Способ получения с-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты

Авторы патента:

Рогачева Евгения Валерьевна (RU)

Попов Юрий Васильевич (RU)

Медников Евгений Викторович (RU)

Шишкин Вениамин Евгеньевич (RU)

Шевченко Мария Александровна (RU)

Анищенко Оксана Витальевна (RU)

C07F9/40 - их эфиры

Владельцы патента RU 2448114:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения С-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты формулы (I), которые могут быть использованы для получения биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства. В формуле (I)

где R=CH₃, С₂Н₅, С₄Н₉.

Способ заключается в получении натриевого производного динитрила малоновой кислоты путем взаимодействия динитрила малоновой кислоты с этилатом натрия с последующим фосфорилированием полученного натриевого производного диалкилхлорфосфатом, выбранным из диметилхлорфосфата, диэтилхлорфосфата или дибутилхлорфосфата, в среде диэтилового эфира при мольном соотношении динитрил малоновой кислоты: этилат натрия: диалкилхлорфосфат=1:1:1-1.1 соответственно и температуре 20-34°С. Техническим результатом является упрощение процесса получения целевых продуктов с высоким выходом более 80% и расширение арсенала химических соединений. 3 пр.

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, а именно к новому способу получения C-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты общей формулы

где R=CH₃, C₂H₅, C₄H₉,

которые являются новыми по структуре элементоорганическими соединениями и могут служить для получения потенциально биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Известно, что фосфонаты обладают инсектицидной, гербицидной и фунгицидной активностью, полезной для сельского хозяйства [Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. - М.: Химия, 1987. - с.467-470]. Также была доказана возможность использования соединений малонодинитрила в качестве пестицидов [Пат. 7011838 В2 США, МПК A01N 25/00. Malononitrile compounds and their use as pesticides / Otaka Ken, Oohira Daisuke, Okada Satoshi; заявитель и патентообладатель Sumitomo Chemical Co., Ltd.; Заявлено 08.05.2002; Опубликовано 14.03.2006].

Известно фосфорилирование диалкилфосфитами аллилпроизводных малонового эфира. Процесс осуществляли присоединением диалкилфосфитов к кратным связям по свободнорадикальному механизму, что позволяет получить функциональные диалкилфосфонаты [А.К.Брель, Н.В.Блинцова. Вестник Волгоградской медицинской академии, 1998, №4, с.47-49].

Недостатком данного метода является обязательное применение инициатора третбутилпербензоата, трехкратного избытка фосфорилирующего агента и относительно высокие температуры проведения процесса 140-150°C. В результате получают продукты фосфорилирования аллилпроизводных диалкилфосфитами, которые являются соединениями иной структуры, чем в предлагаемом изобретении.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового технологичного малостадийного метода синтеза C-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты.

Техническим результатом является расширение арсенала химических соединений, получение новых C-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты с высоким выходом более 80%.

Указанный технический результат достигается разработкой нового способа получения C-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты формулы

заключающегося во взаимодействии динитрила малоновой кислоты с этилатом натрия с последующим фосфорилированием полученного натриевого производного диалкилхлорфосфатом, выбранным из диметилхлорфосфата, диэтилхлорфосфата или дибутилхлорфосфата, в среде диэтилового эфира при мольном соотношении динитрил малоновой кислоты: этилат натрия: диалкилхлорфосфат=1:1:1÷1.1 соответственно и температуре 20÷34°C.

Химическая схема предложенного способа получения С-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты:

Реакции фосфорилирования сводятся к нуклеофильному замещению галогена в молекуле диалкилхлорфосфата, причем в качестве нуклеофильного реагента выступает анион CH-кислотного соединения. На основании изучения литературных данных можно утверждать, что реакция фосфорилирования натриевого производного динитрила малоновой кислоты протекает по механизму S_N2. В диалкилхлорфосфатах на атоме фосфора имеется большой дефицит электронной плотности, обусловленный электроноакцепторным воздействием атома кислорода и атома галогена. Анион натриевого производного динитрила малоновой кислоты можно рассматривать как амбидентный анион, в котором местом с наибольшей нуклеофильной реакционной способностью является атом углерода метиновой группы, а местом наибольшей электронной плотности - атом азота нитрильной группы. Принимая во внимание все вышесказанное, механизм взаимодействия диалкилхлорфосфатов с натриевым производным динитрила малоновой кислоты можно представить следующим образом:

При выборе растворителя для проведения реакций фосфорилирования следует принять во внимание, что при использовании неполярных или малополярных растворителей натриевое производное существует в виде ионных пар, причем ион натрия координируется по местам с наибольшей электронной плотностью. Натриевому производному динитрила малоновой кислоты правильнее приписывать структуру, согласно которой ион натрия координирован одновременно по двум атомам азота нитрильных групп - местам с наибольшей электронной плотностью, а не по какому-либо одному из них или по атому углерода:

В этих условиях ион натрия экранирует атом азота нитрильной группы и реакция фосфорилирования протекает в основном по атому углерода метиновой группы. Если же использовать апротонные полярные растворители (ДМФА, ДМСО), то их молекулы будут сольватировать ион натрия, разъединять ионные пары и тем самым благоприятствовать протеканию реакции по местам с наибольшей электронной плотностью - атомам азота, что приведет к смеси продуктов.

При выборе в качестве растворителя диэтилового эфира руководствовались следующим: в диэтиловом эфире хорошо растворяются исходные реагенты и он абсолютно инертен в данной реакции.

В начальный момент взаимодействия нет необходимости в дополнительном нагреве, так как реакция начинается самопроизвольно даже при комнатной температуре. Затем для завершения реакции фосфорилирования реакционную массу нагревали до 34°С. Для проведения реакции оптимальное соотношение реагентов динитрил малоновой кислоты: этилат натрия: диалкилхлорфосфат составляет 1:1:1÷1.1.

Предложенный метод получения С-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты характеризуется простотой эксперимента, не требует выделения промежуточного натриевого производного, осуществляется в достаточно мягких условиях и обеспечивает высокий (более 80%) выход целевых соединений.

Способ осуществляется следующим образом.

Синтез натриевого производного динитрила малоновой кислоты осуществляют прибавлением эквимольного количества динитрила малоновой кислоты, растворенного в безводном диэтиловом эфире, к этилату натрия при перемешивании и температуре 20÷25°С. Так как выход натриевого производного является количественным, то фосфорилирование проводят без выделения последнего. Для этого в реакционную массу, полученную вышеописанным способом, при перемешивании и температуре 20÷25°С прибавляют по каплям расчетное количество диалкилхлорфосфата в диэтиловом эфире. Для завершения процесса фосфорилирования рекомендуется постепенное повышение температуры реакционной смеси до 30÷34°С. Для выделения целевого вещества реакционную массу охлаждают до температуры 20÷25°С, хлорид натрия отделяют фильтрованием, растворитель удаляют отгонкой. Выход составил более 80%. Для получения химически чистых соединений осуществляется дополнительная очистка полученных соединений методом вакуумной перегонки. Идентификацию синтезированных соединений проводят по данным элементного анализа, молекулярной рефракции, определения молекулярной массы, ИК- и ПМР-спектроскопии. Для лучшего понимания сущности предложенного технического решения приводятся конкретные примеры синтезов.

Пример 1. Диметоксифосфорилмалонодинитрил

К 2.82 г (0.0415 моль) твердого этилата натрия в 8 мл безводного диэтилового эфира при температуре 20-25°С и перемешивании прибавляют по каплям 2.74 г (0.0415 моль) динитрила малоновой кислоты, растворенного в 53 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 25-30°С. Полученное натриевое производное без дополнительного выделения используют в дальнейшем синтезе. К натриевому производному динитрила малоновой кислоты при перемешивании и температуре 20-25°С прибавляют по каплям 6.00 г (0.0415 моль) диметилхлорфосфата, растворенного в 6 мл диэтилового эфира. Мольное соотношение динитрил малоновой кислоты: этилат натрия: диметилхлорфосфат=1:1:1. Температуру реакционной массы повышают до 34°С и перемешивают в течение 2 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрованием, растворитель удаляют отгонкой. Полученный диметоксифосфорилмалонодинитрил подвергают перегонке при 1 гПа. Получают 6.20 г диметоксифосфорилмалонодинитрила. Выход 86%. t_к 53-55°C (при 1 гПа), n_D ²⁰ 1.4080, d₄ ²⁰ 1.1914. MR_D 36.03, выч. 35.79. Найдено, %: N 16.09, P 17.82. C₅H₇O₃N₂P. Вычислено, %: N 15.95, P 17.67.

Спектр ЯМР ¹H (CCl₄), м.д.: 4.03 д (6H, CH₃O); 3.67 д (1H, CHP);

ИК-спектр, ν, см^-1: 988-1022 (POC); 1276 (P=O); 2284 (C≡N).

Пример 2. Диэтоксифосфорилмалонодинитрил

К 3.75 г (0.0551 моль) твердого этилата натрия в 10 мл безводного диэтилового эфира при температуре 20-25°C и перемешивании прибавляют по каплям 3.64 г (0.0551 моль) динитрила малоновой кислоты, растворенного в 71 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре 25-30°C. Полученное натриевое производное без дополнительного выделения используют в дальнейшем синтезе. К натриевому производному динитрила малоновой кислоты при перемешивании и температуре 20-25°C прибавляют по каплям 10.45 г (0.0606 моль) диэтилхлорфосфата, растворенного в 10 мл диэтилового эфира. Мольное соотношение динитрил малоновой кислоты: этилат натрия: диэтилхлорфосфат=1:1:1.1. Температуру реакционной массы повышают до 34°C и перемешивают в течение 4 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрованием, растворитель удаляют отгонкой. Полученный диэтоксифосфорилмалонодинитрил подвергают перегонке при 1 гПа. Получают 9.02 г диэтоксифосфорилмалонодинитрила. Выход 81%. t_к 68-70°C (при 1 гПа), n_D ²⁰ 1.4155, d₄ ²⁰ 1.2981. MR_D 44.91, выч. 45.09. Найдено, %: N 13.71, P 15.23. C₇H₁₁O₃N₂P. Вычислено, %: N 13.86, P 15.35.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 4.00 м (4H, CH₂O); 3.90 д (1H, CHP); 1.28 т (6H, CH₃);

ИК-спектр, ν, см-¹:988-1012 (РОС); 1288 (P=O); 2242 (C≡N).

Пример 3. Дибутоксифосфорилмалонодинитрил

К 3,27 г (0.0481 моль) твердого этилата натрия в 10 мл безводного диэтилового эфира при температуре 20-25°C и перемешивании прибавляют по каплям 3.17 г (0.0481 моль) динитрила малоновой кислоты, растворенного в 62 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре 25-30°C. Полученное натриевое производное без дополнительного выделения используют в дальнейшем синтезе. К натриевому производному динитрила малоновой кислоты при перемешивании и температуре 20-25°C прибавляют по каплям 11.77 г (0.0515 моль) дибутилхлорфосфата, растворенного в 11 мл диэтилового эфира. Мольное соотношение динитрил малоновой кислоты: этилат натрия: дибутилхлорфосфат=1:1:1.07. Температуру реакционной массы повышают до 34°C и перемешивают в течение 3 часов. Соль хлорида натрия отделяют фильтрованием, растворитель удаляют отгонкой. Полученный дибутоксифосфорилмалонодинитрил подвергают перегонке при 1 гПа. Получают 9.02 г дибутоксифосфорилмалонодинитрила. Выход 83%. t_к 95-97°C (при 1 гПа), n_D ²⁰ 1.4270, d₄ ²⁰ 1.0531. MR_D 62.90, выч. 63.68. Найдено, %: N 10.61, P. 12.23. C₁₁H₁₉O₃N₂P. Вычислено, %: N10.85, P 12.02.

Спектр ЯМР ¹Н (CCl₄), м.д.: 3.97 м (4H, CH₂O); 3.76 д (1H, CHP); 0.91 т (6H, CH₃); 1.260 м (4H, CH₂) 1.59 м (4H, CH₂);

ИК-спектр, ν, см^-1: 982-1018 (POC); 1294 (Р=O); 2308 (C≡N).

Предложенный метод заключается во взаимодействии динитрила малоновой кислоты с этилатом натрия с образованием натриевых производных, которые не выделяются из реакционной смеси, а подвергаются сразу же взаимодействию с диалкилхлорфосфатами с образованием C-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты, что оказалось возможным вследствие высоких CH-кислотных свойств активированной метиленовой группы исходного динитрила малоновой кислоты.

Достоинством разработанного метода является простота технологии и универсальность.

Способ получения С-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты

где R=CH₃, С₂Н₅, С₄Н₉,
заключающийся во взаимодействии динитрила малоновой кислоты с этилатом натрия с последующим фосфорилированием полученного натриевого производного диалкилхлорфосфатом, выбранным из диметилхлорфосфата, диэтилхлорфосфата или дибутилхлорфосфата, в среде диэтилового эфира при мольном соотношении динитрил малоновой кислоты:этилат натрия:диалкилхлорфосфат=1:1:1÷5-1,1 соответственно и температуре 20÷34°С.

Изобретение относится к улучшенному способу получения фосфорхлорсодержащих метакрилатов (ФМАК) общей формулы: где R=низший алкил, хлоралкил, алкоксил, феноксил или группа - R1=низший алкоксил, феноксил или группа которые могут быть использованы для получения полимерных, в том числе, неокрашенных, оптически прозрачных, а также композиционных материалов с пониженной горючестью.

Способ получения 5'-аминокарбонилфосфонатов нуклеозидов и способ получения хлорангидрида триметилсилильного эфира этоксикарбонилфосфоновой кислоты // 2446169

Изобретение относится к области молекулярной биологии, химической технологии и медицины и касается усовершенствования способа получения 5'-аминокарбонилфосфонатов нуклеозидов.

Способ получения противокоррозионного пигмента // 2442810

Изобретение относится к области защиты металла от коррозии лакокрасочными покрытиями. .

Способ получения противокоррозионного пигмента // 2441895

Изобретение относится к области защиты металла от коррозии лакокрасочными покрытиями, а именно к способу получения противокоррозионных пигментов. .

Способ получения композиций полиэфиров арилдитиофосфоновых кислот и их аммониевых солей из гиперразветвленных полиэфирполиолов, композиции полиэфиров арилдитиофосфоновых кислот и их аммониевые соли, обладающие антикоррозионной активностью // 2427584

Изобретение относится к новым композициям полиэфиров общей формулы (Ia-в), их аммониевых солей и их способу получения. .

Способ получения n-замещенных (2-триметилсилил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов // 2427583

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений. .

1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью // 2425050

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике в качестве препаратов с фунгицидной активностью.

Стимулятор роста яровой пшеницы // 2422451

Изобретение относится к области сельского хозяйства, а именно к стимуляторам роста яровой пшеницы на основе фосфорорганических соединений. .

Новые фосфорсодержащие тиромиметики // 2422450

Диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью // 2420532

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил- -(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью.

Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты // 2450012

Изобретение относится к способу получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты формулы I, используемых для синтеза фармацевтических препаратов с противовирусной активностью, из соединений формулы II где Х - отсутствует, R=H, R'=H, n=1; или X - отсутствует, R=H, R'=H, n=2; или X - отсутствует, R=H, R'=CH3, n=1; или Х=O, R=H, R'=H, n=2; или Х=O, R=C2H5, R'=H, n=2; Ts - тозил (n-толуолсульфонил)

Изоникотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью // 2457212

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу новых химических соединений с практически полезными свойствами, конкретнее к новым производным известных лекарственных препаратов изониазида и димефосфона

Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) // 2462469

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном

Способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) // 2463095

Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения // 2485121

Изобретение относится к новым формам А и В кристаллического адефовира дипивоксила, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности имеют высокую скорость растворения и повышенную стабильность

Производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок // 2485129

Диарилалкилфосфонаты и способы их получения // 2503683

Настоящее изобретение относится к способу получения диарилалкилфосфоната из триарилфосфита и триалкилфосфита или алканола, который может использоваться в химической промышленности. Предложенный способ состоит в том, что объединяют по меньшей мере один триарилфосфит и один катализатор с образованием триарилфосфитной каталитической смеси, нагревают триарилфосфитную каталитическую смесь до температуры реакции от примерно 210°С до примерно 260°С, добавляют к нагретой триарилфосфитной каталитической смеси (i) по меньшей мере один триалкилфосфит в молярном избытке от 0,01% до примерно 3% в расчете на триарилфосфит; или (ii) по меньшей мере один алканол в молярном избытке от 0,01% до примерно 3% в расчете на триарилфосфит; и проводят взаимодействие триарилфосфитной смеси с триалкилфосфитом или алканолом с образованием диарилалкилфосфоната. Предложен новый эффективный способ получения диарилалкилфосфоната. 19 з.п. ф-лы, 11 пр., 3 табл.

Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью // 2506085

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани. 2 пр., 2 табл.

Фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения // 2509083

Изобретение относится к фуллеренам формулы 1 и способам их получения, которые могут использоваться в химической промышленности и солнечной энергетике, где Х означает: атом водорода или алкильный (CnH2n+1; n=1-20) радикал, где R1 означает: атом водорода, алкильный (CnH2n+1; n=1-20), алкенильный (CnH2n-1; n=1-20) или алкинильный радикал (СnН2n-3; n=1-20); остаток алкилгалогенида -(СН2)nНаl (Hal=F, Cl, Вr, I), простого эфира -(CH2)nOR'1 или -(СН2СН2O)nR'1, для которых n=0-20, a R'1 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; n=1-20), алкенильные (CmH2m-1; n=1-20) или алкинильные радикалы (СmН2m-3, n=1-20). Предложенный способ заключается в том, что проводят реакцию Арбузова, в которую с соответствующими органическими фосфитами вводится хлорид фуллерена С60Сl6. Предложены новые фуррелены, пригодные для использования в органических солнечных батареях, а также новый эффективный способ их получения. 2 н.п. ф-лы, 20 ил., 6 пр.

Энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот // 2512499

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси производного карбоновой кислоты с хиральным лигандом на катализаторе [Pd(аллил)Cl]2 в присутствии нуклеофильного реагента, выбранного из фталимида калия или амина формулы R1R2NH, где R1 представляет собой бензильную, н-бутильную или циклогексильную группу, R2 представляет собой водород или бензильную группу. Технический результат - энантиоселективное катализируемое палладием аллильное аминирование производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением продуктов с увеличенным энантиомерным избытком. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 48 пр.