), йодида меди (4 мг, 0,02 ммоль), йодида натрия (125 мг, 0,83 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (7 мкл, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) подвергают микроволновому облучению при 180°C в течение 15 минут. Добавляют дополнительную порцию йодида меди (4 мг, 0,02 ммоль), йодид натрия (60 мг, 0,40 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (7 мкл, 0,04 ммоль) к реакционной смеси, которую снова подвергают микроволновому облучению при 180°C в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 10% раствором аммиака в воде, водой затем солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения осадка, который очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (137 мг, 74%). ЖХМС (метод B): RT = 3,48 мин, M+H+ = 445.
Этил 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Стадия 1: Этил 3-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 1,02 ммоль), 4-бром-2,5-дифторанилина (277 мг, 1,33 ммоль), Pd2dba3 (47 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (59 мг, 0,10 ммоль) и DBU (388 мкл, 2,56 ммоль) в толуоле (2,0 мл) подвергают микроволновому облучению при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют и образовавшийся осадок абсорбируют на HM-N перед тем, как очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (231 мг, 57%). ЖХМС (метод B): RT = 3,22 мин, M+H+ = 397/399.
Стадия 2: Этил 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат
Смесь этил 3-(4-бром-2,5-дифторфениламино)-фуро[3,2-
c]пиридин-2-карбоксилата (222 мг, 0,56 ммоль), йодида меди (5 мг, 0,03 ммоль), иодида натрия (168 мг, 1,12 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (10 мкл, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) нагревают при 110°C в течение 18 часов. Добавляют йодид меди (5 мг, 0,03 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (10 мкл, 0,06 ммоль) добавляют к реакционной смеси, которую снова нагревают при 110°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промывают 10% раствором аммиака в воде, водой, затем солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения осадка, который очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (170 мг, 68%). ЖХМС (метод B): RT = 3,30 мин, M+H+ = 445.
7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Стадия 1: Этил 7-бром-3-гидрокси-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
К раствору этил 4,5-дибромникотината (2,68 г, 8,67 ммоль) и этилгликолята (0,90 г, 8,67 ммоль) в ДМФ (25 мл) при 0°C (лед/вода), добавляют гидрид натрия (1,04 г, 26 ммоль, 60% дисперсия в масле). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 минут перед тем, как оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°C перед тем, как добавляют 1 M HCl (18 мл, 18 ммоль). Полученный осадок фильтруют и промывают водой до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (2,35 г, 95%). ЖХМС (метод B): RT = 2,96 мин, M+H+ = 285/287.
Стадия 2: 3,7-дибромфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь этил 7-бром-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (1,14 г, 4,0 ммоль) и бромокиси фосфора (5,6 г, 19,5 ммоль) нагревают при 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры перед тем, как добавляют измельченный лед (примерно 30 мл). Полученную смесь нейтрализуют, добавляя твердый NaOH перед тем, как величину рН доводят до рН 3,0, осторожно добавляя 1 M HCl. Полученный осадок фильтруют и затем промывают водой, затем дихлорметаном до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,2 г, 90%). ЖХМС (метод B): RT = 2,62 мин, M+H+ = 320/322/324.
Стадия 3: 3,7-дибромфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновая кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амид
Смесь 3,7-дибромфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,74 ммоль и карбонилдиимидазола (0,85 г, 5,24 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) нагревают при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют следующую порцию карбонилдиимидазола (0,035 г, 0,5 ммоль), и нагревание при 50°C продолжают в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к полученному раствору добавляют 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0,30 мл, 3,13 ммоль). Реакционную смесь оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 19 часов, затем нагревают при 50°C в течение 1 часа перед тем, как концентрируют в вакууме. В результате очистки образовавшегося осадка с помощью флеш-хроматографии (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 80:20 до 0:100) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,53 г, 72%). ЖХМС (метод B): RT = 2,57 мин, M+H+ = 391/393/395.
Стадия 4: 3,7-дибром-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-фуро[3,2-c]пиридин
К раствору (2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амида 3,7-дибромфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,53 г, 1,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,25 мл, 3,43 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение l часа, затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов перед тем, как охлаждают до 0°C. Полученную смесь нейтрализуют 1 M NaOH (15 мл), и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл). Органический слой собирают, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения осадка. В результате очистки образовавшегося осадка с помощью флеш-хроматографии (Si-SPE, дихлорметан затем этилацетат) получают указанное в заголовке соединение в виде смолы бледно-желтого цвета (250 мг, 50%). ЖХМС (метод B): RT = 3,11 мин, M+H+ = 373/375/377.
Стадия 5: [7-бром-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-фуро[3,2-c]пиридин-3-ил]-(2-фтор-4-иодофенил)амин
К раствору 3,7-дибром-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фуро[3,2-c]пиридина (250 мг, 0,67 ммоль) и 4-иодо-2-фторанилина (474 мг, 2 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют раствор литийгексаметилдисилазида в ТГФ (2 мл, 1 M раствор). Реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (15 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме до получения осадка. В результате очистки образовавшегося осадка с помощью флеш-хроматографии (Si-SPE, циклогексан:трет-бутилметиловый эфир, градиент 1:1 до 1:2) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (150 мг, 42%). ЖХМС (метод A): RT =13,97 мин, M+H+ = 530/532.
Стадия 6: 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Смесь [7-бром-2-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фуро[3,2-c]пиридин-3-ил]-(2-фтор-4-иодофенил)амина (110 мг, 0,2 ммоль) и 1 М HCl (2 мл, 2 ммоль) нагревают при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в метаноле (3 мл) и добавляют 2,5 M NaOH в метаноле (0,4 мл, 1 ммоль), затем воду (1 мл). Полученную смесь нагревают при 75°C в течение 1 часа перед тем, как добавляют 1 М водный раствор NaOH (1 мл, 1 ммоль), и нагревание продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и оставшийся водный слой промывают этилацетатом (2×2 мл). Водный слой затем подкисляют до pH 4, используя 1 М HCl (~1,5 мл), концентрируют в вакууме до приблизительно половины объема и оставляют выстаиваться при комнатной температуре. Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают водой (1 мл), затем этилацетатом (1 мл) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (66 мг, 69%). ЖХМС (метод B): RT = 3,34 мин, M+H+ = 477/479.
Этил 5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат
Стадия 1: Этил 4-гидроксипиримидин-5-карбоксилат
К предварительно приготовленному раствору натрия (1,70 г, 73,9 ммоль) в абсолютном этаноле (300 мл) добавляют 1,3,5-триазин (6,0 г, 74,1 ммоль) и диэтилмалонат (11,3 мл, 74,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником. После нагревания в течение 3 часов реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении до получения осадка. Осадок растворяют в воде (300 мл), затем охлаждают до 5°C и подкисляют путем добавления соляной кислоты (6 мл). Полученную смесь выдерживают в течение 48 часов при 5°C и фильтруют. Полученный твердый продукт промывают водой перед тем, как сушат при пониженном давлении до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (3,0 г, 24%). 1H ЯМР (d6-ДМСО, 400 МГц) 8,47 (с, 1H), 8,37 (д, с, 1H), 4,22 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2: Этил 4-хлорпиримидин-5-карбоксилат
К суспензии этил 4-гидроксипиримидин-5-карбоксилата (3,0 г, 17,6 ммоль) в толуоле (35 мл) добавляют диизопропилэтиламин (3,4 мл, 19,6 ммоль) и хлорокись фосфора (1,8 мл, 19,6 ммоль) по каплям в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до 70°C и перемешивают в течение двух часов, затем охлаждают до 5°C. Добавляют 1 M водный раствор гидроксида натрия (26 мл), и полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (2,56 г, 77%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,13 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 4,47 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 1,44 (т, J=6,9 Гц, 3H).
Стадия 3: Этил 4-этоксикарбонилметоксипиримидин-5-карбоксилат
К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 602 мг, 15,1 ммоль) в безводном ТГФ (55 мл) при 5°C в атмосфере азота добавляют этилгликолят (1,6 мл, 16,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 5°C в течение 30 минут перед тем, как по каплям добавляют раствор этил 4-хлорпиримидин-5-карбоксилата (2,56 г, 13,8 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 5°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют уксусную кислоту (3 мл), затем концентрируют в вакууме. Полученный осадок растворяют в этилацетате и промывают водой, затем солевым раствором перед тем, как сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении до получения осадка. Полученный осадок абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:00 до 40:60), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (2,67 г, 76%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,05 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,41 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 4,24 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H).
Стадия 4: Этил 5-гидроксифуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору этил 4-этоксикарбонилметоксипиримидин-5-карбоксилата (2,12 г, 8,3 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) при 5°C в инертной атмосфере добавляют трет-бутоксид натрия (1,40 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 5°C и добавляют 1 M раствор соляной кислоты. Полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой выделяют и промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (934 мг, 54%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,22 (с, 1H), 9,14 (с, 1H), 4,51 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 1,47 (т, J=7,3 Гц, 3H).
Стадия 5: Этил 5-трифторметансульфонилоксифуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору этил 5-гидроксифуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (1,2 г, 5,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,5 мл, 8,7 ммоль) в диметоксиэтане (25 мл) добавляют N-фенилтрифторметансульфонимид (2,3 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником и перемешивают в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, затем промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 100:0 до 50:50), до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,5 г, 77%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,23 (с, 2H), 4,54 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 6: Этил 5-(2-фтор-4-триметилсиланил-фениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 5-трифторметансульфонилоксифуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (1,5 г, 4,4 ммоль), 2-фтор-4-триметилсиланилфениламин (888 мг, 4,8 ммоль), Pd2dba3 (202 мг, 0,22 ммоль), Xantphos (127 мг, 0,22 ммоль) и K3PO4 (1,9 г, 8,8 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся осадок растворяют в дихлорметане, абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, этилацетат:циклогексан, градиент 0:100 до 40:60), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии (1,2 г, 75%). ЖХМС (метод B): RT = 4,39 мин, M+H+ = 374.
Стадия 7: Этил 5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору этил 5-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (1,2 г, 3,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 5°C добавляют раствор монохлорида йода (674 мг, 4,2 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 5°C в течение 1 часа перед тем, как добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Органический слой выделяют и промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся осадок тщательно растирают с горячим этанолом, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок собирают фильтрованием, затем промывают холодным этанолом перед тем, как сушат в вакууме, до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (864 мг, 63%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,08 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,57 (дд, J=9,6 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,51 (ддд, J=8,4 Гц, 1,7 Гц, 1,7 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,2 Гц, 8,2 Гц, 1H), 4,49 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 1,46 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Этиловый эфир 3-((2-фтор-4-иодофенил)метиламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 45 мг, 1,12 ммоль) добавляют порциями к перемешиваемому раствору этилового эфира 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (430 мг, 1,0 ммоль) и йодометана (310 мкл, 4,98 ммоль) в ДМФ (3 мл) в инертной атмосфере. Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов, затем гасят солевым раствором и экстрагируют этилацетатом (3×40 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE градиент 40:100 до 100:100 эфир), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (57 мг, 13%). ЖХМС (метод B): RT = 3,26 мин; M+H+ 440.
Этиловый эфир 3-(4-бром-2-хлорфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 0,88 ммоль), 4-бром-2-фторанилина (201 мг, 0,97 ммоль), Pd2dba3 (40 мг, 0,044 ммоль), Xantphos (59 мг, 0,044 ммоль) и трехосновного фосфата калия (373 мг, 1,76 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент 80:20 до 50:50), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (177 мг, 51%). ЖХМС (метод B): RT = 3,76 мин, M+H+= 395/397.
Этиловый эфир 3-(4-метил-2-фторфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-аминофуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (300 мг, 1,46 ммоль), 4-бром-3-фтортолуола (277 мкл, 2,19 ммоль), Pd2dba3 (67 мг, 0,073 ммоль), Xantphos (84 мг, 0,15 ммоль) и трехосновного фосфата калия (620 мг, 2,92 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент 100:0 до 75:25), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (252 мг, 55%). ЖХМС (метод B): RT = 3,14 мин, M+H+= 315.
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: 4-бром-3-фторбензолтиол
4-Бром-3-фторбензолсульфонилхлорид (324 мкл, 2,19 ммоль) добавляют по каплям к раствору трифенилфосфина (1,73 г, 6,58 ммоль) в смеси диметилформамида (125 мкл) и дихлорметана (5 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляют 1 M водный раствор соляной кислоты (5 мл) и слои разделяют. Органический слой концентрируют в вакууме и образовавшийся осадок помещают в 1 M водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Полученную суспензию фильтруют через целит ®, и полученный фильтрат промывают эфиром (10 мл × 3), затем нейтрализуют путем добавления 1 M водного раствора соляной кислоты (10 мл). Полученный раствор экстрагируют эфиром (10 мл × 3), и объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), затем концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (225 мг, 50%). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 7,47 (1H, дд, J=8,4, 7,5 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,9, 2,2 Гц), 6,93 (1H, ддд, J=8,4, 2,1, 0,7 Гц), 3,54 (1H, ушир.с).
Стадия 2: 1-бром-2-фтор-4-метилсульфанилбензол
Раствор 4-бром-3-фторбензолтиола (225 мг, 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) охлаждают до 0°C. Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 52 мг, 1,31 ммоль) добавляют, и полученную смесь перемешивают в течение 5 минут. Затем добавляют иодометан (78 мкл, 1,25 ммоль), и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 20 минут. Дихлорметан (10 мл) добавляют, и реакционную смесь гасят, используя 1 M водный раствор соляной кислоты. Слои разделяют, и органический слой промывают водой, сушат (MgSO4), затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: диэтиловый эфир, градиент 100:0 до 90:10), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла ярко-желтого цвета (208 мг, 86%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,43 (1H, дд, J=8,4, 7,2), 7,00 (1H, дд, J=9,4, 2,3), 6,91 (1H, ддд, J=8,4, 2,1, 0,7), 2,48 (3H, с).
Стадия 3: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-метилсульфанил-фениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-аминофуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (121 мг, 0,59 ммоль), 1-бром-2-фтор-4-метилсульфанилбензола (195 мг, 0,88 ммоль), Pd2dba3 (27 мг, 0,030 ммоль), Xantphos (34 мг, 0,059 ммоль) и трехосновного фосфата калия (250 мг, 1,18 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: диэтиловый эфир, градиент 100:0 до 50:50), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (128 мг, 63%). ЖХМС (метод B): RT = 3,24 мин, M+H+= 347.
Этиловый эфир 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
Стадия 1: 4,5-дихлорпиридин-3-карбальдегид
К раствору диизопропиламина (10,73 мл, 75,9 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -40°C, добавляют н-бутиллитий (47,45 мл, 75,9 ммоль, 1,6 M в гексанах), и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при -40°C перед тем, как охлаждают до -70°C. Раствор 3,4-дихлорпиридина (10,7 г, 72,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют по каплям, чтобы поддержать температуру ниже -65°C. Реакционную смесь перемешивают при -70°C в течение 2 часов перед тем, как добавляют ДМФ (6,74 мл, 86,8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при -40°C в течение 1 часа и затем оставляют нагреваться до -5°C перед тем, как осторожно добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида (50 мл) при быстром перемешивании в течение 3 минут. Затем полученную смесь разделяют между насыщенным водным раствором аммонийхлорида (150 мл)и дихлорметаном (150 мл), и полученные слои выделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл) и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, затем концентрируют в вакууме. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат, градиент 100:0 до 94:6) получают указанное в заголовке соединение в виде воскообразного твердого вещества белого цвета (8,01 г, 63%).
Стадия 2: Оксим 4,5-дихлорпиридин-3-карбальдегида
Раствор 4,5-дихлорпиридин-3-карбальдегида (8,01 г, 45,51 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляют к быстро перемешиваемому раствору гидроксиламингидрохлорида (3,48 г, 50,06 ммоль) в воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, затем разделяют между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×50 мл), и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния перед тем, как концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (8,3 г, 96%).
Стадия 3: 4,5-дихлорникотинонитрил
К суспензии оксима 4,5-дихлорпиридин-3-карбальдегида (7,84 г, 41,05 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют карбонилдиимидазол (7,99 г, 49,26 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа перед тем, как охлаждают, затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (70 мл) и водой (70 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате очистки образовавшегося осадка с помощью флеш-хроматографии (Si-SPE, циклогексан:дихлорметан, градиент 20:80 до 0:100) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,53 г, 72%). ЖХМС (метод B): RT = 2,86 мин, йоны отсутствуют.
Стадия 4: Этиловый эфир 3-амино-7-хлорфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилгликолята (1,48 мл, 15,7 ммоль) в ДМФ (15 мл) при -10°C добавляют гидрид натрия (0,63 г, 15,7 ммоль, 60% дисперсия в масле). Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 35 минут, затем охлаждают до -40°C. Раствор 3,4-дихлорникотинонитрила (0,906 г, 5,24 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют по каплям перед тем, как оставляют реакционную смесь нагреваться до -15°C в течение 30 минут, затем до -5°C в течение 1 часа. Полученную смесь выливают в смесь 10:1 вода/уксусная кислота (25 мл), разбавляют водой (25 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Водную фазу доводят до pH 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, этилацетат:триэтиламин 98:2), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,60 г, 48%). ЖХМС (метод B): RT = 2,79 мин, M+H+ - 241, 243.
Стадия 5: Этиловый эфир 7-хлор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 3-амино-7-хлорфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (4,16 г, 17,3 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляют карбонат цезия (11,27 г, 34,6 ммоль), и полученную смесь дегазируют (аргон/вакуум). Добавляют 2-фтор-4-триметилсиланилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (7,1 г, 22,5 ммоль), Pd2dba3 (395 мг, 0,432 ммоль) и Xantphos (0,5 г, 0,865 ммоль) и реактор продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 19 часов, охлаждают и выливают в насыщенный водный раствор аммонийхлорида (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×60 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:дихлорметан градиент 1:0 до 0:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (5,13 г, 73%). ЖХМС (метод B): RT = 4,80 мин, M+H+ = 407, 409.
Стадия 6: Этиловый эфир 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-хлор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты (250 мг, 0,615 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°C добавляют монохлорид йода (1,23 мл, 1,23 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане) и полученный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), и полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (25 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл), объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:дихлорметан градиент 1:0 до 0:1), получая указанное в заголовке соединение в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета (0,22 г, 78%). ЖХМС (метод B): RT = 4,30 мин, M+H+ = 461, 463.
Этиловый эфир 7-циано-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 7-циано-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-хлор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты (0,64 г, 1,57 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляют цианид цинка (II) (0,22 г, 12,63 ммоль), и полученную смесь дегазируют (аргон/вакуум). Затем добавляют Pd2dba3 (72 мг, 0,079 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,l'-бифенил (S-Phos, 65 мг, 0,158 ммоль), и реактор продувают аргоном, закрывают и затем нагревают до 150°C при микроволновом облучении в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают, летучие удаляют, и осуществляют азеотропную перегонку остатка с толуолом (3×15 мл). Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:дихлорметан градиент 1:0 до 0:1 затем 10% этилацетат в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,46 г, 74%). ЖХМС (метод B): RT = 4,52 мин, M+H+ = 398.
Стадия 2: Этиловый эфир 7-циано-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-циано-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты (0,46 г, 1,16 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°C добавляют монохлорид йода (2,32 мл, 2,32 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане), и полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 минут. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), и полученную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия (35 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл), и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат градиент 10:0 до 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета (0,36 г, 69%). ЖХМС (метод B): RT = 4,10 мин, M+H+ = 452.
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триизопропилсиланилоксиметилфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: (4-бром-3-фторбензилокси)триизопропилсилан
К раствору (4-бром-3-фторфенил)метанола (410 мг, 2,0 ммоль) и имидазола (163 мг, 2,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют триизопропилсилилхлорид (0,472 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой выделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (643 мг, 89%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 7,48 (дд, J=8,1, 7,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 1,04-1,24 (м, 21H).
Стадия 2: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триизопропилсиланилоксиметилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-аминофуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (206 г, 1,0 ммоль), (4-бром-3-фторбензилокси)триизопропилсилана (433 мг, 1,2 ммоль), Pd2dba3 (36 мг, 0,039 ммоль), Xantphos (46 мг, 0,08 ммоль) и K3PO4 (297 мг, 1,4 ммоль) в толуоле (1 мл) нагревают до 110°C, затем перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют EtOAc и фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения масла черного цвета. Полученное масло очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, MeOH: DCM, градиент 0:100 до 5:95), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (166 мг, 34%). ЖХМС (метод B): RT = 5,39 мин, M+H+ = 487.
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-метоксифениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: 1-бром-2-фтор-4-метоксибензол
К раствору 4-бром-3-фторфенола (500 мг, 2,62 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) порциями добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 115 мг, 2,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут перед тем, как добавляют йодометан (0,500 мл, 8,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов перед тем, как разделяют между EtOAc и водой. Органический слой выделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия затем солевым раствором, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (518 мг, 96%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 7,41 (дд, J=8,8, 8,0 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=10,3, 2,8 Гц, 1H), 6,61 (ддд, J=8,8, 2,8, 1,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H).
Стадия 2: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-метоксифениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-аминофуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (206 г, 1,0 ммоль), 1-бром-2-фтор-4-метоксибензола (246 мг, 1,2 ммоль), Pd2dba3 (46 мг, 0,050 ммоль), Xantphos (58 мг, 0,10 ммоль) и K3PO4 (254 мг, 1,2 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревают до 110°C, затем перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют EtOAc и фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения масла черного цвета. Полученное масло очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, MeOH:DCM, градиент 0:100 до 10:90), получая указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (130 мг, 39%). ЖХМС (метод B): RT = 2,93 мин, M+H+ = 331.
Этил 3-(4-бром-2,5-дифторфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат
Дегазированный раствор этил 3-трифторметансульфонилокси)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (678 мг, 2,00 ммоль), 4-бром-2,5-дифторанилина (670 мг, 3,22 ммоль), Pd2dba3 (147 мг, 0,160 ммоль), Xantphos (97,0 мг, 0,168 ммоль) и тонко измельченного порошка K3PO4 (793 мг, 3,74 ммоль) в толуоле (7,5 мл) нагревают в запаянной ампуле при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют этилацетатом (15 мл) и фильтруют через слой силикагеля (15 мл в этиловом эфире). После промывки фильтровальной лепешки дополнительным количеством этилацетата (20 мл), полученный фильтрат сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (силикагель, используя 5:3:2 гексан-метиленхлорид-этиловый эфир), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (329 мг, 41%).
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофенокси)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-нитрофенокси)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этил 3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилат (2,70 г, 13,0 ммоль), затем 3,4-дифторнитробензол (2,89 мл, 26,1 ммоль), и 18-краун-6 (3,45 г, 13,0 ммоль) добавляют к суспензии гидрида калия (1,10 г, 27,4 ммоль) в ДМФ (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь вода/солевой раствор. Водный слой экстрагируют 3 раза EtOAc, затем объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (30-80% EtOAc:Hex) до получения указанного в заголовке соединения (442 мг, 10% выход) в виде сиропа желтого цвета. ЖХМС (метод C): RT = 2,07 мин, M+H+ = 347. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,72 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1H), 8,03 (ддд, J=9,2, 2,8, 1,6 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=9,2, 8,0 Гц, 1H), 4,36 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2: Этиловый эфир 3-(4-амино-2-фторфенокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Порошок Fe (299 мг, 5,36 ммоль) добавляют к раствору этилового эфира 3-(2-фтор-4-нитрофенокси)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (460 мг, 1,3 ммоль) в этаноле (8 мл) и 2 н водной HCl (8 мл). Реакционную смесь нагревают до 50°C, затем охлаждают до комнатной температуры. Непрореагировавшее железо удаляют магнитом, затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Добавляют 10 мл воды и 10 мл этанола, затем твердый бикарбонат натрия (1,5 г). Добавляют 3,2 г силикагеля и летучие удаляют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (40-80% EtOAc:Hex) до получения указанного в заголовке соединения (130 мг, 31% выход) в виде пены не совсем белого цвета. ЖХМС (метод C): RT = 1,35 мин, M+H+ = 317. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,54 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=5,6, 0,8 Гц, 1H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=12,4, 2,8 Гц, 1H), 6,44 (ддд, J=8,8, 2,8, 1,6 Гц, 1H), 4,47 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,81 (ушир., 2H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 3: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофенокси)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Нитрит натрия (1,18 мл, 0,382 M водный раствор) добавляют по каплям к суспензии этилового эфира 3-(4-амино-2-фторфенокси)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (130 мг, 0,41 ммоль) в 2 M водном растворе HCl (3,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 минут при 0°C, и затем добавляют йодид натрия (1,18 мл, 1,39 M водный раствор, 1,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 0°C - комнатной температуре. Добавляют гидроксид натрия (7 мл, водный раствор) и Na2S2C3 (5 мл насыщенного водного раствора), и водный слой трижды экстрагируют CH2Cl2 . Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (30-70% EtOAc:Hex) до получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 30% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ЖХМС (метод C): RT = 2,29 мин, M+H+ = 428. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,63 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,37 (дт, J=8,8, 1,6 Гц, 1H), 6,86 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-фенилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: 4,5-дибромникотиновой кислоты
5-Бромникотиновую кислоту (25,25 г, 125 ммоль) перемешивают как раствор в сухом тетрагидрофуране (500 мл) в атмосфере азота и охлаждают до -70°C. В полученную смесь добавляют по каплям в течение 1 часа литийдиизопропиламид (1,8 M, 144 мл, 260 ммоль). После завершения добавления полученный раствор перемешивают в течение 2,5 часа при - 55°C, затем охлаждают до -70°C и обрабатывают порциями за 30 минут 1,2-дибромтетрахлорэтаном (50 г, 154,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут полученную смесь оставляют нагреваться до -20°C в течение 2 часов перед тем, как осторожно добавляют воду (150 мл). Органический растворитель затем удаляют в вакууме, и остаток разбавляют водой (500 мл), затем промывают этилацетатом перед тем, как подкисляют водный слой до pH 3,00 концентрированной HCl. Осадок собирают фильтрованием и сушат при 60°C в вакууме до получения указанного в заголовке соединения (14,2 г). Полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения (18,6 г, полный выход 32,8 г, 93%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 8,92 (с, 1H), 8,73 (с, 1H).
Стадия 2: Этиловый эфир 4,5-дибромникотиновой кислоты
4,5-дибромникотиновую кислоту (32,8 г, 116,7 ммоль) перемешивают как суспензию в ацетонитриле (550 мл) при комнатной температуре и обрабатывают порциями 1,1'-карбонилдиимидазола (29,87 г, 180 ммоль) в течение 10 минут. Полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Через 3 часа добавляют этанол (78 мл), и перемешивание продолжают в течение еще 48 часов. Полученный раствор затем фильтруют, и полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения масла коричневого цвета. Полученное масло растворяют в этилацетате, и полученный раствор промывают водой, затем солевым раствором затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения масла коричневого цвета. Полученное масло очищают, используя флеш-хроматографию (SiO2 элюент дихлорметан), до получения указанного в заголовке соединения (20,6 г, 57 %). 1H ЯМР (CDC13, 400 МГц) 8,80 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 4,45 (кв, 2H J=7,0 Гц), 1,39 (т, 3H, J= 7,0 Гц).
Стадия 3: Этиловый эфир 7-бром-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор этилгликолята (6,30 мл, 66,5 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (8,00 г, 60% дисперсия, 200 ммоль) в сухом ДМФ (80 мл), при этом охлаждают, чтобы поддержать температуру ниже 10°C. После окончания добавления полученную смесь перемешивают в течение 30 минут перед тем, как по каплям добавляют этиловый эфир 4,5-дибромникотиновой кислоты (20,60 г, 66,5 ммоль) в виде раствора в сухом ДМФ (50 мл), снова при этом поддерживая температуру ниже 10°C. Полученный темно-красный/коричневый раствор оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 1,5 часа перед тем, как гасят и подкисляют до pH 3,00 водным раствором 1 М HCl. Полученный твердый осадок собирают фильтрованием, остаток промывают водой, затем холодным ацетоном и сушат в вакууме при 45°C до получения указанного в заголовке соединения (11,98 г, 63%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) 9,13 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 4,35 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 1,33 (т, 3H, J=7,3 Гц). ЖХМС (метод B): Rx = 2,82 мин, M+H+ = 286, 288.
Стадия 4: Этиловый эфир 7-бром-3-трифторметансульфонилоксифуро|3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Трифторметансульфоновый ангидрид (8,32 мл, 49,66 ммоль) в сухом DCM (70 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору этилового эфира 7-бром-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (12,80 г, 44,7 ммоль) и пиридина (10,88 мл, 128 ммоль) в сухом DCM (400 мл) при 5-10°C. Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа при 5-10°C, затем оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 3 часов перед тем, как оставляют выстаиваться в течение 16 часов. Полученную смесь разбавляют DCM, промывают 1 М водной HCl, водой, насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором перед тем, как сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до получения масла светло-коричневого цвета. Полученное масло очищают, используя флеш-хроматографию (SiO2, дихлорметан), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (11,84 г, 63%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,96 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 4,55 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 1,47 (т, 3H, J=7,2 Гц).
Стадия 5: Этиловый эфир 7-бром-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 7-бром-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (11,84 г, 28,3 ммоль) перемешивают в сухом толуоле (160 мл) с Pd2(dba)3 (1,0 г, 1,20 ммоль), Xantphos (0,572 г, 1,0 ммоль) и трехосновным фосфатом калия (11,25 г, 53,75 ммоль). Полученную смесь дегазируют перед тем, как добавляют раствор 2-фтор-4-триметилсиланилфениламина (5,38 г, 29,54 ммоль) в сухом толуоле (10 мл). Полученную смесь снова дегазируют перед тем, как нагревают при 115°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водой, затем фильтруют и полученные слои выделяют. Органический слой промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердый продукт очищают, используя флеш-хроматографию (SiO2, 30% циклогексан в DCM), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (7,1 г, 55%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,66 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,27 (м, 3H), 4,50 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 1,47 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,29 (с, 9H). ЖХМС (метод B): R, = 4,81 мин, M+H+ = 451,453.
Стадия 6: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-7-фенилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 7-бром-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) перемешивают в виде суспензии при комнатной температуре в этаноле (2 мл) с фенилбороновой кислотой (30 мг, 0,242 ммоль) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 20 минут добавляют Pd(OAc)2 (2 мг, 0,66 мкмоль), трифенилфосфин (0,5 мг, 0,002 ммоль) и 2 M водный Na2CO3 (130 мкл, 0,264 ммоль) и реакционную смесь дегазируют, затем нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, затем солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения твердого вещества желтого цвета. Полученный твердый продукт очищают на хроматографической колонке (SiO2, 30% циклогексан в DCM) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (31 мг, 31%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,73 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 7,87 (д, 2H, J=7,80 Гц), 7,72 (с, 1H), 7,59-7,44 (м, 3H), 7,35-7,25 (м, 3H), 4,33 (кв., 2H, J=7,0 Гц) 1,43 (т, 3H, J=7,0 Гц) 0,30 (с, 9H). ЖХМС (метод B): Rx = 4,91 мин, M+H+ = 449.
Стадия 7: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-фенилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-7-фенилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,067 ммоль) перемешивают в виде раствора в DCM (2 мл) при 0-5°C и добавляют по каплям 1 М ICl в DCM (130 мкл, 0,13 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0-5°C в течение 2 часов перед тем, как добавляют 1 M водный раствор Na2S2O3 (1 мл). Полученные слои разделяют и органический слой промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения указанного в заголовке соединения (количественно). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,75 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 7,87 (д, 2H, J=7,80 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,59-7,44 (м, 5H), 7,05 (т, 1H, J=8,50 Гц), 4,47 (кв., 2H, J=7,10 Гц), 1,43 (т, 3H, J=7,10 Гц). ЖХМС (метод B): RT = 4,40 мин, M+H+ = 503.
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-метилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-7-метилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 7-бром-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,2 ммоль) перемешивают с карбонатом калия (456,5 мг, 3,3 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладием(0) (255 мг, 0,22 ммоль) и триметилбороксином (305 мкл, 2,2 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь дегазируют перед тем, как нагревают при 110°C в атмосфере аргона в течение 6 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют выстаиваться в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Органический слой выделяют, промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и выпаривают в вакууме до получения осадка. Сырой осадок очищают, используя флеш-хроматографию (SiO2, 30% циклогексан в DCM, затем 1% метанол в DCM), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (710 мг, 83%). 1H ЯМР (CDCl3 , 400 МГц) 8,50 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,32-7,22 (м, 3H), 4,48 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 2,54 (с, 3H ), 1,46 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,29 (с, 9H). ЖХМС (метод B): RT = 4,12 мин, M+H+ = 387.
Стадия 2: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-7-метилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (710 мг, 1,84 ммоль) перемешивают в виде раствора в DCM (25 мл) при 0-5°C и добавляют по каплям 1 М ICl в DCM (3,5 мл, 3,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0-5°C в течение 2 часов перед тем, как добавляют 1 М водный Na2S2O3 (12 мл). Полученные слои разделяют, и органический слой промывают водой, солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают в вакууме до получения осадка. Сырой осадок очищают, используя флеш-хроматографию (SiO2, градиент 0-1% MeOH в DCM) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (448 мг, 55%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,47 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,52 (дд, 1H, J=9,8, 1,9 Гц), 7,44 (дт, 1H, J=8,4, 1,3 Гц), 7,00 (т, 1H, J=8,5 Гц), 4,48 (кв., 2H, J=7,0 Гц), 2,53 (с, 3H), 1,46 (т, 3H, J=7,0 Гц). ЖХМС (метод B): RT = 3,39 мин, M+H+ = 441.
Этиловый эфир 2-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметоксикарбамоил)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты
Стадия 1: 7-этиловый эфир 2-бензилового эфира 3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты
К раствору диэтилового эфира 4-хлорпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (250 мг, 0,971 ммоль) и бензилгликолята (145 мкл, 1,019 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 0°C, добавляют гидрид натрия (97 мг, 2,43 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов, затем гасят, добавляя уксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь затем концентрируют в вакууме, и полученный осадок тщательно растирают с водой и фильтруют. Полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси метанол/вода до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (120 мг, 36%). ЖХМС (метод B): RT = 3,29 мин, M+H+ = 342.
Стадия 2: 7-этиловый эфир 2-бензилового эфира 3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты
К раствору 7-этилового эфира 2-бензилового эфира 3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты (120 мг, 0,352 ммоль) и пиридина (85 мкл, 1,056 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°C по каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (63 мкл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, затем разделяют между дихлорметаномом (30 мл) и 0,1 M HCl (10 мл). Органический слой выделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), затем солевым раствором (10 мл). Выделенный органический слой сушат над сульфатом магния перед тем, как его концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (88 мг, 53%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,27 (1H, с), 9,17 (1H, с), 7,48 (2H, м), 7,38 (3H, м), 5,48 (2H, с), 4,52 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,43 (3H, т, J=7,2 Гц).
Стадия 3: 7-этиловый эфир 2-бензилового эфира 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты
К раствору 7-этилового эфира 2-бензилового эфира 3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты (88 мг, 0,186 ммоль) и 2-фтор-4-триметилсиланилфениламина (41 мг, 0,223 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляют фосфат калия (55 мг, 0,26 ммоль) перед тем, как полученную смесь дегазируют. К полученной смеси добавляют Pd2dba3 (8,5 мг, 0,0093 ммоль) и Xantphos (11 мг, 0,0186 ммоль) и реактор продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа, охлаждают, фильтруют через целит®, промывают этилацетатом. Полученный фильтрат промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:трет-бутилметиловый эфир, градиент 1:0 до 3:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (48 мг, 51%). ЖХМС (метод B): RT = 4,89 мин, M+H+ = 507.
Стадия 4: 7-этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты
К раствору 7-этилового эфира 2-бензилового эфира 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2,7-дикарбоновой кислоты (48 мг, 0,0949 ммоль) в этилацетате (2 мл) в атмосфере азота, добавляют палладий-на-угле (12 мг, 10% палладий на активированном угле). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит®, промывают этилацетатом, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (34 мг, 86%). ЖХМС (метод B): RT = 4,31 мин, M+H+ = 417, [M-H]-= 415.
Стадия 5: Этиловый эфир 2-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметоксикарбамоил)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 2-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметоксикарбамоил)-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (37 мг, 0,068 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при -5°C добавляют монохлорид йода (136 мкл, 0,136 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане) и полученный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), и полученную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфат натрия (15 мл). Водный слой выделяют и экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл) перед тем, как объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат, градиент 1:0 до 0:1 затем 15% метанол в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета (29 мг, 71%). ЖХМС (метод B): RT = 3,92 мин, M+H+ = 600.
Этиловый эфир 2-диметилкарбамоил-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 2-диметилкарбамоил-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты
К раствору диэтилового эфира 4-хлорпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (430 мг, 1,67 ммоль) и 2-гидрокси-N,N-диметилацетамида (189 мг, 1,84 ммоль) в ДМФ (7 мл) при 0°C добавляют гидрид натрия (200 мг, 5,01 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, и перемешивают в течение 2,5 часа. Реакционную смесь гасят, добавляя уксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь затем концентрируют в вакууме, и полученный осадок тщательно растирают в воде и фильтруют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (200 мг, 43%). ЖХМС (метод B): RT = 2,73 мин, M+H+ = 279.
Стадия 2: Этиловый эфир 2-диметилкарбамоил-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 2-диметилкарбамоил-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (440 мг, 1,58 ммоль) и пиридина (0,38 мл, 4,74 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при 0°C добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (0,29 мл, 1,74 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 120 минут, затем разделяют между дихлорметаном (50 мл) и 0,1 M HCl (20 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния перед тем, как концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (144 мг, 22%). ЖХМС (метод B): RT = 3,39 мин, M+H+ = 411.
Стадия 3: Этиловый эфир 2-диметилкарбамоил-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 2-диметилкарбамоил-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (144 мг, 0,351 ммоль) и 2-фтор-4-триметилсиланилфениламина (90 мг, 0,492 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляют фосфат калия (149 мг, 0,70 ммоль) перед тем, как полученную смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd2dba3 (16,1 мг, 0,0176 ммоль) и Xantphos (20 мг, 0,035 ммоль) и реактор продувают аргоном. Реакционную смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждают и фильтруют через Hyflo, промывают этилацетатом. Полученный фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:трет-бутилметиловый эфир, градиент 3:1 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (84 мг, 54%). ЖХМС (метод B): RT = 4,58 мин, M+H+ = 444.
Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 4-хлор-5-фторникотиновой кислоты
Суспензию 4-хлор-5-фторникотиновой кислоты (0,36 г, 2,06 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) нагревают при 80°C в течение 2 часов до тех пор, пока не растворится большая часть твердого продукта. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и осуществляют азеотропную перегонку остатка с толуолом (2×20 мл). Образовавшийся осадок растворяют в этаноле (5 мл) и диизопропилэтиламине (1,76 мл, 10,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают 0,1 M HCl, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат, градиент 1:0 до 92:8), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (415 мг, 99%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 1,43 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,46 (2H, кв., J=7,1 Гц), 8,60 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,86 (1H, с).
Стадия 2: Этиловый эфир 7-фтор-3-гидроксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 4-хлор-5-фтор-никотиновой кислоты (400 мг, 1,975 ммоль) и этилгликолята (196 мкл, 2,074 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°C, добавляют гидрид натрия (158 мг, 3,95 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), и полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят, добавляя уксусную кислоту (1,5 мл). Полученную смесь затем концентрируют в вакууме, и полученный осадок тщательно растирают с водой до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (460 мг, количественно). ЖХМС (метод B): RT = 2,59 мин, M+H+ = 226.
Стадия 3: Этиловый эфир 7-фтор-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-фтор-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (460 мг, 1,97 ммоль) и пиридина (0,48 мл, 5,91 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°C по каплям добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (612 мг, 2,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, затем разделяют между дихлорметаном (50 мл) и 0,1 M HCl (20 мл). Органический слой выделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), затем солевым раствором (20 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния перед тем, как концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (470 мг, 67%). ЖХМС (метод B): RT = 3,76 мин, M+H+ = 358.
Стадия 4: Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-фтор-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (470 мг, 1,32 ммоль) и 2-фтор-4-триметилсиланилфениламина (337 мг, 1,84 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляют фосфат калия (558 мг, 2,63 ммоль), и полученную смесь дегазируют. К реакционной смеси добавляют Pd2dba3 (60,5 мг, 0,066 ммоль) и Xantphos (76,5 мг, 0,132 ммоль) и реактор продувают аргоном. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают и фильтруют через Hyflo, промывая этилацетатом. Полученный фильтрат промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат градиент 1:0 до 9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (490 мг, 95%). ЖХМС (метод B): RT = 4,70 мин, M+H+ = 391.
Стадия 5: Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-фтор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (490 мг, 1,256 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при -10°C добавляют монохлорид йода (2,51 мл, 2,51 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане) и полученный раствор перемешивают при температуре между -10°C и 0°C в течение 2 часов. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), и полученную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия (15 мл). Водный слой выделяют, затем экстрагируют дихлорметаном (3×25 мл) перед тем, как объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат градиент 1:0 до 3:1 затем дихлорметан), получая сырой материал. Сырой материал тщательно растирают с циклогексаном до получения указанного в заголовке соединения в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета (250 мг, 45%). ЖХМС (метод B): RT = 4,13 мин, M+H+ = 445.
Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
Стадия 1: оксим 4-хлор-5-фторпиридин-3-карбальдегида
К охлажденному (-78°C) раствору 3-фтор-4-хлорпиридина (11,0 г, 84 ммоль) в ТГФ в атмосфере азота по каплям добавляют литийдиизопропиламид (1,8 M раствор, 47 мл, 84 ммоль), и полученный раствор перемешивают при температуре от -70 до -80°C в течение 18 часов. По каплям добавляют ДМФ (7,68 г, 1,25 экв.) и перемешивание продолжают при -78°C в течение 30 минут перед тем, как выдерживают реакционную смесь на смеси лед/2 M HCl. Полученный раствор экстрагируют этиловым эфиром и органический слой подвергают обратной экстракции, используя 2 M HCl, два водных раствора хранят отдельно. Каждый водный экстракт обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (8,76 г, 126 ммоль) и доводят до рН 5, используя карбонат калия. После перемешивания в течение 1 часа полученные смеси экстрагируют этилацетатом (×2), объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (11,07 г, 76%). ЖХМС (метод B): RT = 2,49 мин, M+H+ 175.
Стадия 2: 4-хлор-5-фторникотинонитрил
К суспензии оксима 4-хлор-5-фторпиридин-3-карбальдегида (6,8 г, 39,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют карбонилдиимидазол (9,5 г, 58,5 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают до комнатной температуры перед тем, как промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, затем образовавшийся осадок тщательно растирают в смеси диэтиловый эфир/циклогексан до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (4,05 г, 79%). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц) 8,71 (1H, д, J= 0,4 Гц), 8,70 (1H, с).
Стадия 3: Этиловый эфир 3-амино-7-фторфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
4-хлор-5-фторникотинонитрил (4,0 г, 25,6 ммоль) растворяют в ДМФ (50 мл) и обрабатывают карбонатом калия (17,8 г, 128 ммоль), затем этилгликолятом (3,64 мл, 38,4 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 50 минут, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой (×2), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный твердый продукт тщательно растирают с диэтиловым эфиром до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (3,58 г, 63%). ЖХМС (метод B): RT = 2,65 мин, M+H+ = 225.
Стадия 4: Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-амино-7-фторфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (2,5 г, 11,1 ммоль), 2-фтор-4-триметилсиланилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (4,2 г, 13,3 ммоль), Pd2dba3 (508 мг, 0,56 ммоль), Xantphos (642 мг, 1,12 ммоль) и CS2CO3 (7,2 г, 22,2 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют через слой целита®, промывая этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, градиент 0-30% этилацетат в циклогексане), получая остаток красно/оранжевого цвета. Остаток тщательно растирают с метанолом до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,5 г, 58%). ЖХМС (метод B): RT = 4,71 мин, M+H+
Стадия 5: Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 7-фтор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты (2,5 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°C добавляют монохлорид йода (2,08 г, 12,8 ммоль, раствор в дихлорметане) и полученный раствор перемешивают и оставляют нагреваться в течение 45 минут. Твердый осадок отфильтровывают, остаток сохраняют, и полученный фильтрат промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения остатка. Остатки после фильтрации и концентрирования объединяют и тщательно растирают с диэтиловым эфиром до получения твердого вещества бледно-желто-коричневого цвета (2,58 г, 91%). ЖХМС (метод B): RT = 4,14 мин, M+H+ = 445.
Этиловый эфир 4-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 2,4-дихлорникотиновой кислоты
К раствору диизопропиламина (2,4 мл, 16,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°C в инертной атмосфере, добавляют н-бутиллитий (10,6 мл, 16,9 ммоль, 1,6 M в гексанах) и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут при -78°C. Добавляют по каплям 2,4-дихлорпиридин (1,8 мл, 16,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 2 часов перед тем, как добавляют этилцианоформиат (4,0 мл, 40,4 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при -78°C в течение 1 часа и затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь затем разделяют между водой и этилацетатом, и полученные слои выделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем солевым раствором, сушат над сульфатом магния, затем концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся осадок, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир градиент 1:0 до 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,6 г, 43%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,34 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,33 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,49 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,43 (3H, т, J=7,1 Гц).
Стадия 2: Этиловый эфир 4-хлор-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 2,4-дихлорникотиновой кислоты (1,6 г, 7,3 ммоль) и этилгликолята (0,72 мл, 7,6 ммоль) в ДМФ при 0°C в инертной атмосфере порциями добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 584 мг, 14,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов, гасят, осторожно добавляя уксусную кислоту (примерно 5 мл), разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой выделяют, промывают водой, затем солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,75 г, 100%). ЖХМС (метод B): RT = 2,99 мин, M+H+= 242.
Стадия 3: Этиловый эфир 4-хлор-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этилового эфира 4-хлор-3-гидроксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,8 г, 7,5 ммоль), N-фенил-трифторметансульфонамида (5,0 г, 14,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,5 мл, 32,3 ммоль) в диметоксиэтане (30 мл) перемешивают при 90°C в течение 48 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан:этилацетат, градиент 1:0 до 1:1), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (1,06 г, 38%). ЖХМС (метод B): RT = 3,94 мин, M+H+= 374.
Стадия 4: Этиловый эфир 4-хлор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 4-хлор-3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (810 мг, 2,17 ммоль), 2-фтор-4-триметилсиланилфениламина (306 мг, 1,67 ммоль), Pd2dba3 (31 мг, 0,03 ммоль), Xantphos (58 мг, 0,10 ммоль) и карбоната цезия (817 мг, 2,50 ммоль) в толуоле (17 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит® и концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: диэтиловый эфир, градиент 1: 0 до 0:1), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (558 мг, 82%). ЖХМС (метод B): RT = 4,64 мин, M+H+= 407.
Стадия 5: Этиловый эфир 4-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)-фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 4-хлор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (265 мг, 0,65 ммоль) в дихлорметане (6,5 мл) при 0°C добавляют монохлорид йода (1,3 мл, 1,3 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане), и полученный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл) и полученную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия (25 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл), объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (239 мг, 80%). ЖХМС (метод B): RT = 4,22 мин, M+H+ = 461.
Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-4-метилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-4-метилфуро[3,2]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 4-хлор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (406 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют триметилбороксин (0,14 мл, 1,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (115 мг, 0,1 ммоль) и карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) перед тем, как полученную смесь дегазируют и нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита®, который промывают этилацетатом. Фильтраты объединяют и концентрируют в вакууме до получения остатка, который очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир 1:0 до 0:1). Указанное в заголовке соединение получают в виде масла бледно-желтого цвета (221 мг, 57%). ЖХМС (метод B): RT = 3,53 мин, M+H+ = 387.
Стадия 2: Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-йодофениламино)-4-метилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-4-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (215 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°C добавляют монохлорид йода (1,1 мл, 1,1 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане), и полученный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), и полученную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия (25 мл). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл), объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате очистки полученного остатка, используя флеш-хроматографию на силикагеле (Si-SPE, циклогексан:дихлорметан, градиент 1:0 до 0:1), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (241 мг, 98%). ЖХМС (метод B): RT = 2,99 мин, M+H+ = 441.
Этиловый эфир 3-(2-Фтор-4-метилсульфанилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 3-трифторметансульфонилоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,26 г, 3,71 ммоль) и 2-фтор-4-метилсульфанилфениламин (816 мг, 5,20 ммоль) растворяют в толуоле (25 мл) и добавляют Pd2(dba)3 (170 мг, 0,19 ммоль), затем добавляют Xantphos (214 мг, 0,37 ммоль) и трехосновной фосфат калия (1,57 г, 7,42 ммоль). Полученную смесь тщательно дегазируют и продувают аргоном, затем перемешивают в атмосфере аргона при 120°C в течение 16 часов. После охлаждения смесь фильтруют через целит®, затем концентрируют. В результате очистки полученного остатка, используя флеш-хроматографию на силикагеле (Si-SPE, эфир:пентан, градиент 1:4 до 1:0), получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-корчневого цвета (770 мг, 60%). ЖХМС (метод B): RT = 3,29, M+H+ = 347.
Этиловый эфир 7-Фтор-3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-амино-7-фторфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,89 ммоль), 1-бром-2-фтор-4-метилсульфанилбензола (0,34 г, 1,5 ммоль), Pd2dba3 (0,041 г, 0,045 ммоль), Xantphos (0,052 г, 0,089 ммоль) и K3PO4 (0,38 г, 1,8 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют через слой Hyflo, промывая этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и образовавшийся остаток очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, градиент 0-10% этилацетат в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (0,18 г, 55%). ЖХМС (метод B): RT = 3,95 мин, M+H+ = 365.
Этиловый эфир 7-хлор-3-(2-фтор-4-метилсульфанил-фениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Дегазированный раствор этилового эфира 3-амино-7-хлорфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,42 ммоль), 1-бром-2-фтор-4-метилсульфанилбензола (0,16 г, 0,71 ммоль), Pd2dba3 (0,019 г, 0,021 ммоль), Xantphos (0,024 г, 0,042 ммоль) и K3PO4 (0,18 г, 0,83 ммоль) в толуоле (2,5 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют через слой Hyflo, промывая этилацетатом. Полученный фильтрат концентрируют в вакууме, и образовавшийся осадок очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, градиент 0-10% этилацетат в дихлорметане), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,087 г, 54%). ЖХМС (метод B): RT = 4,14 мин, M+H+ = 379.
СИНТЕЗ ПРЕДСТАВИТЕЛЬНЫХ АМИНОВ И ГИДРОКСИЛАМИНОВ
Гидрохлорид циклопропилметилгидроксиламина
Получен в соответствии с Marquez et al. (2005) Synth. Comm. 35(17):2265-2269.
О-((R)-2,2диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин
Получен в соответствии с Bailey et al. (1991) J. Med. Chem. 34(1):57-65.
O-(2-Винилоксиэтил)гидроксиламин
Получен в соответствии с WO 0206213.
N-Метил-О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламин
Формальдегид (37% вес./вес. в воде, 80 мкл, 1,0 ммоль) добавляют к охлажденному (0°C) раствору О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламина (105 мг, 1,0 ммоль) в этаноле (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут перед тем, как добавляют пара-толуолсульфонат пиридиния (250 мг, 1,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (70 мг, 1,1 ммоль). Полученную суспензию оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 часов. Растворитель выпаривают, остаток разбавляют этилацетатом (25 мл) и промывают солевым раствором (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют, затем выпаривают, получая нужный продукт в виде масла (84 мг, 71%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 6,44-6,55 (м, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,16-4,24 (м, 1H), 3,98-4,06 (м, 1H), 3,82-3,96 (м, 4H), 2,59 (с, 3H).
4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)изоксазолидин
трет-Бутилдиметилхлорсилан (0,5 г, 3,21 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору гидрохлорида изоксазолидин-4-ола (0,40 г, 3,18 ммоль) в ДМФ (3 мл) и полученную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Растворитель выпаривают и остаток разделяют между этилацетатом (50 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу выделяют, промывают водой (3×20 мл) затем солевым раствором (20 мл), сушат (MgSO4, фильтруют и выпаривают, получая нужный продукт в виде бесцветного масла (0,62 г, 96%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 5,52 (с, 1H), 4,60-4,65 (м, 1H), 3,45-3,62 (м, 1H), 3,80-4,05 (м, 1H), 2,80-3,05 (м, 2H), 0,80 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).
Трет-бутиловый эфир (S)-3-аминооксипирролидин-1-карбоновой кислоты
Стадия 1: Трет-бутиловый эфир (S)-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,37 г, 7,31 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл), добавляют 2-гидроксиизоиндол-1,3-дион (1,19 г, 7,31 ммоль) и трифенилфосфин (1,92 г, 7,31 ммоль), затем по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (1,33 мл, 8,04 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 часов, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, DCM:EtOAc, градиент 100:0 до 80:20), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,43 г, 59%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 7,86 (м, 2H), 7,77 (m , 2H), 4,94-5,02 (м, 1H), 3,66-3,84 (м, 2H), 3,50-3,65 (м, 2H), 2,24-2,32 (м, 1H), 1,93-2,05 (м, 1H), 1,49 (с, 9H).
Стадия 2: Трет-бутиловый эфир (S)-3-аминооксипирролидин-1-карбоновой кислоты
Метилгидразин (0,23 мл, 4,40 ммоль) добавляют по каплям за 5 минут к раствору трет-бутилового эфира (S)-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,43 г, 4,3 ммоль) в DCM (12 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выпаривают. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл) и твердый продукт отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,86 г, 99%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 4,24-4,26 (м, 1H), 3,60-3,66 (м, 1H), 3,44-3,54 (м, 1H), 3,30-3,42 (м, 2H), 2,03-2,12 (м, 1H), 1,84-1,96 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
Гидрохлорид 2-аминоокси-2-метилпропан-1-ола
Стадия 1: Этиловый эфир 2-(N-Boc-аминоокси)изомасляной кислоты
К раствору N-Boc-гидроксиламина (5,2 г, 39,05 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют гидроксид калия (2,6294 г, 46,86 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока гидроксид калия не растворится. Добавляют этиловый эфир 2-бромизомасляной кислоты (6,87 мл, 46,86 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Через 1 час наблюдают образование белого осадка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Белый твердый осадок удаляют, и фильтрат концентрируют. Полученный маслянистый осадок разделяют между водой (75 мл) и эфиром (3×100 мл). Объединенные эфирные слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (9,543 г, 99 %). ЖХМС (метод C): RT = 2,55 мин, M+H+ = 2247,9. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 4,20 (кв., 2H), 1,50 (s , 6H), 1,498 (с, 9H), 1,30 (т, 3H).
Стадия 2: 2-(N-Boc-аминоокси)-2-метилпропан-1-ол
К раствору этилового эфира 2-(N-Boc-аминоокси)изомасляной кислоты (2,35 г, 9,5 ммоль) в безводном этиловом эфире (100 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляют 1,0 M литийтетрагидроалюминат в тетрагидрофуране (17,106 мл, 17 ммоль) и перемешивают при 0°C в атмосфере азота в течение 5 часов. Добавляют пару гранул CO2 (сухой лед), затем воду (25 мл) при 0°C. Реакционную смесь затем перемешивают в течение ночи и оставляют нагреться до комнатной температуры в процессе. Эфирные слои декантируют и сохраняют в стороне. Твердый белый продукт тщательно растирают c эфиром и полученный эфир объединяют с эфирными слоями, полученными перед этим. Твердый белый продукт затем удаляют. Объединенные эфирные слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета ( 1,94 г, 99,5%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 3,40 (с, 2H), 1,50 (с,9H), 1,20 (с, 6H).
Стадия 3: Гидрохлорид 2-аминоокси-2-метилпропан-1-ола
К раствору 2-(N-Boc-аминоокси)-2-метилпропан-1-ола (1,94 г, 9,45 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют 4 M HCl в диоксане (47,26 мл, 200 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток тщательно растирают c эфиром (3×30 мл) до получения указанного в заголовке соединения в виде маслянистого/твердого вещества белого цвета (HCl соль). Полученное маслянистое/твердое белое вещество сушат в вакууме и используют, как оно есть, на стадии присоединения (1,10 г, 82,2 %). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 3,58 (с, 2H), 3,48 (с, 2H), 1,34 (с, 6H).
1-Аминоокси-2-метилпропан-2-ол
Стадия 1: 2-(2-гидрокси-2-метилпропокси)изоиндол-1,3-дион
К раствору N-гидроксифталимида (18,3 г, 112 ммоль) и 1,2-эпокси-3-метилпропана (9,50 мл, 107 ммоль) в безводном ДМФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют триэтиламин (16,1 мл, 115 ммоль). Реакционная смесь превращается из желтой в темно-красную. Реакционную смесь затем нагревают при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют между водой (100 мл) и эфиром (3×75 мл). Объединенные эфирные слои промывают водой (2×50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения масла желтого цвета (26,8 г). Полученное масло затем обрабатывают дихлорметаном (35 мл), в результате чего непрореагировавший N-гидроксифталимид выпадает в виде осадка белого цвета, который отфильтровывают и удаляют. Полученный фильтрат очищают, используя колоночную флеш-хроматографию (120 г, силикагель, ISCO, 45 мл/мин, 0-10% метанол в дихлорметане за 50 минут), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (13,4 г, 53,3 %). ЖХМС (метод C): RT = 1,70 мин, M+H+ = 236,1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,84 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 4,15 с, 2H), 1,39 (с, 6H).
Стадия 2: 1-аминоокси-2-метилпропан-2-ол
К раствору 2-(2-гидрокси-2-метилпропокси)изоиндол-1,3-диона (3,70 г, 15,7 ммоль) в безводном дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляют метилгидразин (0,879 мл, 16,50 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при 0°C. В результате добавления метилгидразина возникает бледно-желтая окраска, затем белый осадок. Реакционную смесь фильтруют через 2 часа при 0°C и твердый продукт удаляют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (1,65 г, 100%). ЖХМС (метод C): RT = 0,34 мин, M+H+ = 106,1. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 3,60 (с, 2H), 1,22 (с, 6H).
3-Аминоокси-3-метилбутан-1-ол
Стадия 1: 2-(3-гидрокси-3-метилбутокси)изоиндол-1,3-дион
К раствору N-гидроксифталимида (3,13 г, 19,2 ммоль) и 3-гидрокси-3-метилбутана (2,00 г, 19,2 ммоль) в безводном дихлорметане в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют эфират трехфтористого бора (2,43 мл, 19,2 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционная смесь становится черной через 18 часов и образуется белый осадок (N-гидроксифталимид). К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл) и перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтруют, и твердый белый продукт удаляют. Полученный фильтрат концентрируют, и полученный черный осадок снова растворяют в 25 мл дихлорметана и фильтруют. Твердый белый продукт удаляют, и полученный фильтрат концентрируют до получения черного остатка. Остаток растворяют в дихлорметане (5 мл) и очищают, используя колоночную флеш-хроматографию (силикагель, 80 г, ISCO, 30 мл/мин, 0-100% этилацетат в гексане за 45 минут), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (228 мг, 4,75%). ЖХМС (метод C): RT = 1,77 мин, M+H+ = 250,2. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 7,83 (м, 2H), 7,78 (м, 2H), 3,95 (т, 2H), 2,00 (т, 2H), 1,45 (с, 6H).
Стадия 2: 3-аминоокси-3-метилбутан-1-ол
К раствору 2-(3-гидрокси-3-метилбутокси)изоиндол-1,3-диона (228 мг, 0,91 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) в атмосфере азота при 0°C добавляют метилгидразин (0,05 мл, 0,96 ммоль), перемешивают в течение 1 часа и оставляют нагреться до комнатной температуры в процессе. В результате добавления метилгидразина возникает бледно-желтая окраска, a затем образуется белый осадок. Реакционную смесь фильтруют через 2 часа при 0°C, и твердый продукт удаляют. Полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (95 мг, 87%). ЖХМС (метод C): RT = 0,34 мин, M+H+ = 120. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 3,75 (т, 2H), 1,83 (т, 2H), 1,24 (с, 6H).
Гидрохлорид O-пиридин-2-илметилгидроксиламина
Стадия 1: N-Boc-аминооксиметил(пиридин-2-ил)
К раствору N-Boc-гидроксиламина (5,0 г, 37,6 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют гидроксид калия (4,63 г, 82,61 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока гидроксид калия не перейдет в раствор. К раствору добавляют гидробромид 2-бромметилпиридина (11,398 г, 45,06 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Через 1 час наблюдается образование белого осадка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Твердый белый продукт удаляют и полученный фильтрат концентрируют. Полученный маслянистый остаток разделяют между водой (75 мл) и эфиром (3×100 мл). Объединенные эфирные слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и полученный фильтрат концентрируют до получения продукта в виде масла желтого цвета (6,0 г). Полученное масло растворяют в дихлорметане (10 мл) и очищают, используя колоночную флеш-хроматографию (силикагель, 120 г, ISCO, 45 мл/мин, 0-100 % этилацетат в гексане за 40 минут), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,78 г, 21,2%). ЖХМС (метод C): RT = 1,13 мин, M+H+ = 225,2. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,61 (д, м, 1H), 7,73 (т, д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,46 (д, т, 1H), 5,01 (с, 2H), 1,50 (c, 9H).
Стадия 2: Гидрохлорид O-пиридин-2-илметилгидроксиламина
К раствору N-Boc-аминооксиметил(пиридин-2-ила) (860 мг, 3,8 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют 4 M HCl в диоксане (5,06 мл, 20 ммоль) при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют простой эфир (25 мл) и перемешивают в течение 5 минут. Растворители декантируют, и остаток обрабатывают эфиром (25 мл), затем перемешивают и затем декантируют снова. Указанную процедуру повторяют еще один раз, и полученный осадок (твердое вещество белого цвета) сушат в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (688 мг, 91%). ЖХМС (метод C): RT = 0,36 мин, M+H+ = 125,0. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 8,70 (м, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 5,20 (с, 2H).
Гидрохлорид О-(1-фенилэтил)гидроксиламина
Синтезируют из 1-(бромэтил)бензола по способу, который используют для синтеза гидрохлорида O-пиридин-2-илметилгидроксиламина. ЖХМС (метод C): RT = 0,92 мин, M+H+ = 138,2. 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 MГц) 10,90 (с, 2H), 7,45 (м, 5H), 5,25 (кв., 1H), 1,50 (д, 3H).
О-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)пропил]гидроксиламин
Стадия 1: (2-бензилокси-1-метилэтокси)трет-бутилдиметилсилан
Трет-бутилдиметилсилилхлорид (517 мг, 3,43 ммоль) добавляют к раствору 1-бензилоксипропан-2-ола (518 мг, 3,12 ммоль), имидазола (318 мг, 4,66 ммоль) и 4-DMAP (95 мг, 0,78 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляют 2 г силикагеля и летучие удаляют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (0-5% EtOAc:Hex) до получения указанного в заголовке соединения (713 мг, 82% выход) в виде прозрачного масла.
Стадия 2: 2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропан-1-ол
К раствору (2-бензилокси-1-метилэтокси)трет-бутилдиметилсилана (640 мг, 2,3 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляют 20% Pd-на-угле (64 мг). Реакционную смесь извлекают и продувают H2, затем перемешивают в атмосфере H2 в течение 3 часов. Реакционную смесь затем фильтруют через целит и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (430 мг, 99% выход) в виде прозрачного масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Стадия 3: 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропоксиизоиндол-1,3-дион
DEAD (0,46 мл, 2,94 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропан-1-ола (430 мг, 2,26 ммоль), трифенилфосфина (593 мг, 2,26 ммоль) и N-гидроксифталимида (369 мг, 2,26 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтруют через грубую стеклянную воронку и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (0-40% EtOAc:Hex) до получения указанного в заголовке соединения (139 мг, 18% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4: О-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропил]гидроксиламин
N-метилгидразин (23 мкл, 0,43 ммоль) добавляют к раствору 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропокси]изоиндол-1,3-диона (135 мг, 0,40 ммоль) в CH2C12 (3 мл). После перемешивания в течение l часа при комнатной температуре, белый осадок отфильтровывают, и реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения (76 мг, 92% выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 5,48 (ушир., 2H), 4,04 (м, 1H), 3,58 (дд, 1H), 3,52 (дд, 1H), 1,13 (д, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,09 (с, 6H).
О-[2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтил]гидроксиламин
Стадия 1: 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропан-2-ол
Трет-бутилдиметилсилилхлорид (4,1 г, 27 ммоль) добавляют к раствору пропан-1,2-диола (2,0 мл, 27 ммоль) и триэтиламина (4,93 мл, 35,4 ммоль) в CH2Cl2. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают по одному разу каждым водным раствором HCl, водой и 1:1 насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Органический слой сушат над Na2SO4, затем фильтруют и концентрируют. Сырое указанное в заголовке соединение используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Стадия 2: 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтокси]изоиндол-1,3-дион
DEAD (1,86 мл, 11,8 ммоль) добавляют по каплям к раствору 1-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пропан-2-ола (1,73 г, 9,09 ммоль), трифенилфосфина (2,38 г, 9,09 ммоль) и N-гидроксифталимида (1.48 г, 9,09 ммоль) в ТГФ (45 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 10 минут при 0°C реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивание продолжают еще в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтруют через грубую стеклянную воронку и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (0-40% EtOAc:Hex) до получения указанного в заголовке соединения (1,80 г, 59% выход) в виде прозрачного масла.
Стадия 3: O-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метил-этил]гидроксиламин
N-метилгидразин (310 мкл, 5,74 ммоль) добавляют к раствору 2-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-метилэтокси]изоиндол-1,3-диона (1,80 г, 5,36 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл). После перемешивания в течение l часа при комнатной температуре белый осадок отфильтровывают и реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения (682 мг, 62% выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 5,39 (ушир., 2H), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,67 (дд, 1H), 3,61 (дд, 1H), 1,13 (д, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).
О-(2-Фенил-1,3-диоксинан-5-ил)гидроксиламин
Стадия 1: 2-(2-фенил-1,3-диоксинан-5-илокси)изоиндол-1,3-дион
Диэтилазодикарбоксилат (0,85 мл, 5,41 ммоль) добавляют по каплям к раствору 2-фенил-1,3-диоксинан-5-ола (750 мг, 4,16 ммоль), трифенилфосфина (1,09 г, 4,16 ммоль) и N-гидроксифталимида (0,679 г, 4,16 ммоль;) в ТГФ (20 мл) при 0°C. Перемешивают в течение ночи при 0°C - комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Разбавляют CH2Cl2, затем фильтруют через фильтр-шприц с бумагой Ватман. Добавляют 4 г силикагеля и концентрируют в вакууме. Полученный осадок очищают на хроматографической колонке с силикагелем (30-70% EtOAc:Hex, флеш 100% EtOAc) до получения указанного в заголовке соединения (495 мг, 37% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2: О-(2-фенил-1,3-диоксинан-5-ил)гидроксиламин
N-метилгидразин (87 мкл, 5,74 ммоль) добавляют к раствору 2-(2-фенил-1,3-диоксинан-5-илокси)изоиндол-1,3-диона (495 мг, 1,52 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, белый осадок отфильтровывают и реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения (272 мг, 92% выход) в виде масла желтого цвета. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 7,50-7,46 (м, 2H), 7,40-7,35 (м, 3H), 5,44 (ушир., 2H), 5,41 (с, 1H) 4,48-4,42 (м, 2H), 4,01-3,93 (м, 1H), 3,66-3,60 (м, 2H).
N-(2-Аминооксиэтил)метансульфонамид
Стадия 1: Трет-бутиловый эфир [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]карбаминовой кислоты
К суспензии N-(третбутоксикарбонил)этаноламина (5,0 г, 31,0 ммоль), N-гидроксифталимида (5,1 г, 31,0 ммоль) и трифенилфосфина (8,5 г, 32,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°C добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (6,3 мл, 32,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и полученный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (SiO2, градиент этилацетат:циклогексан, 20:80 до 30:70) до получения указанного в заголовке соединения в виде масла (14,2 г). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,87-7,85 (2H, м), 7,79-7,77 (2H, м), 4,26 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,47-3,43 (2H, м), 1,47 (9H, с).
Стадия 2: 2-(2-аминоэтокси)изоиндол-1,3-дион
Трет-бутиловый эфир [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]карбаминовой кислоты (4,4 г, 8,6 ммоль) растворяют в растворе соляной кислоты в диоксане (4 н, 20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в этилацетате (20 мл), и полученный раствор промывают раствором гидроксида натрия (20 мл, 1 н). Водный слой выделяют, затем экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,96 г). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,85 (2H, дд, J=5,4, 2,9 Гц), 7,72 (2H, дд, J=5,4, 3,0 Гц), 3,99-3,97 (2H, м), 3,86-3,83 (2H, м).
Стадия 3: N-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]метансульфонамид
К раствору 2-(2-аминоэтокси)изоиндол-1,3-диона (1,96 г, 8,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при 0°C добавляют одновременно метансульфонилхлорид (0,63 мл, 8,1 ммоль) и триэтиламин (2,3 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в этилацетате (20 мл) и промывают водой (20 мл). Водный слой выделяют, затем экстрагируют этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,2 г, 44%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,87 (2H, дд, J=5,5, 3,1 Гц), 7,79 (2H, дд, J=5,5, 3,2 Гц), 4,36 (2H, дд, J=4,82, 4,62 Гц), 3,43-3,47 (2H, м), 3,05 (3H, с).
Стадия 4: N-(2-аминооксиэтил)метансульфонамид
К суспензии N-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)этил]этансульфонамида (0,55 г, 1,92 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют метилгидразин (0,1 мл, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, причем за это время образуется белый осадок. Реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения остатка. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (SiO2, градиент 1-5% метанол в дихлорметане), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (204 мг, 68%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 3,80 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,39 (2H, т, J=4,8 Гц), 3,00 (3H, с).
N-циклопропилметил-О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламин
Раствор О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламина (210 мг, 2,0 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегида (140 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (2,0 мл) охлаждают до 0°C в атмосфере азота, затем добавляют пиридиний p-толуолсульфоновую кислоту (0,5 г, 2,0 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,15 г, 2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения бесцветного масла, которое используют сырым на следующей стадии.
О-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-имидазол-2-илметил]гидроксиламин
Стадия 1: 2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-имидазол-2-илметокси]изоиндол-1,3-дион
Диизопропилазодикарбоксилат добавляют по каплям к охлажденному (0°C) раствору 2-(гидроксиметил)-1-(п-толилсульфонил)имидазола (0,60 г, 2,4 ммоль), трифенилфосфина (0,65 г, 2,5 ммоль) и N-гидроксифталимида (0,39 г, 2,4 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане (20 мл), что вызывает выпадение осадка в виде твердого вещества белого цвета. Полученный продукт собирают фильтрованием и промывают дихлорметаном (5 мл) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (580 мг, 61%). ЖХМС (метод B): RT = 3,46 мин, M+H+ = 398.
Стадия 2: О-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-имидазол-2-илметил]гидроксиламин
Метилгидразин (40 мкл, 0,75 ммоль) добавляют к раствору 2-[1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-имидазол-2-илметокси]изоиндол-1,3-диона (300 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (3 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Через приблизительно 10 минут образуется белый осадок. Реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до приблизительно половины объема. Добавляют диэтиловый эфир (5 мл), что вызывает образование белого осадка. Реакционную смесь фильтруют, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (230 мг, 114%). Полученный продукт используют без дальнейшей очистки. ЖХМС (метод B): RT = 2,46 мин, M+H+ = 268.
Гидрохлорид (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола
Стадия 1: (3R,4R)-1-бензил-3,4-дигидроксипирролидин-2,5-дион
L-(+)-винную кислоту (1,51 г, 10,06 ммоль) и бензиламин (1,08 г, 10,06 ммоль) в мета-ксилоле (50 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником, собирая при этом воду в ловушке Дина-Старка. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрируют. Остаток помещают в минимальное количество ТГФ/EtOH и очищают, используя флеш-хроматографию (градиентное элюирование, используя 3:1 гексан-этилацетат, этилацетат, и 9:1 этилацетат-этанол), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (0,99 г, 44%).
Стадия 2: (3S,4S)-1-бензилпирролидин-3,4-диол
(3R,4R)-1-бензил-3,4-дигидроксипирролидин-2,5-дион (0,98 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) медленно добавляют к перемешиваемому раствору LiAlH4 (4,75 мл, 11,87 ммоль 2,5 M раствора в ТГФ) в ТГФ, охлажденному до -5°C. После завершения добавления, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем гасят, используя насыщенный водный раствор NH4Cl, до тех пор, пока следующие добавления не будут больше вызывать образования пузырьков. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), фильтруют, и твердый продукт промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют, и полученный осадок очищают, используя флеш-хроматографию (градиентное элюирование, используя EtOAc, и 9:1 EtOAc-EtOH), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,52 г, 61%).
Стадия 3: Гидрохлорид (3S,4S)-пирролидин-3,4-диола
(3S,4S)-1-бензилпирролидин-3,4-диол (0,52 г, 2,7 ммоль) растворяют в этаноле (15 мл) и уксусной кислоте (10 мл) и гидрируют (50 ф/дюйм кв. H2) над 10% Pd-C (100 мг) в аппарате Парра в течение 6 часов. После фильтрования через целит и промывания фильтровальной лепешки этилацетатом, объединенные фильтрат и промывки концентрируют. Остаток разбавляют смесью 4 н HCl/диоксан (2 мл), метанолом (5 мл), затем толуолом (40 мл) и концентрируют. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получая гидрохлоридную соль указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,37 г, 97%). 1H ЯМР (D2O, 400 МГц) 4,35 (д, J=3,4 Гц, 2H), 3,54 (дд, J=12,8 Гц, 3,4 Гц, 2H), 3,30 (д, J=12,8 Гц, 2H).
Гидрохлорид 3-метилпирролидин-3-ола
Стадия 1: Трет-бутил 3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-карбоксилат
Полученный раствор (0,070 г, 0,38 ммоль) трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата в безводном ТГФ (2 мл) охлаждают до -78°C. Затем по каплям добавляют раствор 1 M метилмагнийбромида в бутиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 4 часов и гасят водой (2 мл). После концентрирования реакционной смеси в вакууме, остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (градиентное элюирование, используя 1:1 гексан-этилацетат и этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,054 г, 70%).
Стадия 2: Гидрохлорид 3-метилпирролидин-3-ола
К трет-бутил 3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-карбоксилату (0,027 г, 0,13 ммоль) добавляют раствор 4 н HCl/диоксана (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют толуолом (1 мл) и снова концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,018 г, 100%).
Гидрохлорид (9H-флюорен-9-ил)метил (3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата
Стадия 1: (9H-флюорен-9-ил)метил (3R,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат
(3R,4R)-трет-бутил 3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (0,05 г, 0,25 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл), воде (1 мл), и толуоле (0,3 мл). Затем медленно добавляют 9-флюоренилметилхлорформиат (0,077 г, 0,30 ммоль), затем бикарбонат натрия (,083 г, 0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси в вакууме остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученный осадок очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиентное элюирование, используя 1:1 гексан-этилацетат и этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (0,090 г, 90%).
Стадия 2: Гидрохлорид (9H-флюорен-9-ил)метил (3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата
Раствор 4 н HCl/диоксан (1 мл) добавляют к (9H-флюорен-9-ил)метил (3R,4R)-1-(третбутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамату, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют толуолом (1 мл) и снова концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,076 г, 100%).
Гидрохлорид (2R,3R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
Стадия 1: (2S,3R)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
(2S,3R)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (1,76 г, 7,63 ммоль) и NaHCO3 (1,28 г, 15,3 ммоль) суспендируют в ДМФ (10 мл). К полученной смеси добавляют метилиодид (2,37 мл, 5,41 г, 38,13 ммоль), и смесь затем нагревают при 50°C в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси в вакууме, остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиентное элюирование, используя 1:1 гексан-этилацетат и этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,66 г, 89%).
Стадия 2: (2R,3R)-трет-бутил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (2S,3R)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (0,36 г, 1,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют LiCl (0,19 г, 4,4 ммоль), затем NaBH4 (0,17 г, 4,4 ммоль). После добавления этанола (10 мл) полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реактор помещают на баню со льдом и охлажденный молочно-белый раствор подкисляют до pH 2-3, используя 37% HCl. Полученный раствор концентрируют, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Очищают полученное масло, используя флеш-хроматографию (силикагель, этилацетат), получая 0,30 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3: Гидрохлорид (2R,3R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
Раствор 4 н HCl/диоксан (5 мл) добавляют к (2R,3R)-трет-бутил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилату, и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют толуолом (5 мл) и снова концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,21 г, 100%).
Гидрохлорид (3R,5R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
Стадия 1: (2R,4R)-1-((бензилокси)карбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
Цис-4-гидрокси-D-пролин (1,0 г, 7,63 ммоль) и NaHCO3 (1,6 г, 19,05 ммоль) растворяют в H2O (16 мл), затем добавляют по каплям раствор бензилхлорформиата (1,25 мл, 1,49 г, 8,76 ммоль) в толуоле (4 мл) за промежуток времени 15 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, две фазы разделяют. Избыток бензилхлорформиата удаляют из водной фазы, промывая эфиром (4×5 мл). Подкисляют водную фазу до pH 2 концентрированной HCl, что вызывает осаждение маслянистого продукта, который экстрагируют этилацетатом, повторяя промывки (3×5 мл) водного слоя. Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла (2,02 г, 100%).
Стадия 2: (2R,4R)-1-бензил-2-метил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
(2R,4R)-1-((бензилокси)карбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (2,02 г, 7,63 ммоль) и NaHCO3 (1,28 г, 15,3 ммоль) суспендируют в ДМФ (10 мл). К полученной смеси добавляют метилиодид (2,37 мл, 5,41 г, 38,13 ммоль), и смесь затем перемешивают и нагревают при 50°C в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиентное элюирование, используя 1:1 гексан-этилацетат и этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (1,9 г, 89%).
Стадия 3: (2R,4R)-бензил-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
К перемешиваемому раствору (2R,4R)-1-бензил 2-метил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (0,41 г, 1,47 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют LiCl (0,19 г, 4,4 ммоль), затем NaBH4 (0,17 г, 4,4 ммоль). После добавления этанола (10 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную колбу помещают на баню со льдом, и охлажденный молочно-белый раствор подкисляют до pH 2-3, используя 37% HCl. Полученный раствор концентрируют, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Очищают полученное масло, используя флеш-хроматографию на силикагеле (силикагель, используя этилацетат), до получения указанного в заголовке соединения (0,35 г, 95%) в виде бесцветного масла.
Стадия 4: гидрохлорид (3R,5R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
(2R,4R)-бензил 4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат (0,35 г, 1,4 ммоль) растворяют в этаноле (30 мл) и перемещают в шейкер Парра. После добавлениия 10% Pd-C (0,07 г), полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при 50 ф/дюйм кв. в течение 0,5 часа на аппарате Парра. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтровальную лепешку промывают этанолом, и объединенные фильтрат и промывки концентрируют в вакууме до получения бесцветного масла. Для простоты обработки амин превращают в гидрохлоридную соль. К остатку добавляют раствор 4 н HCl/диоксан (1 мл) наряду с добавлением еще метанола (примерно 1 мл) для полного растворения остатка. После завершения добавления растворитель выпаривают при пониженном давлении. Твердый продукт разбавляют толуолом (20 мл) и снова концентрируют. В конце твердый продукт тщательно растирают с эфиром, эфир удаляют, твердый продукт сушат в вакууме до получения 0,186 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета.
Гидрохлорид (3R,5S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
К N-Boc-транс-4-гидрокси-L-пролинолу (0,422 г, 1,94 ммоль) добавляют раствор 4 н HCl/диоксан (5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют толуолом (10 мл) и снова концентрируют. Полученный белый твердый продукт тщательно растирают с этиловым эфиром, эфир удаляют, и твердый продукт сушат в вакууме, получая 0,29 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного белого твердого продукта. 1H ЯМР (D2O, 400 МГц) 4,65-4,67 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 1H), 3,93 (дд, J=12,5 Гц, 3,6 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=12,5 Гц, 6,9 Гц, 1H), 3,44 (дд, J=12,7 Гц, 3,8 Гц, 1H), 3,32 (д, J=12,7 Гц, 1H), 2,11-2,17 (м, 1H), 1,92-1,98 (м, 1H).
Трет-бутил (3R,5R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат
Стадия 1: (2R,4S)-1-бензил-2-метил 4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
К перемешиваемому раствору (2R,4R)-1-бензил-2-метил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата (1,45 г, 5,2 ммоль), трифенилфосфина (4,59 г, 17,5 ммоль) и p-нитробензойной кислоты (2,6 г, 15,6 ммоль) в сухом бензоле (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (2,57 мл, 17,5 ммоль). Полученный раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, после чего летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают, используя флеш-хроматографию (силикагель, гексан-этиловый эфир 1:1, и снова гексан-этиловый эфир-метиленхлорид 2:1:1). Полученный осадок растворяют в метаноле (10 мл), добавляют K2CO3 (0,02 г, 0,14 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления летучих компонентов в вакууме остаток очищают, используя флеш-хроматографию (силикагель, градиентное элюирование, этиловый эфир до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,33 г, 23%).
Стадия 2: 4-метилбензолсульфонат (3S,5R)-1-((бензилокси)карбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-ил
(2R,4S)-1-бензил-2-метил-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,33 г, 1,18 ммоль) и DMAP (0,43 г, 3,55 ммоль) растворяют в хлороформе, и полученную смесь охлаждают до -5°C на бане со смесью лед-этанол. Добавляют p-толуолсульфонилхлорид (0,45 г, 2,24 ммоль), и реакционную смесь перемешивают, нагревая при этом до комнатной температуры в течение 2 часов. После гашения водой (0,6 мл) и интенсивного перемешивания в течение 10 минут, полученные слои разделяют, и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2×). Органические слои сушат (MgSO4), фильтруют через слой силикагеля (7 мл в этиловом эфире), элюируют этиловым эфиром и концентрируют. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (градиентное элюирование, гексан-этиловый эфир 1:1 до этилового эфира), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,49 г, 95%).
Стадия 3: (2R,4R)-1-бензил-2-метил 4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилат
Азид натрия (0,33 г, 5,07 ммоль) добавляют к 4-метилбензолсульфонату (3S,5R)-1-((бензилокси)карбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-ила (0,49 г, 1,13 ммоль) в ДМФ (8 мл), и полученную смесь нагревают при 50°C в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток разделяют между этиловым эфиром и водой. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром, и объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют. Очищают полученное масло, используя флеш-хроматографию (силикагель, используя этиловый эфир), до получения 0,33 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 4: (3R,5R)-H(бензилокси)карбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-илкарбамат
Трифенилфосфин (0,33 г, 1,15 ммоль) добавляют к раствору (2R,4R)-1-бензил-2-метил 4-азидопирролидин-1,2-дикарбоксилата (0,33 г, 1,08 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (2 мл). После перемешивания при 50°C в течение ночи добавляют бикарбонат натрия (0,23 г, 2,71 ммоль), затем ди-трет-бутил дикарбонат (0,47 г, 2,17 ммоль), и перемешивание продолжают при 50°C еще в течение 4 часов. Летучие удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между этиловым эфиром и водой. Водный слой экстрагируют этиловым эфиром, и объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют. Очищают полученное масло, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиентное элюирование, гексан-этиловый эфир 1:1 до 3:7), до получения 0,258 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 5: Трет-бутил (3R,5R)-1-((бензилокси)карбонил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат
К перемешиваемому раствору трет-бутил (3R,5R)-1-((бензилокси)карбонил)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-3-илкарбамата (0,16 г, 0,42 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляют LiCl (0,054 г, 1,27 ммоль) и NaBH4 (0,048 г, 1,27 ммоль). После добавления этанола (3 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и затем гасят водой (1 мл). Полученный раствор концентрируют, и остаток разделяют между этилацетатом (20 мл) и водой (3 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×2 мл), и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Очищают полученное масло, используя флеш-хроматографию (силикагель, этиловый эфир), до получения 0,11 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 6: Трет-бутил (3R,5R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат
Трет-бутил (3R,5R)-1-((бензилокси)карбонил)-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-илкарбамат (0,11 г, 0,31 ммоль) растворяют в этаноле (20 мл), и переносят в шейкер Парра. После добавления 10% Pd-C (0,030 г) полученную смесь встряхивают в атмосфере водорода при 50 ф/дюйм кв. в течение 0,5 часа в аппарате Парра. Катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтровальную лепешку промывают этанолом и объединенные фильтрат и промывки концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (0,07 г, 100%).
Гидрохлорид (2R,3S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
Стадия 1: (2S,3S)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
Транс-3-гидрокси-L-пролин (2,62 г, 20,0 ммоль) и бикарбонат натрия (5,04 г, 60 ммоль) растворяют в воде (20 мл). Добавляют диоксан (20 мл), затем ди-трет-бутилдикарбонат (8,72 г, 40 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, и остаток разделяют между этиловым эфиром (10 мл) и водой (30 мл). Водный слой промывают еще раз эфиром, и органический слои удаляют. Постепенное подкисление водной фазы концентрированной HCl вызывает выпадение в осадок маслянистого продукта, который экстрагируют этилацетатом повторными промывками (3×10 мл) водного слоя. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (4,17 г, 90%).
Стадия 2: (2S,3S)-1-трет-бутил-2-метил 3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
(2S,3S)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (4,2 г, 18,2 ммоль) и NaHCO3 (3,1 г, 36,3 ммоль) суспендируют в ДМФ (20 мл). Метилиодид (5,7 мл, 12,9 г, 91,0 ммоль) добавляют к полученной смеси, которую затем нагревают при 50°C в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси в вакууме, остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют еще раз этилацетатом, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (градиентное элюирование, 1:1 гексан-этиловый эфир до этилового эфира), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (3,7 г, 82%).
Стадия 3: (2R,3S)-трет-бутил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
(2S,3S)-1-трет-бутил-2-метил 3-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,54 г, 2,20 ммоль) растворяют в ТГФ (8,0 мл). Добавляют хлорид лития (0,28 г, 6,60 ммоль) и боргидрид натрия (0,25 г, 6,60 ммоль), затем этанол (16,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем гасят водой (4 мл) и концентрируют. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают солевым раствором и сушат (MgSO4). Флеш-хроматографическая обработка (50 мл силикагель, градиентное элюирование, этилацетат до 9:1 этилацетат-этанол) приводит к получению 0,5 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Стадия 4: Гидрохлорид (2R,3S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола
К (2R,3S)-трет-бутил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилату (0,50 г, 2,30 ммоль) добавляют раствор 4 н HCl/диоксан (6 мл) и полученную смесь вращают в течение 2 часов. Полученный раствор концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют толуолом (20 мл) и снова концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,36 г, 100%).
Гидрохлорид (2R,3R,4S)-2-(Гидроксиметил)пирролидин-3,4-диола
Стадия 1: (S)-1-(третбутоксикарбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
3,4-Дегидро-L-пролин (1,0 г, 8,8 ммоль) растворяют в H2O (9,0 мл) и бикарбонате натрия (2,23 г, 26,5 ммоль). Добавляют диоксан (9.0 мл), затем ди-третдибутилдикарбонат (3,86 г, 17,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют. Остаток разделяют между этиловым эфиром (20 мл) и водой (25 мл), и полученные слои разделяют. Водный слой разбавляют этилацетатом (20 мл), и полученную смесь медленно подкисляют концентрированной HCl, интенсивно перемешивая при этом полученную смесь, чтобы экстрагировать осадок в органический слой. После подкисления до ~ pH 2, и дальнейшего экстрагирования этилацетатом, водный слой насыщают солью и экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (2,0 г, 100%) в виде вязкого бесцветного масла.
Стадия 2: (S)-1-трет-бутил-2-метил 2H-пиррол-1,2(5H)-дикарбоксилат
(S)-1-(третбутоксикарбонил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (0,85 г, 4,0 ммоль) растворяют в этиловом эфире (10 мл) и метаноле (10 мл), затем охлаждают до -5°C на бане со смесью лед/этанол. Триметилсилилдиазометан (4,4 мл 2,0 M раствора в гексане, 8,8 ммоль) добавляют по каплям. После перемешивания в течение ночи, летучие удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этиловым эфиром (20 мл) и водой (5 мл), и полученные слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, затем сушат (MgSO4), фильтруют через слой силикагеля (7 мл) этиловым эфиром, и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,821 г, 91%).
Стадия 3: (2S,3R,4S)-1-трет-бутил 2-метил 3,4-дигидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат
(S)-1-трет-бутил-2-метил 2H-пиррол-1,2(5H)-дикарбоксилат (0,83 г, 3,65 ммоль) растворяют в трет-бутиловом спирте (15 мл), тетрагидрофуране (4 мл), и воде (1,3 мл). Добавляют тетраоксид осмия (0,37 мл 100 мг/мл раствор в трет-бутиловом спирте, 0,15 ммоль), затем N-оксид N-метилморфолина (0,51 г, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, и затем разбавляют насыщенным тиосульфатом натрия (5 мл), этилацетатом (15 мл) и водой (5 мл). После разделения слоев органический слой промывают еще раз тиосульфатом натрия, затем солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют через слой силикагеля (7 мл), используя этилацетат (75 мл), и концентрируют. Полученное масло помещают в минимальное количество смеси этиловый эфир/метиленхлорид и очищают, используя флеш-хроматографию (градиентное элюирование, гексан-этилацетат 3:7 до этилацетата), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,83 г, 87%).
Стадия 4: (3aR,4S,6aS)-5-трет-бутил 4-метил тетрагидро-2,2-диметил[1,3]диоксоло[4,5-c]пиррол-4,5-дикарбоксилат
(2S,3R,4S)-1-трет-бутил 2-метил 3,4-дигидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,426 г, 1,63 ммоль) растворяют в 2,2-диметоксипропане (10 мл). Добавляют пиридиний p-толуолсульфонат (0,02 г, 0,08 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По данным ТСХ реакция полностью завершена. Добавляют еще 2,2-диметоксипропан (5 мл), и полученную смесь нагревают феном до тех пор, пока полученная смесь не закипит, и полный объем уменьшают примерно до 1/4 (занимает около 5 минут). Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром (10 мл), и полученный раствор экстрагируют насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, затем сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая масло бледно-желтого цвета. После обработки с помощью флеш-хроматографии (70 мл силикагель, градиентное элюирование, гексан-этиловый эфир 25:15 до гексан-этиловый эфир 1:1), получают указанное в заголовке соединение (0,402 г, 82%) в виде бесцветного масла.
Стадия 5: (3aR,4R,6aS)-трет-бутил тетрагидро-4-(гидроксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксоло [4,5-c]пиррол-5-карбоксилат
(3aR,4S,6aS)-5-трет-бутил 4-метил тетрагидро-2,2-диметил[1,3]диоксоло[4,5-c]пиррол-4,5-дикарбоксилат (0,40 г, 1,3 ммоль) растворяют в ТГФ (5,0 мл) и обрабатывают последовательно литийхлоридом (0,17 г, 4,0 ммоль), боргидридом натрия (0,15 г, 4,0 ммоль) и этанолом (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем гасят водой (3 мл) и концентрируют. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. После экстрагирования водного слоя еще раз этилацетатом объединенные органические слои промывают солевым раствором и сушат (MgSO4). После флеш-хроматографической обработки (50 мл силикагель, градиентное элюирование, гексан-этиловый эфир 6:4 до этилового эфира) получают 0,36 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 6: Гидрохлорид (2R,3R,4S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3,4-диола
(3aR,4R,6aS)-трет-бутил тетрагидро-4-(гидроксиметил)-2,2-диметил[1,3]диоксоло [4,5-c]пиррол-5-карбоксилат (0,36 г, 1,3 ммоль) растворяют в 4 н HCl/диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) и реакционную смесь вращают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем летучие удаляют при пониженном давлении до получения масла розового цвета. Полученный осадок разбавляют толуолом (20 мл) и снова концентрируют до получения твердого продукта, который тщательно растирают с этиловым эфиром. Эфир удаляют, и твердый продукт сушат в вакууме. Выход 200 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета. 1H ЯМР (D2O, 400 МГц) 4,37-4,39 (м, 1H), 4,21 (дд, J=8,6 Гц, 4,1 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=12,7 Гц, 3,5 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=12,5 Гц, 6,0 Гц, 1H), 3,62 (ддд, J=8,6 Гц, 6,0 Гц, 3,5 Гц, 1H), 3,50 (дд, J=13,0 Гц, 4,1 Гц, 1H), 3,37 (дд, J=13,0 Гц, 2,0 Гц, 1H).
Гидрохлорид (2R,3S,4S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3,4-диола
Стадия 1:
2,3,5-три-О-бензил-β-L-арабинозу (0,5 г, 1,19 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) при нагревании. Добавляют бикарбонат натрия (249 мг, 2,96 ммоль) в воде (2,5 мл), затем гидрохлорид гидроксиламина (247 мг, 3,55 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем добавляют еще гидрохлорид гидроксиламина (100 мг, 1,44 ммоль) и бикарбонат натрия (100 мг, 1,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют еще бикарбонат натрия (0,084 г, l ммоль), и полученную смесь нагревают до кипения в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют. Полученное масло тщательно растирают с ТГФ (20 мл) до тех пор, пока твердый продукт не превращается в тонкий порошок. Твердый продукт отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют. Полученный осадок очищают, используя флеш-хроматографию (гексан:этилацетат 3:1), до получения 0,45 г (87%) продукта в виде бесцветного масла.
Стадия 2:
Раствор оксима 2,3,5-три-O-бензил-β-L-арабинозы (0,45 г, 1,0 ммоль) в сухом этиловом эфире (5 мл) добавляют по каплям к раствору LiAlH4 (0,75 мл 2,5 M в ТГФ, 1,85 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение дополнительно 2 часов при комнатной температуре после окончания добавления. Медленно добавляют этилацетат (1,7 мл) для разложения избытка LiAlH4, затем 0,75 мл 4 н NaOH раствора. Полученную мутную суспензию фильтруют через слой целита, и целитную лепешку тщательно промывают эфиром и этилацетатом. Полученный фильтрат и промывки концентрируют, получая вязкое масло. Полученное масло переносят в этилацетат (20 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, затем сушат (MgSO4) и концентрируют, получая сырой амин в виде масла бледно-желтого цвета (0,44 г, 100%). Полученный амин (,44 г, 1,0 ммоль) растворяют в ТГФ (3 мл) и воде (1,5 мл). Добавляют бикарбонат натрия (0,22 г, 2,6 ммоль) затем ди-трет-бутилдикарбонат (0,46 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем концентрируют. Остаток разделяют между этиловым эфиром (20 мл) и водой (10 мл), и полученные слои разделяют. Водный слой экстрагируют еще раз этиловым эфиром, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. После флеш-хроматографической обработки (силикагель, гексан-этиловый эфир 1:1) получают 0,29 г (52%) Boc-амина в виде бесцветного масла.
Стадия 3:
Спирт (0,29 г, 0,55 ммоль) и триэтиламин (0,13 мл, 0,96 ммоль) растворяют в метиленхлориде (2,0 мл) и охлаждают до -5°C на бане со смесью лед-этанол. Добавляют метансульфонилхлорид (64 мкл, 0,83 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. После гашения водой (0,2 мл) полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Полученные слои разделяют, водный слой промывают метиленхлоридом, и объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (гексан-этиловый эфир-метиленхлорид 2:1:1), до получения указанного в заголовке соединения (0,30 г, 91%).
Стадия 4:
Соединение N-Boc-O-мезилат (0,247 г, 0,412 ммоль) растворяют в ДМФ (2,0 мл), затем добавляют гидрид натрия (0,023 г, 60% дисперсия в масле) непосредственно к полученному раствору и мутную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. По данным ТСХ реакция завершилась. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром (8 мл), фильтруют непосредственно через слой силикагеля (7 мл в этиловом эфире), и фильтровальную лепешку промывают c эфиром. После удаления летучих при пониженном давлении, полученный осадок очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (гексан-этиловый эфир-метиленхлорид 3:1:1), до получения 0,196 г (95%) пирролидинового продукта в виде бесцветного масла.
Стадия 5: (2R,3S,4S)-трет-бутил 3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат
Три-O-бензил пирролидин (0,24 г, 0,47 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют в шейкер Парра. После продувания азотом добавляют 10% Pd-C (150 мг), и полученную смесь гидрируют в аппарате Парра при 50 ф/дюйм кв. H2 в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, фильтровальную лепешку промывают метанолом, и полученный раствор концентрируют. Очищают полученный осадок, используя флеш-хроматографию на силикагеле (силикагель, градиентное элюирование, этилацетат до этилацетат-этанол 9:1), получая продукт-триол (0,103 г, 95%) в виде бесцветного масла.
Стадия 6: Гидрохлорид (2R,3S,4S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3,4-диола
N-Boc-пирролидин (0,103 г, 0,442 ммоль) растворяют в 4 н HCl/диоксане (3 мл) и вращают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения бесцветного масла. Остаток разбавляют толуолом (20 мл), снова концентрируют, затем тщательно растирают с этиловым эфиром, стараясь вызвать кристаллизацию. Остаток отверждается, эфир удаляют, и твердый продукт сушат в вакууме, получая сырое указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 100%). 1H ЯМР (D2O, 400 МГц) 4,39 (д, J=4,3 Гц, 1H), 4,32 (кажущийся с, 1H), 3,99-4,05 (м, 1H), 3,87-3,93 (м, 2H), 3,66 (дд, J=13,0 Гц, 4,3 Гц, 1H), 3,30 (д, J=13,0 Гц, 1H).
ПРИМЕР 5: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2-диметил-[1,3]диоксалан-4-илметоксиамид-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2- карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (60 мг, 0,15 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (0,18 мл, 0,18 ммоль) и метанола (2 мл) нагревают при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×10 мл) до получения твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (2 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (35 мг, 0,23 ммоль), EDCI (28 мг, 0,15 ммоль), HOBt (22 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (61 мкл, 0,35 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 40°C, остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, диэтиловый эфир: MeOH, градиент 100:0 до 90:10), до получения указанного в заголовке соединения в виде белой пены (30 мг, 48%). ЖХМС (метод B): RT = 3,10 мин, M+H+ = 528.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,06 ммоль) растворяют в метаноле (0,5 мл) и вводят в Isolute® SCX-2 картридж (5 г). Затем картридж промывают метанолом (15 мл) и нужный продукт затем элюируют, используя 2 M NH3 в MeOH, и элюат собирают и концентрируют до получения остатка. Остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, диэтиловый эфир: MeOH, градиент 100:0 до 80:20), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 64%). ЖХМС (метод A): RT = 5,80 мин, M+H+ = 488. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 MГц) 8,53 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=5,9 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=10,3 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,63 (м, 2H).
ПРИМЕР 6: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (400 мг, 1,06 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (l,11 мл, 1,11 ммоль) и метанола (10 мл) нагревают при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×10 мл) до получения твердого осадка. Твердый осадок растворяют в безводном ТГФ (10 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (255 мг, 2,12 ммоль), EDCl (254 мг, 1,32 ммоль), HOBt (200 мг, 1,48 ммоль) и DIPEA (556 мкл, 3,18 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения осадка желтого цвета. Образовавшийся осадок растворяют в этилацетате (30 мл), промывают водой (30 мл) затем солевым раствором (30 мл) перед тем, как органический слой выделяют, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения масла желтого цвета. Полученное масло очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, пентан: этилацетат, градиент 50:50 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде пены не совсем белого цвета (370 мг, 73%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,22 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,13 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,08-4,26 (м, 3H), 3,89 (м, 1H), 1,49 (с, 3H), 1,40 (с, 3H).
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
К ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амиду 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль) добавляют раствор 4 н HCl в метаноле (1 мл), затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), и органический слой выделяют. Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), затем сушат над сульфатом натрия перед тем, как концентрируют в вакууме, получая осадок. Остаток вводят в Isolute® SCX-2 картридж (5 г). Картридж затем промывают метанолом (15 мл) перед тем, как нужный продукт элюируют, используя 2 M аммиак в MeOH, и элюат собирают, затем концентрируют до получения остатка. Остаток очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, DCM: MeOH, градиент 100:0 до 93:7) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (27 мг, 59%). ЖХМС (метод A): RT = 5,55 мин, M+H+ = 440/442. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 MГц) 8,52 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,60 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,8 Гц, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,19 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,59 (м, 2H).
ПРИМЕР 7: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(4-этинил-2-фторфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амида 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,21 ммоль), триметилсилилацетилена (288 мкл, 2,08 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (7,3 мг, 0,01 ммоль) в триэтиламине (3,0 мл) подвергают микроволновому облучению при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом (5 мл) и полученный раствор промывают водой (10 мл), затем солевым раствором (5 мл), затем органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до получения осадка. Осадок растворяют в метаноле (3 мл), добавляют карбонат калия (58 мг, 0,42 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривают досуха, и образовавшийся осадок растворяют в этилацетате (20 мл). Органическую фазу промывают водой (10 мл), затем солевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до образования осадка. Образовавшийся осадок растворяют в метаноле (0,5 мл) и вводят в Isolute® SCX-2 картридж (5 г). Картридж промывают метанолом (15 мл) перед тем, как нужный продукт элюируют, используя 2 M триэтиламин в MeOH, и элюат собирают, затем концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 24%). ЖХМС (метод A): RT = 5,78 мин, M+H+ = 386. 1H ЯМР (d4- MeOH, 400 MГц) 8,51 (м, 2H), 7,60 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=11,3 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,55 (м, 2H), 3,49 (с, 1H).
ПРИМЕР 8: циклопропилметоксиамид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (87 мг, 0,20 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (0,21 мл, 0,21 ммоль) и метанола (2 мл) нагревают при 65°C в течение 60 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×10 мл) до получения твердого осадка. Твердый осадок растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и добавляют гидрохлорид циклопропилметилгидроксиламина (49 мг, 0,40 ммоль), EDCI (48 мг, 0,25 ммоль), HOBt (36 мг, 0,27 ммоль) и DIPEA (140 мкл, 0,80 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 40°C, осадок абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, диэтиловый эфир: MeOH, градиент 98:2 до 95:5) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (31 мг, 33%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,84 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,51 (дд, J=9,7 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,98 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,90 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,20 (м, 1H), 0,66 (м, 2H), 0,37 (м, 2H).
ПРИМЕР 9: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксалан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксилата (220 мг, 0,52 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (2,0 мл) и метанола (2,0 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную смесь конденсируют и осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×10 мл) до получения твердого осадка. Твердый осадок растворяют в безводном ТГФ (8 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (149 мг, 1,04 ммоль), EDCI (123 мг, 0,64 ммоль), HOBt (98 мг, 0,73 ммоль) и DIPEA (274 мкл, 1,54 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, осадок абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, диэтиловый эфир: MeOH, градиент 100:0 до 90:10), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (124 мг, 45%). ЖХМС (метод B): RT = 3,39 мин, M+H+ = 528.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,05 ммоль) растворяют в метаноле (0,5 мл) и обрабатывают хроматографически (Isolute® SCX-2, MeOH: 2 M NH3 в MeOH, градиент 100:0 до 50:50). Остаток затем абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (Si-SPE, DCM: MeOH, градиент 95:5 до 80:20), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 78%). ЖХМС (метод A): RT = 6,99 мин, M+H+ = 488. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 МГц) 8,88 (с, 1H), 8,32 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=10,3 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (ддд, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1,0 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=5,5 Гц, 1,0 Гц, 1H), 6,89 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=9,9 Гц, 3,5 Гц, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,63 (м, 2H).
ПРИМЕР 10: (2-гидроксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: (2-винилоксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этил 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (6,50 г, 15,2 ммоль) в ТГФ (92 мл) и метаноле (31 мл) добавляют 1,0 M водный раствор гидроксида натрия (31 мл, 31 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 65°C в течение 1,5 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Осуществляют азеотропную перегонку полученного остатка с толуолом (3×75 мл), и затем суспендируют в ТГФ (75 мл). Затем последовательно добавляют О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламин (1,86 г, 18,0 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (10,4 мл, 60,0 ммоль), EDCI (5,75 г, 30,0 ммоль), и HOBt (4,46 г, 33,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 18,9 г силикагеля, и полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (0-7% метанол:CH2Cl2) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 4,40 г, 60%. ЖХМС (метод C): RT = 2,11 мин, M+H+ = 484. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,97 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,60 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,52 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,39 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=14,4, 6,8 Гц, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,28 (дд, J=14,0, 2,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1H), 4,03 (м, 2H).
(2-гидроксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К суспензии (2-винилоксиэтокси)амида 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (4,40 г, 9,10 ммоль) в смеси метанола (14,3 мл) и этанола (51,9 мл) добавляют 1,0 M водный раствор соляной кислоты (18,2 мл, 18,2 ммоль) при 0°C. После завершения добавления реакционную смесь доводят до комнатной температуры, и перемешивают в течение 1,5 часа. Затем добавляют порциями твердый бикарбонат натрия (4,75 г, 56,5 ммоль), и перемешивание продолжают в течение 15 минут. Добавляют силикагель (14 г) и полученную смесь концентрируют в вакууме. Твердый осадок очищают на хроматографической колонке с силикагелем (0-10% метанол: CH2Cl2) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: 4,12 г, 91%. ЖХМС (метод C): RT =1,61 мин, M+H+ = 458. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,84 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,53 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,38 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,30 (b, 1H), 4,11 (м, 2H), 3,83 (ушир., 2H).
ПРИМЕР 11: (2-винилоксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
ПРИМЕР 12: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (100 мг, 0,24 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (260 мкл) и этанола (4 мл) нагревают при 65°C в течение 3 часов. Реакционную смесь конденсируют и осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×20 мл) до получения твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (7 мл), к раствору добавляют EDCI (57 мг, 0,30 ммоль) и HOBt (45 мг, 0,33 ммоль), и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут перед тем, как наконец добавляют О-((R)-2,2-диметил)-[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (71 мг, 0,48 ммоль) и DIPEA (125 мкл, 0,72 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, циклогексан: этилацетат, градиент 50:50 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (103 мг, 84%). ЖХМС (метод B): RT = 2,86 мин, M+H+ = 510.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(4-иодофениламино)фуро[3,2-c|пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль) растворяют в метаноле и очищают на хроматографической колонке (Isolute® SCX-2, EtOAc затем EtOAc: MeOH: Et3N, 89:10:1). Образовавшийся остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан: MeOH, градиент 100:0 до 90:10), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (38 мг, 42%). ЖХМС (метод A): RT = 6,16 мин, M+H+ = 470. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 MГц) 8,52 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,60 (дд, J=6,0 Гц, 0,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,09 (дд, J=9,9 Гц, 3,4 Гц, 1H), 3,93-4,00 (м, 2H), 3,61-3,64 (м, 2H).
ПРИМЕР 13: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-хлор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-хлор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2-хлор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (115 мг, 0,26 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (0,27 мл, 0,27 ммоль) и промышленных метилированных спиртов (3,0 мл) нагревают при 65°C в течение 60 минут. Реакционную смесь концентрируют, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×10 мл) до получения твердого остатка. Полученный твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (5 мл), к раствору добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (75 мг, 0,51 ммоль), EDCI (65 мг, 0,34 ммоль), HOBt (49 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (175 мкл, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов, и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 95:5), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (119 мг, 84%). ЖХМС (метод B): RT = 3,14 мин, M+H+ = 544.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-хлор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-хлор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (119 мг, 0,22 ммоль) растворяют в метаноле (5,0 мл) и вводят в Isolute® SCX-2 картридж (5 г). Затем картридж промывают метанолом (15 мл) и нужный продукт последовательно элюируют, используя 2 M NH3 в MeOH. Элюент собирают и концентрируют до получения остатка. Остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 90:10), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 18%). ЖХМС (метод A): RT = 7,02 мин, M+H+ = 504. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 MГц) 8,52 (д, J=6,2 Гц, 1H), 8,52 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=6,2 Гц, 0,9 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,09-4,05 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 2H), 3,60-3,58 (м, 2H).
ПРИМЕР 14: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (137 мг, 0,31 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (0,32 мл, 0,32 ммоль) и промышленных метилированных спиртов (5,0 мл) нагревают при 65°C в течение 60 минут. Реакционную смесь концентрируют, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (2×10 мл) до получения твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (5 мл) перед тем, как добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (89 мг, 0,61 ммоль), EDCI (77 мг, 0,40 ммоль), HOBt (58 мг, 0,43 ммоль) и DIPEA (213 мкл, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов и концентрируют при пониженном давлении. Остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 95:5), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (63 мг, 37%). ЖХМС (метод B): RT = 2,87 мин, M+H+ = 546.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (63 мг, 0,11 ммоль) растворяют в метаноле (4,0 мл) и вводят в Isolute® SCX-2 картридж (5 г). Затем картридж промывают метанолом (15 мл) и нужный продукт последовательно элюируют, используя 2 M NH3 в MeOH. Элюент собирают и концентрируют до получения остатка. Образовавшийся остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 90:10) до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 31%). ЖХМС (метод A): RT = 5,97 мин, M+H+ = 506. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 MГц) 8,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 4,08-4,05 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 2H), 3,60-3,58 (м, 2H).
ПРИМЕР 15: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксилата (163 мг, 0,37 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (0,38 мл, 0,38 ммоль) и промышленных метилированных спиртов (4,0 мл) нагревают при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (2×10 мл) до получения твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (5 мл) перед тем, как добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (106 мг, 0,72 ммоль), EDCI (91 мг, 0,470 ммоль), HOBt (69 мг, 0,51 ммоль) и DIPEA (250 мкл, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов и концентрируют при пониженном давлении. Остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 95:5), до получения указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (152 мг, 76%). ЖХМС (метод B): RT = 3,01 мин, M+H+ = 546.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (145 мг, 0,27 ммоль) растворяют в метаноле (5,0 мл) и вводят в Isolute® SCX-2 картридж (5 г). Затем картридж промывают метанолом (15 мл), и нужный продукт последовательно элюируют, используя 2 M NH3 в MeOH. Элюент собирают и концентрируют до получения остатка. Остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 90:10), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 56%). ЖХМС (метод A): RT = 6,49 мин, M+H+ = 506. 1H ЯМР (d4-MeOH, 400 MГц) 8,61 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=6,1 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=6,1 Гц, 0,9 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=10,1 Гц, 5,7 Гц, 2H), 6,94 (дд, J=8,4 Гц, 7,5 Гц, 1H), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 2H), 3,63-3,55 (м, 2H).
ПРИМЕР 16: Трет-бутиловый эфир 4-{(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбонил]аминоокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты
Смесь 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (398 мг, 1 ммоль), HOBT (190 мг, 1,4 ммоль) и EDCI (240 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивают в течение l часа. К полученной смеси добавляют DIPEA (530 мкл, 3,0 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-аминооксипиперидин-1-карбоновой кислоты (432 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой выделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают полученный остаток, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100% до 95:5), получая указанное в заголовке соединение в виде пены бледно-желтого цвета (285 мг, 47%). ЖХМС (метод A): RT = 10,43 мин, M+H+ = 597. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 11,86 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,66 (дд, J=10,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,43 (дд, J=8 8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (м, 1H), 6,86 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,88 (д (ушир.), J=3,4 Гц, 1H), 4,60 (т (ушир.), J=5,5 Гц, 1H), 3,17 (ддд, J=13,6, 8,8, 3,7 Гц, 2H), 1,97-2,03 (м, 2H), 1,7-1,81 (м, 2H), 1,63 (с, 9H).
ПРИМЕР 17: (2-морфолин-4-илэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (199 мг, 0,5 ммоль), HOBt (95 мг, 0,7 ммоль) и EDCl (125 мг, 0,65 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивают в течение l часа. К полученной смеси добавляют DIPEA (270 мкл, 1,5 ммоль) и О-(2-(тетрагидропиран-4-ил)этил)гидроксиламин (146 мг, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи полученный раствор концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл). Органический слой выделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся остаток, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 95:5), получая указанное в заголовке соединение в виде пены, которую кристаллизуют из смеси эфир/дихлорметан (75 мг, 28%). ЖХМС (метод A): RT = 5,67 мин, M+H+ = 527. 1H ЯМР (CDCl3, 400 MГц) 8,77 (с, 1H), 8,63 (д, J=0,7 Гц, 1H), 8,59 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,51 (дд, J=9,7 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,37 (дд, J=6 0, 1,2 Гц, 1H), 6,99 (т, J=8,5 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 2H), 3,92-3 80 (м, 2H), 3,17 (ддд, J=13,6, 8,8, 3,7 Гц, 2H), 2,03-1,97 (м, 2H), 1,81-1,7 (м, 2H), 1,68-1,61 (м, 2H).
ПРИМЕР 18: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,21 ммоль) и карбонил диимидазола (35 мг, 0,21 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь затем обрабатывают раствором О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина (46 мг, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и нагревают при 80°C в течение 3,5 часа перед тем, как охлаждают и оставляют выстаиваться при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, промывают этилацетатом перед тем, как полученный фильтрат собирают и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся остаток, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат, градиент 1:0 до 4:1 до 0:1, затем метанол), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (11 мг, 20%). ЖХМС (метод B): RT = 3,55 мин, M+H+ = 606/608.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,066 ммоль) растворяют в 0,067 M метанольной HCl (2,79 мл, 0,198 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (2×15 мл). Полученный остаток растворяют в IMS (4 мл), и затем добавляют карбонат калия перед тем, как перемешивают при комнатной температуре в течение 4 минут. Реакционную смесь фильтруют и промывают IMS, перед тем как полученный фильтрат выпаривают в вакууме до получения твердого продукта. Полученный твердый продукт тщательно растирают с ацетонитрилом до получения нужного продукта в виде твердого вещества кремового цвета (29 мг, 77%). ЖХМС (Метод A): RT = 9,06 мин, M+H+ = 566/568. 1H ЯМР (CD3OD): 8,68 (1H, с, ушир.), 8,42 (1H, с, ушир.), 7,61 (1H, дд, J=10,2, 1,9 Гц), 7,52 (1H, м), 7,07 (1H, т, J=8,6 Гц), 4,12 (1H, дд, J=10,0, 3,4 Гц), 3,99 (1H, дд, J=10,0, 6,8 Гц), 3,96 (1H, м), 3,63 (2H, м).
ПРИМЕР 19: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Стадия 1: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты
Смесь этил 5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (300 мг, 0,70 ммоль), 1 н водного раствора гидроксида натрия (0,75 мл, 0,75 ммоль) и промышленных метилированных спиртов (8,0 мл) нагревают при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют, затем осуществляют азеотропную перегонку с толуолом (3×10 мл) до получения твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (5 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (106 мг, 0,72 ммоль), EDCI (91 мг, 0,47 ммоль), HOBt (69 мг, 0,51 ммоль) и DIPEA (250 мкл, 1,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов перед тем, как концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся остаток абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 95:5), до получения указанного в заголовке соединения (124 мг, 67%). ЖХМС (метод B): RT = 3,46 мин, M+H+ = 529.
Стадия 2: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты
К суспензии ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амида (5-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (124 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (10 капель), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия-натрия (примерно 200 мг). Полученную смесь перемешивают в течение 5 минут, абсорбируют на HM-N и очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент 100:0 до 0:100), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 54%). ЖХМС (метод A): RT = 7,85 мин, M+H+ = 489. 1H ЯМР (d6- ДМСО, 400 MГц) 8,96 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 7,64 (дд, J=10,7 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,43 (ддд, J=8,5 Гц, 1,9 Гц, 0,9 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,5 Гц, 8,5 Гц, 1H), 3,86-3,71 (м, 3H), 3,40-3,30 (м, 4H).
ПРИМЕР 97: (1-метилпиперидин-4-илокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь (пиперидин-4-илокси)амида 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (80 мг, 0,16 ммоль), пиридиний p-толуолсульфоновой кислоты (40 мг, 0,16 ммоль) и формальдегида (0,05 мл, 10 M водный раствор, 0,48 ммоль) суспендируют в метаноле (0,5 мл) и перемешивают в атмосфере аргона в течение 16 часов. Добавляют цианоборгидрид натрия (30 мг, 0,47 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение l часа. Растворитель выпаривают, и образовавшийся остаток разделяют между этилацетатом и бикарбонатом натрия, органический слой выделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Полученный продукт очищают, используя флеш-хроматографию (Si-SPE 2M метанольный аммиак:DCM, градиент 0:100 до 10:100), до получения продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (50 мг, 61% выход). ЖХМС (метод A): RT = 5,49 мин; M+H+ 511; 1H ЯМР (CDCl3) 1,88 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,22 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,78 (2H, м), 4,08 (1H, м), 6,98 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5,9, 1,0 Гц), 7,44 (1H, м), 7,51 (1H, дд, J=9,8, 1,9 Гц), 7,99 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,63 (1H, д, J=1,0 Гц).
ПРИМЕР 98: (2-диметиламиноэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь (2-метиламиноэтокси)амида 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (45 мг, 99 ммоль), формальдегида (8 мкл, 107 ммоль), пиридиний p-толуолсульфоновой кислоты (25 мг, 97 ммоль) в этаноле (1 мл) перемешивают при 0-5°C в течение 30 минут. Добавляют цианоборгидрид натрия (7 мг, 106 ммоль), и полученный раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют HCl (1 M, 200 мкл), и полученный раствор вводят в Isolute® SCX-2 картридж (2 г), элюируя метанольным аммиаком. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют, получая остаток, который очищают далее, используя флеш-хроматографию (Si-SPE градиент 2 M метанольный аммиак : DCM 0:100 до 10:100), до получения продукта в виде пены белого цвета (23 мг). ЖХМС (метод A): RT = 5,12 мин, M+H+ 484; 1H ЯМР (CD3OD) 2,70 (6H, с), 3,11 (2H, м), 4,15 (2H, м), 6,80 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,42 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=10,6, 1,9 Гц), 7,61 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 8,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,56 (1H, д, J=0,9 Гц).
ПРИМЕР 99: (2-фтор-4-иодофениламино)-N-трет-бутоксифуро[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид
Смесь этилового эфира 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (251 мг, 0,59 ммоль), 1 н водного раствора NaOH (1,77 мл, 1,77 ммоль), метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем осуществляют азеотропную перегонку образовавшегося остатка с толуолом (3×15 мл) до получения твердого остатка. Твердый остаток тщательно растирают c эфиром (3×10 мл), и эфирные слои удаляют. Полученный твердый остаток сушат в вакууме. Затем твердый остаток растворяют в безводном ДМФ (5 мл) перед тем, как добавляют O-трет-бутилгидроксиламингидрохлорид (58 мг, 0,56 ммоль), HATU (270 мг, 0,71 ммоль) и DIPEA (470 мкл, 2,36 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре растворитель выпаривают, и полученный остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ хроматографическую колонку с силикагелем до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 23%). ЖХМС (метод E): RT = 2,30 мин, M+H+ = 470. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,82 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,51 (д, м, 1H), 6,85 (т, 1H), 1,4 (2, 1H).
ПРИМЕР 100: (3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-ил)(1-оксотиазодидин-3-ил)метанон
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон растворяют в метаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл) и охлаждают до -5°C. Добавляют оксон (21 мг, 0,035 ммоль) в воде (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (3 мл) и водой (1 мл) и твердую часть декантируют. Полученные слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, и солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученное масло очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая TFA соль указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (6,8 мг). ЖХМС (метод D): RT = 2,45 минут, M+H+ = 486.
ПРИМЕР 101: (3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)метанон
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-ил)(тиоморфолин-4-ил)метанон (19 мг, 0,039 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) и ТГФ (1 мл), и охлаждают до -5°C. Добавляют оксон (30 мг, 0,049 ммоль) в воде (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают, при этом нагревая до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (3 мл) и водой (1 мл) и твердый продукт выделяют. Полученные слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют. Полученное масло очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая TFA соль указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,5 мг). ЖХМС (метод E) RT = 4,17, M+H+ = 516.
ПРИМЕР 102: (3-(2,5-дифтор-4-(4-пиразолил)фениламино)фуро[3,2-C]пиридин-2-ил) ((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
Дегазированный раствор (3-(4-бром-2,5-дифторфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-ил)((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона (53 мг, 0,12 ммоль), пинаколового эфира 1-Boc-пиразол-4-бороновой кислоты (53 мг, 0,18 ммоль), Pd(PPh3)4 (7,0 мг, 0,0061 ммоль), и Na2CO3 (29 мг, 0,27 ммоль) в диметоксиэтане (2,0 мл), этаноле (0,7 мл), воде (0,7 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и твердый продукт промывают этилацетатом и сушат, получая сырой продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (41 мг, 80%). ЖХМС (метод D): RT = 1,44 мин, M+H+ = 426). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 8,77-8,82 (м, 2H), 8,66-8,68 (м, 1H), 8,07 (кажущийся с, 2H), 7,91-7,93 (м, 1H), 7,73-7,78 (м, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 4,32-4,41 (м, 1H), 3,89-4,04 (м, 2H), 3,76-3,80 (м, 1H), 3,45-3,62 (м, 2H), 1,80-2,02 (м, 2H).
ПРИМЕР 104: Этиловый эфир 2-диметилкарбамоил-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 2-диметилкарбамоил-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (84 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при -10°C добавляют монохлорид йода (0,38 мл, 0,38 ммоль, 1 M раствор в дихлорметане), и полученный раствор перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), и полученную смесь выливают в насыщенный раствор тиосульфата натрия (15 мл). Водный слой выделяют, затем экстрагируют дихлорметаном (2×25 мл) перед тем, как объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся остаток, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:трет-бутилметиловый эфир, градиент 1:0 до 1:3), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (87 мг, 92%). ЖХМС (метод B): RT = 3,97 мин, M+H+ = 498.
ПРИМЕР 105: Диметиламид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-гидроксиметилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 2-диметилкарбамоил-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-7-карбоновой кислоты (96 мг, 0,193 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -40°C добавляют по каплям литийтриэтилборгидрид (0,41 мл, 0,41 ммоль, 1 M раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при -40°C в течение 30 минут перед тем, как реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный водный раствор аммонийхлорида (20 мл). Водный слой выделяют, затем экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл) перед тем, как объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся остаток, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат градиент 1:0 до 0:1 затем смесь этилацетат:метанол 85:15), получая сырой материал. Сырой материал тщательно растирают с метанолом до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (34 мг, 39%). 1H ЯМР (ДМСО-D6, 400 МГц) 3,07 (6H, с, ушир.), 4,83 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,47 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,87 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,43 (1H, м), 7,66 (1H, дд, J=10,8, 2,0 Гц), 8,54 (2H, м), 8,56 (1H, с). ЖХМС (метод A): RT = 6,74 мин, M+H+ = 456.
ПРИМЕР 106: Диметиламид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-феноксиметилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору диметиламида 3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-гидроксиметилфуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (34 мг, 0,075 ммоль) и трифенилфосфина (20 мг, 0,075 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют фенол (7,75 мг, 0,083 ммоль) и DIAD (18,5 мкл, 0,094 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (40 мл), промывают 1 М NaOH (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Органический слой выделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очищают образовавшийся остаток, используя флеш-хроматографию (Si-SPE, дихлорметан:этилацетат, градиент 1:0 до 0:1 затем этилацетат:метанол 85:15), получая сырой материал. Повторная очистка с использованием флеш-хроматографии (Si-SPE, этилацетат:дихлорметан:циклогексан 1:4:1) приводит к получению указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (12 мг, 30%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 3,26 (6H, с, ушир.), 5,37 (2H, с), 6,94 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,02 (3H, м), 7,33 (2H, м), 7,41 (1H, м), 7,49 (1H, дд, J=9,9, 1,9 Гц), 8,55 (1H, с), 8,66 (2H, кажущийся с). ЖХМС (метод A): RT = 12,30 мин, M+H+ = 532.
ПРИМЕР 107: Натриевая соль 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К суспензии этилового эфира 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридинкарбоновой кислоты (100 мг, 0,277 ммоль) в метаноле (7 мл) добавляют 1 М NaOH (0,32 мл, 0,32 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 55°C в течение 3 часов. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 17 часов, затем нагревают при 55°C в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и осуществляют азеотропную перегонку остатка с толуолом (2×20 мл). Полученный остаток затем тщательно растирают в воде и фильтруют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (74 мг, 75%). 1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц) 6,95 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,44 (1H, ддд, J=8,4, 1,8, 1,2 Гц) 7,54 (1H, дд, J=10,4, 1,9 Гц), 8,48 (1H, с), 8,49 (1H, с). ЖХМС (метод A): RT = 10,57 мин, M+H+ = 433.
ПРИМЕР 108: Амид 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору натриевой соли 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (60 мг, 0,110 ммоль) и аммонийхлорида (17,5 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляют HATU (84 мг, 0,22 ммоль) и диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,44 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Образовавшийся остаток тщательно растирают с ацетонитрилом до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (14 мг, 30%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5,69 (1H, с, ушир.), 6,30 (1H, с, ушир.), 6,98 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,46 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=9,7, 1,9 Гц), 8,03 (1H, с), 8,46 (1H, с), 8,56 (1H, с). ЖХМС (метод A): RT = 10,46 мин, M+H+ = 432.
ПРИМЕР 109: (2-метансульфониламиноэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
N-(2-аминооксиэтил)метансульфонамид (116 мг, 0,75 ммоль), 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 0,75 ммоль), EDC (159 мг, 0,83 ммоль), HOBT (112 мг, 0,83 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,75 ммоль) суспендируют в ТГФ (5 мл) перед тем, как добавляют ДМФ (5 капель). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате (20 мл), промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Водный слой промывают этилацетатом (2×10 мл), объединенные органические экстракты промывают солевым раствором и сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Образовавшийся остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (SiO2, градиент 0-10% метанол в дихлорметане), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (120 мг, 49%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 8,95 (1H, с), 8,61-8,59 (2H, м), 7,91 (1H, с), 7,54 (1H, дд, J=9,6, 1,9 Гц), 7,48 (1H, дт, J=8,4, 1,3 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5,9, 0,8 Гц), 7,03 (1H, т, J=8,4 Гц), 6,09-6,06 (1H, м), 4,17-4,15 (2H, м), 3,47-3,43 (2H, м), 3,04 (3H, с). ЖХМС (метод A): RT = 7,34 мин, M+H+ = 535.
ПРИМЕР 138: ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновая кислота
Суспензию этилового эфира 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,33 ммоль) в IMS (10 мл) обрабатывают гидроксидом натрия (1 M водный раствор, 0,832 мл), и реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 3 часов. Полученную смесь оставляют охлаждаться, затем концентрируют в вакууме, сырой осадок обрабатывают водой и рН полученной смеси доводят до рН 5, используя уксусную кислоту. Полученную суспензию фильтруют, остаток собирают и сушат в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (105 мг, 74%). 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 8,63 (1H, с), 8,45 (1H, с), 7,69 (1H, д, J=10,28 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,22 Гц), 7,03 (1H, с).
Стадия 2: ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Суспензию 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (177 мг, 0,41 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) в атмосфере азота охлаждают до 0°C и обрабатывают ДМФ (1 капля) и оксалилхлоридом (0,102 мл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся остаток снова суспендируют в дихлорметане и обрабатывают по каплям раствором О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламина (101 мг, 0,69 ммоль) и DIPEA (0,172 мл, 1,21 ммоль) в дихлорметане (4 мл) перед тем, как перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь промывают (водой, солевым раствором), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета (207 мг, 90%). Эту пену используют на следующей стадии без анализа и дальнейшей очистки.
Стадия 3: ((R)-2,3-дигидрокси-пропокси)амид 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Раствор ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амида 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2 карбоновой кислоты (280 мг, 0,49 ммоль) в смеси метанол/конц.HCl (0,14 мл конц.HCl(водн) в 25 мл метанола) перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока по данным ТСХ уже не остается исходного материала. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток обрабатывают дихлорметаном (11 мл) и триэтиламином (0,210 мл), перемешивая в течение 20 минут перед тем, как снова концентрируют в вакууме. Полученный твердый остаток обрабатывают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Phenomenex Luna 5 C18, 0,1% HCO2H в воде при градиенте ацетонитрила), до получения указанного в заголовке соединения виде твердого вещества бледно-желтого цвета (168 мг, 66%). ЖХМС (метод A): RT = 8,87 мин, M+H+ = 522 (CD3OD, 400 МГц) 3,61 (1H, дд, J=11,4, 5,3 Гц), 3,65 (1H, дд, J=11,4, 5,1 Гц), 3,94 (1H, м), 3,99 (1H, дд, J=10,0, 6,8 Гц), 4,11 (1H, дд, J=10,0, 3,5 Гц), 7,07 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,52 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=10,2, 1,9 Гц), 8,38 (1H, с), 8,56 (1H, с).
ПРИМЕР 139: (2-гидроксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
Стадия 1: 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (4,00 г, 9,0 ммоль) перемешивают в виде суспензии в этаноле (150 мл) при комнатной температуре перед тем, как обрабатывают 1 М NaOH, и нагревают при 60°C в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток разбавляют водой (50 мл) и подкисляют до pH 4 ледяной уксусной кислотой. Полученный твердый остаток собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при 40°C в вакууме (P2O5) до получения указанного в заголовке соединения (3,75 г количественно). ЖХМС (метод B) RT = 3,51 минут, M+H+ = 417.
Стадия 2: (2-винилоксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (3,75 г, 9,0 ммоль) перемешивают в виде суспензии в сухом DCM (100 мл) в атмосфере аргона при 0°C и обрабатывают по каплям оксалилхлоридом (2,24 мл, 25,7 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 5°C. Полученную смесь перемешивают еще в течение 1 часа перед тем, как концентрируют в вакууме. Остаток снова суспендируют в сухом DCM (100 мл) в атмосфере аргона при 0°C и обрабатывают по каплям раствором О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламина (1,40 г, 14,3 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,70 мл, 3,48 г, 27 ммоль) в DCM (20 мл). Полученный раствор перемешивают и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 часов перед тем, как промывают водой, затем насыщенным солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают в вакууме, получая остаток, который обрабатывают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (SiO2, градиент 0-10% этилацетат в дихлорметане), до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,41 г 53%). ЖХМС (Метод B) RT = 3,82 минут, M+H+ = 502.
Стадия 3: (2-гидроксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты
(2-винилоксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (2,41 г, 4,80 ммоль) суспендируют в этаноле (100 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту (2,0 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа перед тем, как нейтрализуют, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Растворитель затем удаляют в вакууме, и образовавшийся остаток растворяют в DCM, промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают в вакууме до получения сырого остатка, который очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле (SiO2, градиент 0 до 2% метанол в дихлорметане), затем перекристаллизовывают (водный метанол) до получения указанного в заголовке соединения в виде иголок желтого цвета (0,837 г, 36%). ЖХМС (метод A): RT = 9,15 мин, M+H+ = 476; 1H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) 3,60 (2H, м), 3,88-3,93 (2H, м), 4,70 (1H, ушир. с), 7,02 (1H, т, J=8,68 Гц), 7,46-7,49 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=10,55, 1,92 Гц), 8,36 (1H, с), 8,40 (1H, с), 8,64 (1H, д, J=2,58 Гц), 11,95 (1H, с).
ПРИМЕРЫ 20-96 и 111-159
Соединения, представленные в таблицах 2, 3, и 4, получают общими способами, представленными далее.
Амиды и гидроксаматы получают из соответствующей кислоты, используя раскрытый далее способ присоединения. В некоторых случаях промежуточную кислоту не выделяют, реакцию сочетания осуществляют, используя сырую карбоксилатную соль, получаемую следующим общим способом омыления.
Общий способ омыления
Смесь эфира карбоновой кислоты в водном NaOH (1-2 экв.) и EtOH нагревают при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и осуществляют азеотропную перегонку с толуолом до получения сырой карбоксилатной соли.
Общий способ сочетания
Соответствующую соль карбоновой кислоты или карбоксилат суспендируют в безводном ТГФ перед тем, как добавляют соответствующий гидроксиламин или амин (1-4 экв.), EDCI (1-2 экв.) или HATU (1-2 экв.), HOBt (1-2 экв.) и DIPEA (2-4 экв.). В некоторых случаях добавляют ДМФ в качестве co-растворителя для повышения растворимости. После перемешивания при комнатной температуре до завершения реакции (ЖХМС/ТСХ) реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в этилацетате и промывают водой перед тем, как выделяют органический слой, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме и очищают, используя один из общих способов очистки, раскрытых далее. При необходимости затем удаляют все защитные группы, используя одно из условий для удаления защитных групп, которые раскрыты далее.
Общие способы удаления защитных групп
Способ A: Водный HCl (1 н или 2 н) добавляют к смеси защищенного субстрата в соответствующем растворителе при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока по данным анализов (ТСХ/ЖХМС) весь исходный материал не израсходуется. Реакционную смесь нейтрализуют, концентрируют в вакууме и очищают.
Способ B: Раствор субстрата в метаноле вводят в Isolute® SCX-2 картридж. Затем картридж промывают метанолом перед тем, как нужный продукт элюируют, используя 2 M аммиак в MeOH, и элюент собирают, затем концентрируют до получения остатка. Остаток очищают.
Способ C: TBAF в ТГФ добавляют к раствору силилового эфира, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока по данным анализов (ТСХ/ЖХМС) весь исходный материал не израсходуется. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают.
Способ D: TFA добавляют к субстрату или в чистом виде или в виде, раствора в DCM. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока по данным анализов (ТСХ/ЖХМС) весь исходный материал не израсходуется. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают.
Способ E: 20% раствор пиперидина в DME добавляют к субстрату. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока по данным анализов (ТСХ/ЖХМС) весь исходный материал не израсходуется. Реакционную смесь затем концентрируют.
Способ F: 4 н. HCl раствор в диоксане добавляют к субстрату. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока по данным анализов (ТСХ/ЖХМС) весь исходный материал не израсходуется. Реакционную смесь затем концентрируют.
Способ G: Аликвоту (3 моль эквививалента) свежеполученного раствора HCl в метаноле [концентрированная HCl (0,14 мл) в метаноле (25 мл)] добавляют к объединенному субстрату при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока по данным анализов (ТСХ/ЖХМС) весь исходный материал не израсходуется. Содержимое выпаривают досуха, остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают триэтиламином (3 моль эквивалента) при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток очищают.
Общие способы очистки
Способ A: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этилацетат/циклогексан.
Способ B: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этилацетат/DCM.
Способ C: Si-SPE ил Si-ISCO, градиент метанол/DCM
Способ D: Si-SPE или Si-ISCO, градиент метанол/этилацетат.
Способ E: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Luna 5 фенил/гексил, 0,1% TFA в воде при градиенте метанола.
Способ F: ВЭЖХ с обращенной фазой, Phenomenex Luna 5 фенил/гексил, 0,1% TFA в воде при градиенте ацетонитрила.
Способ G: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Luna 5 фенил/гексил, 0,1% HCO2H в воде при градиенте метанола.
Способ H: ВЭЖХ с обращенной фазой Phenomenex Luna 5 фенил/гексил, 0,1% HCO2H в воде при градиенте ацетонитрила.
Способ I: Раствор субстрата в метаноле вводят в Isolute® SCX-2 картридж. Затем картридж промывают метанолом перед тем, как целевой продукт элюируют, используя 2 M аммиак в MeOH.
Способ J: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этилацетат/гексан.
Способ K: ВЭЖХ с обращенной фазой Sunfire C18, 0,05% TFA в воде при градиенте ацетонитрила.
Способ L: Si-SPE или Si-ISCO, градиент этанол/этилацетата.
Способ M: Si-SPE, градиент эфир/пентана, затем градиент метанол/эфир.
Отступления от общих способов:
1 Тщательно растирают в горячем метаноле; 2 перекристаллизовывают из этилацетата; 3 тщательно растирают с диэтиловым эфиром; 4 перекристаллизовывают из диэтилового эфира; 5 перекристаллизовывают из 5% MeOH в CHCl3; 6 Si-SPE элюент эфир/пентан, затем метанол в эфире; 7 тщательно растирают с этилацетатом, 8 эфир омыляют гидроксидом лития, 9 используют колонку C18; 10 реакцию ведут в ДМФ; 11 перекристаллизация из смеси хлороформ/метанол; 12 тщательно растирают с ацетонитрилом; 13 ДМФ используют в качестве co-растворителя в реакции; 14 перекристаллизация из метанола; 15 окончательное элюирование с использованием 10% метанола в этилацетате; 16 реакционную смесь нагревают при 55°C; 17 тщательно растирают со смесью диэтиловый эфир/DCM.
| ТАБЛИЦА 2 | ||||||
| Пример | Структура/название | Способ (способы) промежуто- чной очистки |
Способ (способы) удаления защитных групп | Способ конечной очистки | Способ ЖХМС, Rт, М+Н+ | 1Н ЯМР (мд) |
| 20 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (пиперидин-4-илокси)амид моноформиат, соль |
В | A в МеОН | I,1 | 5,41, 497, A | (ДМСО-D6) 1,69 (2H, м), 1,91 (2H, м), 2,71 (2H, м), 3,10 (2H, м), 3,93 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, м), 7,64 (2H, м), 8,5 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,59 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,60 (2H, с, ушир.) |
| 21 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты амид |
В,2 | 6,68, 398, A | (ДМСО-D6) 7,04 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,50 (1H, м), 7,66 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,70 (1H, дд, J=10,6, 1,9 Гц), 7,78 (1H, с, ушир.), 8,01 (1H, с, ушир.), 8,38 (1H, с), 8,54 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=5,9 Гц) | ||
| 22 |
3-[(2-фтор-4-иодофениламино)метиламино]-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
А | A в IMS | D | 6,40, 472, A |
(CDCl3) 3,58 (3H, с), 3,78 (2H, м), 4,09 (2H, м), 4,14 (1H, с, ушир.), 6,99 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,38 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=10,9, 2,0 Гц), 7,48 (1H, ддд, J=8,6, 2,0, 1,0 Гц), 8,23 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=5,9 Гц), 9,27 (1H, с) |
| 23 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2]-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)метиламид |
А | A в IMS | A | 7,24, 472, A | (CDCl3) 3,31 (1H, с, ушир.), 3,58 (3H, с), 3,86 (2H, м), 4,19 (2H, м), 7,00 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,39 (1H, дд, J=5,9, 1,0 Гц), 7,44 (1H, м), 7,52 (1H, дд, J=9,8, 1,9 Гц), 8,5 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,61 (1H, с) |
| 24 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид |
В | A в MeOH | 3 | 5,93, 414, A | (ДМСО-D6) 6,98 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=10,7, 1,9 Гц), 8,13 (1H, д, J=6,5 Гц), 8,54 (1H, с), 8,81 (1H, д, J=6,5 Гц), 9,01 (1H, с), 11,58 (1H, с, ушир.) |
| 25 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-илокси)амид |
- | - | C4 | 7,82, 497, A | (CDCl3) 1,82 (2H, м), 2,08 (2H, м), 3,50 (2H, м), 4,03 (2H, дт, J=11,9, 4,5 Гц), 4,25 (1H, м), 6,99 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,45 (1H, м), 7,52 (1H, дд, J=9,8, 1,9 Гц), 7,99 (1H, с), 8,6 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,63 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,72 (1H, с) |
| 26 |
3-(4-бром-2-хлорфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
С, I | A в IMS | I,5 | 6,96, 426/428, A | (CD3OD) 3,80 (2H, м), 4,07 (2H, м), 7,20 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,45 (1H, дд, J=8,6, 2,3 Гц), 7,65 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,53 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,9 Гц) |
| 27 |
3-{[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]аминоокси}азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир |
- | - | В | 9,83, 568, A | (CDCl3) 1,45 (9H, с), 4,11 (2H, м), 4,17 (2H, м), 4,89 (1H, тт, J=6,4, 4,0 Гц), 7,01 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,39 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,47 (1H, м), 7,53 (1H, дд, J=9,7, 1,9 Гц), 7,97 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,61 (1H, с), 8,95 (1H, с) |
| 28 |
[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил](4-гидроксиизоксазолидин-2-ил]метанон |
A | D | A | 6,53, 470, A | (ДМСО-D6) 3,79 (1H, дд, J=11,40, 1,5 Гц), 3,90 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц), 3,98 (1H, дд, J=8,7, 4,4 Гц), 4,00 (1H, дд, J=11,4, 5,5 Гц), 4,72 (1H, м), 5,52 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,01 (1H, т, J=8,7 Гц), δ 7,49 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=10,5, 1,9 Гц), 7,73 (1H, дд, J=5,9, 1,0 Гц), 8,51 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=5,9 Гц) |
| 29 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты метоксиамид |
- | - | С4 | 7,14, 428, А | (CDCl3) 3,94 (3H, с), 7,00 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,37 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,45 (1H, м), 7,52 (1H, дд, J=9,8, 2,0 Гц), 7,98 (1H, с), 8,59 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,63 (1H, с), 8,84 (1H, с) |
| 30 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
А | С | 1, С | 3,88, 362, А | (CD3OD) 3,80 (2H, м), 3,85 (3H, с), 4,07 (2H, м), 6,84 (1H, ддд, J=8,8, 2,8, 1,2 Гц), 6,88 (1H, дд, J=12,1, 2,8 Гц), 7,35 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=6,0, 0,9 Гц), 8,05 (1H, с), 8,46 (1H, д, J=6,0 Гц) |
| 31 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-аминоэтокси)амид |
А, С | D | I | 4,78, 456, А | (CD3OD) 3,14 (2H, м), 4,08 (2H, м), 6,81 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,39 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=10,6, 2,0 Гц), 7,61 (1H, дд, J=5,9, 1,0 Гц), 8,45 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,57 (1H, д, J=1,0 Гц) |
| 32 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]амид |
- | - | С | (CDCl3) 2,15 (2H, м), 2,53 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,53 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,67 (2H, т, J=5,0 Гц), 4,08 (2H, т, J=5,0 Гц), 6,98 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,42 (1H, м), 7,46 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9,8, 1,9 Гц), 8,02 (1H, с), 8,57 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,64 (1H, с), 10,6 (1H, с) | |
| 33 |
3-(2-фтор-4-гидроксиметилфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
А | С, В | с | 3,88, 362, А | (ДМСО-D6) 3,62 (2H, т, J=5,5 Гц), 3,93 (2H, т, J=5,5 Гц), 4,52 (2H, д, J=5,7 Гц), 4,74 (1H, с, ушир.), 5,30 (1H, т, J=5,7 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,3, 1,8 Гц), 7,25 (1H, дд, J=11,6, 1,8 Гц), 7,29 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,64 (1H, дд, J=5,8, 0,9 Гц), 8,22 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=5,8 Гц), 11,74 (1H, с, ушир.) |
| 34 |
3-(2-фтор-4-метилфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
I,6 | A в IMS | I,H | 5,31, 346, A | (ДМСО-D6) 2,34 (3H, с), 3,62 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,93 (2H, т, J=5,0 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1H, дд, J=12,1, 1,7 Гц), 7,23 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,63 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,17 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,54 (1H, д, J=5,8 Гц) |
| 35 |
3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
A | H | 5,89, 378, A |
(CD3OD) 2,52 (3H, с), 3,80 (2H, т, J=4,7 Гц), 4,07 (2H, т, J=4,7 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц), 7,18 (1H, дд, J=11,2, 2,0 Гц), 7,28 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,58 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 8,32 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=5,9 Гц) | |
| 36 |
(2-{[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]аминоокси}этил)-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир |
A,7 | 10,4 7, 571, A |
(CDCl3) 1,52 (9H, с), 2,94 (3H, с), 3,60 (2H, т, J=4,9 Гц), 4,07 (2H, т, J=4,9 Гц), 6,97 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,43 (2H, м), 7,50 (1H, дд, J=9,8, 1,7 Гц), 8,02 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,65 (1H, с), 10,54 (1H, с) | ||
| 37 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метиламиноэтокси)амид |
D | I,7 | 5,43, 471, A | (ДМСО-D6) 2,52 (3H, с), 2,89 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,91 (2H, т, J=5,3 Гц), 6,84 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,64 (1H, дд, J=10,8, 1,9 Гц), 7,65 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,58 (1H, с), 8,61 (1H, с, ушир.) |
| 38 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-пирролидин-3-илокси)амид моноформиат, соль |
В | D | H | 5,63, 483, A | (CDCl3) 2,2l (1H, м), 2,45 (1H, м), 3,24 (1H, дд, J=13,1, 2,9 Гц), 3,55 (2H, м), 3,87 (1H, д, J=13,1 Гц), 4,98 (1H, т, J=3,3 Гц), 6,98 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,34 (1H, дд, J=5,9, 0,9 Гц), 7,43 (1H, м), 7,50 (1H, дд, J=9,8, 1,9 Гц), 7,96 (1H, с), 8,55 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,61 (1H, д, J=0,9 Гц) |
| 39 |
7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
8В | D | D | 9,23, 483, А | (CDCl3) 3,83 (2Н, т), 4,13 (2Н, т), 4,22 (1H, с, ушир.), 7,00 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,48 (1H, т), 7,55 (1H, дд, J=9,6, 1,9 Гц), 7,93 (1Н, с), 8,42 (1H, с), 8,57 (1H, с), 8,99 (1H, с) |
| 40 |
7-циано-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
В | A в МеОН | В | 9,58, 492, А | (CD3OD) 3,79 (2H, м), 4,07 (2H, м), 7,08 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,53 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=10,2, 1,9 Гц), 8,67 (1H, с), 8,91 (1H, с) |
| 41 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (азетидин-3-илокси)амид моноформиат, соль |
В | A в диоксане | Н | 5,07, 469, А | (CD3OD) 4,20 (2H, дд, J=12,2, 4,4 Гц), 4,34 (2H, дд, J=12,2, 6,5 Гц), 4,89 (1H, м), 6,98 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,48 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=10,4, 1,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,50 (1H, с), 8,51 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,53 (1H, с) |
| 42 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-изобутоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 2,35, 470, С | (CDCl3) 8,75 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 6,85 (т, 1H), 3,82 (д, 2H), 2,04 (м, 1H), 1,01 (с, 3H), 1,00 (с, 3H), |
| 43 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-изопропоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 2,07, 456, С | (CDCl3) 8,64 (с, 2H), 8,60 (д, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,43 (т, 2Н), 6,97 (т, 1H), 4,25 (т, 1H), 1,195 (с, 3H), 1,19 (с, 3H) |
| 44 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-бензилоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 2,42, 504, С | (CDCl3) 8,68 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,50-7,40 (м, 6H), 7,36 (д, д, 1H), 7,0 (т, 1H), 5,2 (с, 2H) |
| 45 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(3-гидроксипропокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
J | С | К | 3,49, 472, С |
(CDCl3) 8,79 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,62 (д, д, 1H), 7,58 (д, д, 1H), 7,52 (д, т, 1H), 7,0 (т, 1H), 4,27 (т, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,00 (м, 2H) |
| 46 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-[3-(пиридин-2-карбоксамид)пропокси)фуро-[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,16, 576, С | (CDCl3) 8,70 (с, 1H), 8,58 (д, м, 1H), 8,52 (т, 1H), 8,23 (д, т, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,93 (т, д, 1H), 7,75 (д, д, 1H), 7,59 (д, д, 1H), 7,53 (д, м, 1H), 7,5 (т, м, 1H), 6,97 (т, 1H), 4,22 (т, 2H), 3,8 (т, 2H), 2,10 (м, 2H) |
| 47 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-[3-(никотинамид)пропокси)]фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 3,47, 576, Е | (ДМСО) 9,00 (с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,19 (д, т, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,02 (т, 1H), 4,00 (т, 2H), 3,42 (м, 2H), 1,9 (м, 2H) |
| 48 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-[3-(изоникотинамид)пропокси)]-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,72, 576, С | (CDCl3) 9,10 (с, 1H), 8,70 (м, 3H), 8,62 (д, 1H), 8,60 (т, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,84 (д, д, 2H), 7,58 (д, д, 1H), 7,49 (д, м, 1H), 7,39 (д, м, 1H), 7,04 (т, 1H), 4,20 (т, 2H), 3,80 (м, 2H), 2,0 (м, 2H) |
| 49 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-пропоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,11, 456, С | (CDCl3) 8,76 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,52 (д, д, 1H), 7,44 (д, д, 1H), 7,38 (д, д, 1H), 6,99 (т, 1H), 4,05 (т, 2H), 1,8 (м, 2H), 1,05 (т, 3H) |
| 50 |
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-этоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,87, 442, С | (CDCl3) 8,77 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,52 (д, д, 1H), 7,44 (д, д, 1H), 7,38 (д, д, 1H), 6,99 (т, 1H), 4,19 (кв., 2H), 1,40 (т, 3H) |
| 51 |
N-(2-(бензилокси)-2-метилпропокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбооксамид |
- | - | К | 2,78, 576, С | (CDCl3) 9,8 (с, 1H), 8,60 (с, 1Н), 8,52 (д, 1H), 7,9 (с, 1H), 7,50 (д, д, 1H), 7,42 (м, 3H), 7,35 (м, 3H), 7,00 (д, 1H), 6,95 (т, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,0 (с, 2H), 1,40 (с, 6H) |
| 52 |
2-гидрокси-2-метилпропил-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксилат |
- | - | J | 2,06, 471, С | (CDCl3) 8,62 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,55 (д, д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,04 (т, 1H), 5,30 (с, 2H), 4,30 (с, 2H), 1,40 (с, 6H) |
| 53 |
N-(2-гидроксиэтокси)-3-(4-бром-2-фторфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
J | A | К | 1,67, 412, С | (ДМСО) 11,90 (с, 1H), 8,62 (м, 2H), 8,40 (с, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,60 (д, д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 3,90 (т, 2H), 3,60 (т, 2H) |
| 54 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-метилэтокси)амид |
J | С | С | 3,58, 472, Е | (ДМСО-d6) 11,78 (ушир.с, 1H), 8,59 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,72-7,67 (м, 2H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,68 (ушир., 1H), 3,99-3,93 (м, 1H), 3,49-3,47 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3H) |
| 55 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксипропокси)амид |
J | С | С | 3,76, 472, Е |
(ДМСО-d6) 11,94 (ушир.с, 1H), 8,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,71 (дд, J=10,4, 1,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,83 (ушир., 1H), 3,84 (м, 1H), 3,71 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H) |
| 56 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)амид |
J | A | К | 3,35, 488, Е | (ДМСО-d6) 11,94 (ушир.с, 1H), 8,64-8,61 (м, 2H), 8,44 (с, 1H), 7,81 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,82 (квинтет, J=4,8 Гц, 1H), 3,57 (д, J=4,8 Гц, 4H) |
| 57 |
N-[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]метансульфонамид |
- | - | К | 3,77, 476, E | (CDCl3) 8,77 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,63-7,52 (м, 3H), 7,06 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H) |
| 58 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-пиперидин-1-илэтокси)амид |
- | - | К | 3,82, 525, E | (CDCl3) 8,79 (д, J=6,4 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,77 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=9,6, 2,0 Гц, 1H), 7,47-7,45 (м, 1H), 6,97 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,48 (ушир.т, J=5,2 Гц, 2H), 3,79 (ушир.д, J=12,0 Гц, 2H), 3,39 (ушир.т, J=5,20 Гц, 2H), 2,82 (ушир.т, J=11,6 Гц, 2H), 2, 16-2,04 (м, 2H), 2,00-1,92 (м, 3H), 1,58-1,46 (м, 1H) |
| 59 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((R)- 3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 2,62, 468, D | (CDCl3) 8,69 (кажущийся с, 1H), 8,65 (кажущийся с, 1H), 8,57 (кажущийся д, J=5,9 Гц, 1H), 7,48 (кажущийся дд, J=10,0 Гц, 1,9 Гц, 1H), 7,39-7,41 (м, 2H), 6,95 (кажущийся т, J=8,6 Гц, 1H), 4,59-4,65 (м, 1H), 4,09-4,26 (м, 2H), 3,74-3,88 (м, 2H), 2,02-2,20 (м, 2H), 1,75 (кажущийся с, 1H) |
| 60 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,32, 484, D | (ДМСО-d6) 8,68 (с, 1H), 8,57-8,59 (м, 2H), 7,69-7,76 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 5,24-5,27 (м, 2H), 3,96-4,07 (м, 3H), 3,83-3, 86 (м, 1H), 3,61-3,65 (м, 1H), 3,45-3,48 (м, 1H) |
| ТАБЛИЦА 3 | |||||
| Пример | Структура/название | Способ (способы) промежуточной очистки | Способ удаления защитных групп | Способ (способы) конечной очистки | Способ ЖХМС, Rт, М+Н+ |
| 61 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(3-гидроксипропил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,47, 456, D |
| 62 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-метоксиэтил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 4,12, 456, D |
| 63 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-изопропилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 3,41, 440, D |
| 64 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-циклопропилэтил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 3,81, 466, D |
| 65 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(3-(диметиамино)пропил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,20, 483, D |
| 66 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,64, 486, D |
| 67 |
N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,41, 506, D |
| 68 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,30, 472, D |
| 69 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон |
- | - | К | 4,98, 470, D |
| 70 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 2,62, 468, D |
| 71 |
(3-(4-бром-2,5-дифторфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | D | 3,83, 439, E |
| 72 |
(3-(4-бром-2-фторфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | D | 3,76, 421, Е |
| 73 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((3S,4R)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 1,76, 484, С |
| 74 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((R)-3-аминопирролидин-1-ил)метанон |
J | D | К | 1,60, 467, С |
| 75 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 1,97, 482, С |
| 76 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,94, 456, С |
| 77 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(2-(тиазол-2ил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 2,37, 535, С |
| 78 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 2,00, 530, С |
| 79 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 2,00, 482, С |
| 80 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 2,10, 496, С |
| 81 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,81, 456, С |
| 82 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-гидроксиэтил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,80, 442, С |
| 83 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N,N-диметилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,11, 426, С |
| 84 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2,3-дигидроксипропил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,75, 472, С |
| 85 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-((R)-1-гидроксипропан-2-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,96, 456, С |
| 86 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(3-(гидроксилметил)пиперидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 1,99, 496, С |
| 87 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((R)-2-(гидроксилметил)пиперидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 2,07, 482, С |
| 88 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 1,89, 482, С |
| 89 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((R)-3-(гидроксипиперидин-1-ил)метанон |
- | - | К | 1,95, 482, С |
| 90 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(морфолино)метанон |
- | - | К | 2,07, 468, С |
| 91 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 1,88, 412, С |
| 92 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 2,38, 526, С |
| 93 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(3,4-дигидроксибутил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
J | A | К | 1,75, 486, С |
| 94 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 2,40, 526, С |
| 95 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-((S)-3,4-дигидроксибутил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
J | A | К | 1,74, 486, С |
| 96 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-изопентилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 2,85, 468, С |
| ТАБЛИЦА 4 | ||||||
| Пример | Структура/название | Способ (способы) промежу-точной очистки | Способ (способы) удаления защитных групп | Способ конечной очистки | Способ ЖХМС, Rт, М+Н+ | 1Н ЯМР (мд) |
| 111 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-фенилоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | К | 5,04, 490, E | (ДМСО-d6) 8,7 (м, 2H), 8,52 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,7 (д, д, 1H), 7,5 (д, м, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,1 (м, 4H) |
| 112 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
С | 3,987, 486,1, E | (CDCl3) 9,21 (с, 1H), 8,60 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,52 (д, м, 1H), 7,45 (д, м, 1H), 7,38 (д, м, 1H), 6,90 (т, 1H), 3,97 (с, 2H), 1,32 (с, 6H) | ||
| 113 |
N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 4,13, 486,1, Е | (ДМСО) 8,60 (д, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (м, 1H), 7,70 (т, 2Н), 7,50 (д, м, 1H), 7,04 (т, 1H), 4,75 (т, 1H), 3,3 (д, 2H), 1,2 (с, 6Н) |
| 114 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-илокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | С | 4,03, 500,1, Е | (ДМСО) 8,90 (с, 1H), 8,60 (т, 2Н), 8,00 (с, 1H), 7,51 (д, м, 1H), 7,44 (д, м, 1H), 7,40 (д, д, 1H), 7,00 (т, м, 1H), 3,95 (т, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,50 (с, 6H) |
| 115 |
N-((пиридин-2-ил)метокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | С | 8,07, 505,1, Е | (ДМСО) 8,58 (д, 1H), 8,55 (т, 2Н), 8,38 (с, 1H), 7,85 (т, д, 1H), 7,70 (д, д, 1H), 7,67 (д, д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,50 (д, м, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,02 (т, 1H), 5,01 (с, 2H) |
| 116 |
N-(1-фенилэтокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 13,55, 518,1, Е | (ДМСО) 8,32 (с, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,23 (д, д, 1H), 7,05-7, 18 (м, 7H), 6,67 (т, 1H), 4,85 (кв., 1H), 1,40 (д, 3H) |
| 117 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2-гидроксипропокси)амид |
J | С | С | 3,76, 472, Е | (ДМСО-d6) 11,94 (ушир.с, 1H), 8,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,71 (дд, J=10,4, 1,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,83 (ушир., 1H), 3,84 (м, 1H), 3,71 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H) |
| 118 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-гидроксипропокси)амид |
J | С | С | 3,76, 472, Е |
(ДМСО-d6) 11,94 (ушир.с, 1H), 8,60 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,71 (дд, J=10,4, 1,6 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=6,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,83 (ушир., 1H), 3,84 (м, 1H), 3,71 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H) |
| 120 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,93, 482,1, D | (ДМСО-D6) 8,78-8,80 (м, 2H), 8,70-8,72 (м, 1H), 7,96-7,98 (м, 1H), 7,75-7,78 (м, 1H), 7,48-7,50 (м, 1H), 7,00-7,02 (м, 1H), 3,99-4,02 (м, 2H), 3,45-3,70 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 2H), 1,30-1,32 (с, 3H) |
| 121 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((3R,4R)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-ил)метанон |
J | E | J | 3,06, 483,1, D | (ДМСО-D6) 8,60-8,75 (м, 2H), 8,18-8,22 (м, 2H), 7,75-7,78 (м, 1H), 7,56-7,58 (м, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 5,80-5,90 (ушир.с, 1H), 3,50-4,40 (м, 6H) |
| 122 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,61, 454,0, D | (ДМСО-D6) 8,66-8,68 (с, 1H), 8,62-8,65 (д, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,92-7,95 (м, 1H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 6,96-7,01 (м, 1H), 4,70-4,75 (ушир.с, 1H), 4,50-4,58 (м, 1H), 4,21-4,29 (м, 2H), 3,49-3,51 (м, 2H) |
| 123 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2R,3R)-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 1,96, 498,0, C | (ДМСО-D6) 8,85-8,87 (ушир.с, 1H), 8,65-8,70 (м, 2H), 8,00-8,02 (д, 1H), 7,62-7,65 (м, 1H), 7,38-7,42 (д, 1H), 6,90-6,98 (м, 1H), 4,28-4,32 (м, 2H), 3,80-3,82 (м, 1H), 3,65-3,80 (м, 1H), 3,60-3,62 (м, 2H), 3,50-3,57 (м, 2H) |
| 124 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2R,3R,4R)-3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,28, 514,1, D | (ДМСО-D6) 8,65-8,80 (м, 2H), 7,90-7,99 (м, 1H), 7,71-7,78 (м, 1H), 7,48-7,52 (м, 1H), 4,01-4,12 (м, 3H), 3,95-4,00 (м, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 3,61-3,77 (м, 2H) |
| 125 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 4,59, 452,1, D | (ДМСО-D6) 8,61-8,63 (с, 1H), 8,52-8,55 (м, 2H), 7,63-7,68 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H), 6,92-6,98 (м, 1H), 3,82-3,84 (м, 2H), 3,78-3,80 (м, 2H), 3, 43-3, 46 (м, 2H), 3,40-3,42 (м, 2H) |
| 126 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2R,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,58, 498, D | (ДМСО-D6) 8,65 (с, 1H), 8,54-8,56 (м, 2H), 7,66-7,72 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 5,50-5,55 (м, 1H), 4,90-4,96 (м, 1H), 4,00-4,25 (м, 2H), 3,54-3,66 (м, 3H), 3,28 (с, 1H), 2, 10-2,22 (м, 1H), 1,84-1,89 (м, 1H) |
| 127 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2S,4R)-4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,33, 498, D | (ДМСО-D6) 8,77 (с, 1H), 8,67-8,70 (м, 2H), 7,93-7,95 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,45-7,47 (м, 1H), 6,97-7,03 (м, 1H), 4,33-4,37 (м, 1H), 4,24-4,28 (м, 1H), 3,7-4,1 (ушир., 2H), 3,72-3,76 (м, 2H), 3,58-3,63 (м, 1H), 3,48-3,53 (м, 1H), 1,99-2,06 (м, 1H), 1,87-1,93 (м, 1H) |
| 128 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2R,4R)-4-амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
L | F | J | 3,24, 497, D | (ДМСО-D6) 8,72 (ушир.с, 1H), 8,62-8,65 (м, 2H), 8,12 (ушир.с, 3H), 7,72-7,78 (м, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,13-7,18 (м, 1H), 4,3 1-4,47 (м, 3H), 3,82-3,90 (м, 2H), 3,48-3,54 (м, 1H), 2,40-2,47 (м, 1H), 1,95-2,00 (м, 1H) |
| 129 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(3-гидроксипропил)-N-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 3,76, 470, D | (CD3OD) 8,93 (с, 1H), 8,72-8,74 (м, 1H), 8,08-8,10 (м, 1H), 7,58-7,61 (м, 1H), 7,46-7,48 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 3,7-3,78 (м, 1H), 3,55-3,63 (м, 3H), 3,28-3,35 (м, 1H), 3,03-3,13 (м, 2H), 1,80-1,98 (м, 2H) |
| 130 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(1Н-пиразол-3-ил)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид |
- | - | J | 4,15, 463, D | (ДМСО-D6) 10,08 (с, 1H), 8,68-8,79 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,90-7,92 (м, 1H), 7,72-7,74 (м, 1H), 7,50-7,52 (м, 1H), 7, 13-7,16 (м, 1H), 6,07 (д, 1H) |
| 131 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2R,3S)-3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,47, 498, D | (CD3OD) 8,87-8,79 (м, 2H), 8,07-8, 12 (м, 1H), 7,62-7,65 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,06-7,11 (м, 1H), 4,90 (с, 2H), 4,40-4,66 (м, 2H), 4,10-4,23 (м, 2H), 3,52-3,90 (м, 3H), 2,22-2,41 (м, 1H), 1,95-2,07 (м, 1H) |
| 132 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)((2R,3R,4S)-3,4-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,24, 514, D | (CD3OD) 8,78 (с, 1H), 8,7 (д, J=6,51 Гц, 1H), 8,07 (д, J=6,51 Гц, 1H), 7,62-7,65 (м, 1H), 7,52-7,54 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 1H), 4,61 (ушир.с, 1H), 4,48 (ушир.с, 1H), 4,36-4,39 (м, 1H), 4,33 (ушир.с, 1H), 4,25-4,27 (м, 1H), 4,09-4,17 (м, 2H), 4,01-4,05 (м, 1H), 3,94-3,98 (м, 1H), 3,64-3,82 (м, 2H) |
| 133 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-фенилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
С | А | Н9 | 9,98, 534, А | (CDCl3) 8,74 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,71 (д, 2H J=7,5 Гц), 7,57-7,43 (м, 6H), 7,03 (т, 1H J=8,2 Гц), 4,07 (т, 2H J=4,3 Гц), 3,78 (т, 2H J=4,3 Гц) |
| 134 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
В | А | Н9 | 6,32, 472, А | (CDCl3) 8,87 (с, 1H), 8,39 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,50 (дд, 1H J=9,70, 1,8 Гц), 7,42 (д, 1H J=8,4 Гц), 6,98 (т, 1H J=8,2 Гц), 4,09 (т, 2H J=4,3 Гц), 3,80 (т, 2H J=4,3 Гц) 2,46 (с, 3H) |
| 135 |
2-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметоксикарбамоил)-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты этиловый эфир |
- | - | В | 4,43, 546, А | |
| 136 |
2-((R)-2,3дигидроксипропокси-карбамоил)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты этиловый эфир |
- | G | М | 9,16, 560, А | (CD3OD) 1,46 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,72 (2H, м), 4,04 (1H, м), 4,10 (1H, дд, J=10,1, 5,2 Гц), 4,17 (1H, дд, J=10,1, 3,9 Гц), 4,51 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,88 (1H, т, ушир.), 7,43 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=10,6, 1,7 Гц), 8,65 (1H, с), 8,98 (1H, с) |
| 137 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (1Н-имидазол-2-илметил)амид |
10 | - | I,С11 | 5,06, 478, А |
(ДМСО-D6) 4,49 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,81 (1H, с), 7,01 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,49 (1H, м), 7,70 (2H, м), 8,38 (1H, с), 8,57 (1H , д, J=0,9 Гц), 8,59 (1H, д, J=5,8 Гц), 9,01 (1H, д, J=5,8 Гц), 11,78 (1H, с, ушир.) |
| 138 |
7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид |
В | G | В, M12 | 8,85, 522, A |
(CD3OD) 3,61 (1H, дд, J=1 1,4, 5,3 Гц), 3,65 (1H, дд, J=11,4, 5,1 Гц), 3,94 (1H, м), 3,99 (1H, дд, J=10,0, 6,8 Гц), 4,11 (1H, дд, J=10,0, 3,5 Гц), 7,07 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,52 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=10,2, 1,9 Гц), 8,38 (1H, с), 8,56 (1H, с) |
| 139 |
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
В | G | В, M | 9,15, 476, A | (CD3OD) 3,79 (2H, м), 4,06 (2H, м), 7,07 (1H, т, J=8,6 Гц), 7,52 (1H, м), 7,61 (1H, дд, J=10,2, 2,0 Гц), 8,29 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=2,8 Гц) |
| 140 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (пипиридин-3-илокси)амид |
В | M | H | 5,61, 497, A | (ДМСО-D6) 1,60 (1H, м), 1,85 (2H, м), 1,94 (1H, м), 2,94 (1H, м), 3,12 (1H, м), 3,16 (2H, д, J=3,6 Гц), 4,10 (1H, м), 6,99 (1H, т, J=8,7 Гц), 7,49 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=5,8, 1,0 Гц), 7,69 (1H, дд, J=10,7, 2,0 Гц), 8,41 (1H, с, ушир.), 8,59 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,60 (1H, д, J=1,0 Гц) |
| 141 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-1-пирролидин-2-илметокси)амид |
В | M | H | 5,38, 497, A | (ДМСО-D6) 1,61 (1H, м), 1,90 (2H, м), 2,01 (1H, м), 3,17 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,80 (1H, м), 3,93 (1H, дд, J=11,6, 8,6 Гц), 4,02 (1H, дд, J=11,6, 4,1 Гц), 6,94 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,47 (1H, м), 7,66 (1H, дд, J=5,8, 0,9 Гц), 7,68 (1H, дд, J=10,7, 1,9 Гц), 8,56 (1H, д, J=5,8 Гц), 8,60 (1H, д, J=0,9 Гц), 10,13 (2H, с, ушир.) |
| 142 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (1Н-имидазол-4-илметокси)амид |
13 | - | С | 5,37, 494, А | (ДМСО-D6) 8,54-8,52 (2Н, т), 8,33 (1Н, с), 7,65 (1H, дд, J=10,6, 1,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=5,7, 0,9 Гц), 7,46-7,43 (1H, т), 6,99-6,95 (2Н, т), 4,86 (2Н, с) |
| 143 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты [(1Н-имидазол-4-ил)этил)]амид |
10 | - | I,С14 | 5,20, 492, А | (ДМСО-D6, TFA-D6) 2,92 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,58 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,01 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,45 (1H, м), 7,48 (1H, с), 7,68 (1H, дд, J=10,5, 1,8 Гц), 8,27 (1H, д, J=6,9 Гц), 8,91 (1H, дд, J=6,6, 0,9 Гц), 9,01 (1H, с), 9,11 (1H, с) |
| 144 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-4-метил-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
С | В | С | 6,05, 472, А | (CD3OD) 8,39 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,48 (1H, дд, J=10,5, 1,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,28 (1H, ддд, J=8,5, 1,8, 1,0 Гц), 6,47 (1H, т, J=8,5 Гц), 4,00 (2H, т, J=4,5 Гц), 3,72 (2H, т, J=4,5 Гц), 2,45 (с, 3H) |
| 145 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилметил(2-винилоксиэтокси)амид, моноформиат |
- | - | А, F | 11,92, 536, А | (CD3OD) 8,52 (2H, с, ушир.), 7,60 (1H, д, J=6,0 Гц), 7,56 (1H, дд, J=2,5, 9,0 Гц), 7,47 (1H, м), 7,02 (1H, т, J=8,5 Гц), 6,44 (1H, дд, J=7,0, 14,0 Гц), 4,30 (2H, м), 4,18 (1H, дд, J=2,0, 14,0 Гц), 3,96 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 3,95 (2H, м), 3,67 (1H, д, J=6,5 Гц), 1,04 (1H, м), 0,53 (2H, м), 0,34 (2H, м) |
| 146 |
3-(2-фтор-4-метилсульфонил-фениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты амид |
- | - | С | 6,09, 318, А | (ДМСО-D6) 2,51 (3H, с), 7,10 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,27 (2Н, м), 7,64 (1Н, д, J=5,3 Гц), 7,72 (1H, с, ушир.), 7,93 (1H, с, ушир.), 8,28 (1H, с), 8,38 (1H, с, ушир.), 8,55 (1H, с, ушир.) |
| 147 |
4-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
С | А | С | 9,42, 492, А | (ДМСО-D6) 11,95 (1H, ушир.с), 8,38 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,76 (1H, ушир., с), 7,74 (1H, д, J=5,8), 7,52 (1H, дд, J=10,9, 2,1 Гц), 7,24 (1H, ддд, J=8,4, 2,1, 1,2 Гц), 6,48 (1H, т, J=8,9 Гц), 4,66 (1H, ушир.с), 3,85 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,54 (2H, т, J=5,1 Гц), |
| 148 |
Азетидин-1-ил(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метанон |
- | - | J | 4,11, 438,1, D | (ДМСО-D6) 8,58-8,60 (м, 2H), 8,50-8,52 (с, 1H), 7,70-7,72 (м, 2H), 7,50-7,52 (м, 1H), 7,00-7,02 (м, 1H), 4,45-4,65 (ушир.с, 2H), 4,00-4,20 (ушир.с, 2H), 2,30-2,40 (м, 2H) |
| 149 |
(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил)(3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,67, 468,1 D | (ДМСО-D6) 8,70-8,72 (с, 1H), 8,68-8,70 (д, 1H), 8,52-8,56 (с, 1H), 7,90-7,92 (д, 1H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,48-7,52 м, 1H), 7,02-7,06 (м, 1H), 4,54-4,64 (м, 2H), 4,28-4,36 (ушир.с, 1H), 4,02-4,10 (м, 1H), 3,76-3,84 (ушир.с, 1H), 3,56-3,60 (д, 2H), 2,78-2,84 (м, 1H) |
| 150 |
[7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил]-((2S,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон |
- | - | В15 | 8,82, 516 | (CDCl3) 1,70 (1H, д, J=3,62 Гц), 1,92 (1H, м), 2,18 (1H, м), 3,70-3,77 (1H, м), 3,87-3,93 (1H, м), 4,09 (1H, м), 4,29 (2H, м), 4,63 (2H, м), 6,96 (1H, т, J=8,44 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,46 Гц), 7,52 (1H, дд, J=9,75, 1,86 Гц), 8,39 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=2,30 Гц), 8,54 (1H, с) |
| 151 |
7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-пирролидин-3-илокси)амид |
В | D | Н | 7,17, 517 | (ДМСО-d6): 1,88-1,99 (1H, м), 2,12 (1H, с), 3,11-3,25 (3H, м), 3,34 (1H, д, J=12,55 Гц), 4,57 (1H, д, J=4,33 Гц), 6,85 (1H, т, J=8,78 Гц), 7,39-7,42 (1H, м), 7,62 (1H, дд, J=10,71, 1,94 Гц), 8,21 (1H, с), 8,50 (1H, с), 8,55 (1H, с) |
| 152 |
7-хлор-3-(2-фтор-4-метил-сульфонил-фениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
В | А, МеОН | Н | 8,84, 412 | (ДМСО-d6): 3,62 (2H, т, J=4,94 Гц), 3,93 (2H, т, J=4,97 Гц), 7,08 (1H, дд, J=8,41, 2,09 Гц), 7,22-7,30 (2H, м), 8,28 (2H, д, J=14,40 Гц), 8,64 (1H, с) |
| 153 |
7-фтор-3-(2-фтор-4-метил-сульфонил-фениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид |
В | А, МеОН | Н | 8,46, 396 | (CDCl3) 2,51 (3H, с), 3,81-3,85 (2H, м), 4,09-4,14 (2H, м), 7,02-7,10 (2H, м), 7,21 (1H, т, J=8,32 Гц), 7,88 (1H, с), 8,22 (1H, с), 8,45 (1H, д, J=2,33 Гц), 8,97 (1H, с) |
| 154 |
[3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-ил]-((2S,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)метанон |
- | - | A3 | 5,82, 511 | (CDCl3) 1,85-2,07 (2H, м), 2,18 (1H, дд, J=13,52, 7,59 Гц), 2,47 (3H, с), 3,73 (1H, дд, J=11,72, 6,28 Гц), 3,93 (1H, д, J=11, 73 Гц), 4,00-4,09 (1H, м), 4,26 (1H, д, J=12,12 Гц), 4,57-4,73 (2H, м), 6,95 (1H, т, J=8,50 Гц), 7,39-7,42 (1H, м), 7,47-7,52 (1H, м), 8,36 (1H, с), 8,47 (1H, с), 8,54 (1H, с) |
| 155 |
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((2S)-2-гидроксипропокси)амид |
А | C16 | С12 | 9,80, 489 (А) | (CD3OD) 1,18 (3H, д, J=6,47 Гц), 3,79 (1Н, дд, J=10,56, 7,93 Гц), 3,93 (1H, дд, J=10,56, 3,51 Гц), 4,03-4,11 (1H, м), 7,07 (1H, т, J=8,56 Гц), 7,53 (1H, ддд, J=8,39, 1,92, 1,10 Гц), 7,61 (1H, дд, J=10,20, 1,92 Гц), 8,29 (1H, с), 8,50 (1H, д, J=2,79 Гц) |
| 156 |
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)амид |
- | - | А | 10,69, 504 (А) | (ДМСО-d6) 1,17 (6H, с), 3,24 (2H, с), 4,69 (1H, с), 7,03 (1H, т, J=8,65 Гц), 7,46-7,49 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=10,54, 1,92 Гц), 8,35 (1H, с), 8,42 (1H, с), 8,65 (1H, д, J=2,57 Гц) |
| 157 |
[7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил]-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон |
- | - | С17 | 10,2, 486 (А) | (ДМСО-d6) 1,74-2,06 (2H, м), 3,39-3,65 (2H, м), 3,69-4,02 (2H, м), 4,35 (1H, м), 5,04 (1H, м), 7,01 (1H, т, J=8,71 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=10,52, 1,92 Гц), 8,39 (1H, д, J=1,19 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,52 Гц), 8,67 (1H, с) |
| 158 |
((3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)-[7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил]метанон |
- | - | С17 | 8,75, 502 (А) | (ДМСО-d6) 3,46 (1H, м), 3,63 (1H, м), 3,82 (1H, м), 3,90-4,13 (3H, м), 5,24 (2H, м), 7,03 (1H, т, J=8,67 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,45 Гц), 7,70 (1H, дд, J=10,44, 1,93 Гц), 8,38 (1H, с), 8,65 (2H, д, J=4,31 Гц) |
| 159 |
[7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид |
С | В | С | 8,49, 506 (A) | (CD3OD) 3,62 (2H, дд, J=5,11, 3,72 Гц), 3,88-3,99 (2H, м), 4,05-4,11 (1H, м), 7,07 (1H, т, J=8,56 Гц), 7,52 (1H, ддд, J=8,39, 1,92, 1,10 Гц), 7,61 (1H, дд, J=10,19, 1,91 Гц), 8,28 (1H, с), 8,49 (1H, д, J=2,77 Гц) |
| 160 |
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-ил]((2R,3S,4S)-3,4-гидрокси-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон |
- | - | J | 3,33, 514, D | (ДМСО-D6) 8,79 (ушир.с, 1H), 8,66-8,69 (м, 2H), 7,91-7,93 (м, 1H), 7,68-7,71 (м, 1H), 7,44-7,46 (м, 1H), 6,96-7,00 (м, 1H), 3,57-4,10 (м, 10H) |
1. Соединение, выбранное из соединений формулы I:
и его и солей,
где Z1 представляет собой CR1;
Z2 представляет собой N;
Z3 представляет собой CR3;
Z4 представляет собой CR4;
R1, R3 и R4 независимо выбирают из Н, галогена, CN, -(CR14R15)nC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOR11, C1-C12 алкила;
W представляет собой 
или 
;
R5 и R6 независимо выбирают из Н или C1-C12 алкила;
X1 выбирают из R11, -OR11 и -S(O)2R11; если X1 представляет собой R11 или -OR11, R11 или -OR11 из Х1 и -R5 необязательно взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6 членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее 0-2 дополнительные гетероатома, выбранные из О, S, где указанное кольцо необязательно замещено одной или более из групп, выбранных из оксо, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, (CR19R20)nS(O)2R16 и R21;
X выбирают из арила, где указанный арил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из галогена, CN, -Si(С1-С6алкил), -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nSR16, C1-С12алкил;
R11, R12 и R13 независимо представляют собой Н, С1-С12алкил, арил, азетидин, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил;
R14 и R15 независимо выбирают из Н или C1-C12 алкила;
n независимо выбирают из 0, 1;
Y независимо представляет собой О;
где каждый указанный алкил, алкенил, арил и гетероарил из R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо необязательно замещен одной или более из групп, независимо выбранных из -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR17SO2R16 и R21;
каждый R16, R17 независимо представляет собой Н, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, арил, или пиридинил, где указанный алкил, алкенил или арил необязательно замещен одной или более из групп, выбранных из -ОН;
R19 и R20 независимо выбирают из Н, С1-С12 алкила;
R21 представляет собой C1-C12 алкил, арил, имидазолил, пиридинил, пиразолил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидинил, пиперидинил, или 2,2-диметил-1,3-диоксоланил;
каждый Y' независимо представляет собой О.
2. Соединение по п.1, выбраное из формул I-b:
3. Соединение по п.2, где X1 выбирают из:
4. Соединение по п.2, где X1 выбирают из:
5. Соединение по п.1, где X1 представляет собой R11, и R11 и R5 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют:
6. Соединение по п.1, где X2 представляет собой:
7. Соединение по п.1, где R1 выбирают из Н, СН3, CN, -OR11 и Cl.
8. Соединение по п.1, где R3 выбирают из Н, СН3 или F.
9. Соединение по п.1, где R4 выбирают из Br, Cl, CN, и -OR11.
10. Соединение по п.1, где R4 выбирают из Cl, Br, Me, Et, F, или -ОН.
11. Соединение по п.1, где R5 представляет собой Н или метил.
12. Соединение по п.1, где R6 представляет собой Н или метил.
13. Соединение по п.1, где W представляет собой OR11.
14. Соединение по п.13, где W представляет собой ОН.
15. Соединение, выбранное из
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-бромфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(4-этинил-2-фторфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
циклопропилметоксиамид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-винилоксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2-хлор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2,6-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 3-(2,5-дифтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-{(3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]аминоокси}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(2-морфолин-4-илэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 7-бром-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
(1-метилпиперидин-4-илокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-диметиламиноэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-трет-бутоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-метансульфониламиноэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид 7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (пиперидин-4-илокси)амид моноформиат, соль;
3-[(2-фтор-4-иодофениламино)метиламино]-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]-пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)метиламид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты гидроксиамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (тетрагидропиран-4-илокси)амид;
3-(4-бром-2-хлорфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-{[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]аминоокси}азетидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты метоксиамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-аминоэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты [2-(2-оксопирролидин-1-ил)этокси]амид;
3-(2-фтор-4-гидроксиметилфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-метилфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
(2-{[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]аминоокси}этил)-метилкарбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-метиламиноэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-пирролидин-3-илокси)амид моноформиат, соль;
7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
7-циано-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (азетидин-3-илокси)амид моноформиат, соль;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-изобутоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-изопропоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-бензилоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(3-гидроксипропокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-[3-(пиридин-2-карбоксамид)пропокси)фуро-[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-[3-(никотинамид)пропокси)]фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-[3-(изоникотинамид)пропокси)]-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-пропоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
(2-фтор-4-иодофениламино)-N-этоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
N-(2-(бензилокси)-2-метилпропокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбооксамид;
N-(2-гидроксиэтокси)-3-(4-бром-2-фторфениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-метилэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксипропокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)амид;
N-[3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил]метансульфонамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-пиперидин-1-илэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-фенилоксифуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-илокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-илокси)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
N-((пиридин-2-ил)метокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
N-(1-фенилэтокси)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2-гидроксипропокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-2-гидроксипропокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-фенилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
2-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметоксикарбамоил)-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)-фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты этиловый эфир;
2-((R)-2,3-дигидроксипропокси-карбамоил)-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-7-карбоновой кислоты этиловый эфир;
7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид;
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (пипиридин-3-илокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-3-пирролидин-2-илметокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (1Н-имидазол-4-илметокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)-4-метил-фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты циклопропилметил(2-винилоксиэтокси)амид, моноформиат;
4-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
7-хлор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((S)-пирролидин-3-илокси)амид;
7-хлор-3-(2-фтор-4-метил-сульфонил-фениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
7-фтор-3-(2-фтор-4-метил-сульфонил-фениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидроксиэтокси)амид;
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты ((2S)-2-гидроксипропокси)амид;
7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновой кислоты (2-гидрокси-1,1-диметилэтокси)амид;
[7-фтор-3-(2-фтор-4-иодофениламино)фуро[3,2-е]пиридин-2-карбоновой кислоты ((R)-2,3-дигидроксипропокси)амид.
16. Фармацевтическая композиция для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающего, включающая соединение по любому одному из пп.1, 3 и 5-12, и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, включающая далее второй химиотерапевтический агент.
18. Фармацевтическая композиция по п.16, включающая далее второй противовоспалительный агент.
19. Способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому одному из пп.16 или 17.
20. Способ лечения воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому одному из пп.16 или 18.
21. Способ по любому одному из пп.19 или 20, где указанный второй химиотерапевтический или противовоспалительный агент вводят указанному млекопитающему последовательно или консекутивно.
22. Способ лечения аутоиммунного заболевания, деструктивного костного нарушения, пролиферативных нарушений, инфекционного заболевания, вирусного заболевания, фиброзного заболевания, нейродегенеративного заболевания, панкреатита или заболевания почек у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.16.
23. Способ по п.22, включающий далее введение указанному млекопитающему второго терапевтического агента, где указанный второй агент вводят указанному млекопитающему последовательно или консекутивно.
