Способ получения налтрексона

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия. Способ исключает использование труднодоступных и дорогих исходных соединений и характеризуется простотой выполнения. 3 пр.

 

Изобретение относится к способу получения лекарственного препарата 17-(циклопропилметил)-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она (на-лтрексона) формулы (I)

Налтрексон является лекарственным препаратом (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.15 / Москва: Новая Волна, 2006. - С.157; Modesto-Lowe V., Van Kirk J. Clinical Uses of naltrexone: A review of the evidence. // Exp. Clin. Psychopharm. - 2002 - v.10. - p.213-227). По фармакологическому действию налтрексон отличается тем, что он является «чистым» опиатным антагонистом, лишенным побочных эффектов морфина.

Основной способ получения налтрексона описан в (The Organic Chemistry of Drug Synthesis. Vol.1, John Wiley&Sons, New-York, 1990. - p.289-291;

Blumberg H., Pachter I.J. US Pat. 3.332.950 (1967)) и включает целый ряд последовательных стадий: окисление тебаина с получением 14-гидроксикодеинона; его гидрирование до оксикодона; последовательное деалкилирование метальных групп у фенильного кольца [оксиморфон] и атома азота с получением нороксиморфона (II). Налтрексон получают N-алкилированием нороксиморфона (II) циклопропилметилбромидом.

В патенте (РФ 2236412; СА, 141, 260924, 2005) описан способ получения налтрексона (I) из кодеина. Способ также включает ряд стадий: окисление кодеина до кодеинона; превращение кодеинона в диенолацетат кодеинона; окисление диенолацетата в 14-гидроксикодеинон; гидрирование 14-гидроксикодеинона до 14-гидроксикодона; силилирование гексаметилдисилазаном с получением 14-триметилсилоксикодона; деалкилирование 14-триметилсилоксикодона по атому азота действием бромциана с получением 17-нороксикодона (III). Конечные стадии процесса предусматривают N-алкилирование (III) хлорметилциклопропаном с получением метилового эфира налтрексона (IV) и O-деметилирование метилового эфира налтрексона (IV) с получением (I).

Недостатком обоих способов получения налтрексона, приведенных на схемах 1 и 2, является использование труднодоступных и дорогих соединений - бромметилциклопропана или хлорметилциклопропана. Их получают либо с использованием металлоорганических соединений (US 3959324), либо восстановлением алюмогидридом лития циклопропанкарбоновой кислоты (US 3454575) и последующим бромированием смесью брома и трифенил-фосфина (US 6008420), то есть также с использованием малодоступных соединений.

Задачей изобретения является создание технологичного и экономичного способа получения налтрексона, позволяющего исключить использование труднодоступных циклопропилметилгалогенидов.

Поставленная задача решается способом получения налтрексона обработкой доступного 17-аллил-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она (налоксона) диазометаном в присутствии ацетата палладия.

Препарат налоксон [гидрохлорид 17-аллил-4,5а-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она] (V) выпускается фармацевтической промышленностью и представляет собой производное нороксиморфона, содержащее аллильную группу на атоме азота. Для его получения используется легкодоступный бромистый аллил, который производится крупным тоннажом в промышленном масштабе. Вследствие этого налоксон (V) является сравнительно доступным препаратом.

Синтез налтрексона (I) проводят обработкой налоксона (V) диазометаном в присутствии ацетата палладия. В процессе реакции происходит катализируемое палладием образование карбена (СН2:), который легко присоединяется по двойной связи аллильной группы с образованием циклопропил-метильной группы, то есть налтрексона. Палладий, используемый в синтезе, выступает в качестве катализатора и в процессе реакции полностью выделяется из реакционной массы в виде палладиевой черни. Это позволяет заново переводить его в ацетат и многократно использовать в синтезах. Проведение реакции в отсутствии катализатора (ацетата палладия) приводит к образованию трудноразделимой смеси целевого продукта и побочных продуктов.

Диазометан, используемый в предлагаемом способе, является широкоизвестным и доступным реагентом, который обычно получают действием щелочи на нитрозометилмочевину, нитрозометилуретан, нитрозометилбензамид и тому подобные нитрозопроизводные метиламина (Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ. Т.1. - М., 1970. - С.242-248).

Таким образом, применение разработанного метода позволяет исключить использование труднодоступных и дорогостоящих циклопропилметил-галогенидов и существенно снизить себестоимость получения целевого продукта.

Примеры, иллюстрирующие изобретение.

Приготовление эфирного раствора диазометана из нитрозометил-мочевины (Беккер Г., Бергер В., Домшке Г. и др. Органикум / Пер. с нем. Т.2. - М., 1979. - С.247-248).

В колбу Эрленмейера помещают 35 мл холодного 40%-го водного раствора гидроокиси калия и 50 мл эфира. Затем, постоянно встряхивая колбу, небольшими порциями прибавляют 0,5 моль нитрозометилмочевины при температуре не выше 5°С. Через 10 мин после внесения последней порции сливают желтый эфирный раствор диазометана в плоскодонную колбу, добавляют еще 50 мл охлажденного до 5°С эфира, вновь сливают, операцию повторяют с 50 мл эфира. Объединенные эфирные растворы диазометана сушат не более 2 ч над небольшим количеством едкого кали. Полученный раствор используют в синтезе налтрексона без какой-либо очистки.

Получение налтрексона

К раствору 0,78 г налоксона (V) в 50 мл безводного хлористого метилена добавляют 1 г ацетата палладия. Затем постепенно прикалывают эфирный раствор диазометана. Наблюдаются интенсивное выделение азота и образование устойчивой желтой окраски раствора и осадка палладиевой черни. После прикапывания всего раствора диазометана (выделение азота продолжается в течение всего времени) в реакционную смесь добавляют 50 мл хлористого метилена, перемешивают еще 30 мин, оставляют на ночь для полного выпадения палладиевой черни. Реакционную смесь декантируют с осадка, фильтруют через слой окиси алюминия (10 г), раствор упаривают на роторном испарителе, остаток (0,95 г) растворяют при нагревании в трет-бутилметиловом эфире. При охлаждении отфильтровывают 0,82 г осадка (Т.пл. 162-168°С). Перекристаллизация из этилацетата дает 0,64 г (78%) налтрексона (I), Т.пл. 167-169°С.

Получение налтрексона без ацетата палладия

К раствору 0,78 г налоксона (V) в 50 мл безводного хлористого метилена постепенно прикалывают эфирный раствор диазометана. Наблюдается выделение азота и образование устойчивой желтой окраски раствора. После прикапывания всего раствора диазометана (выделение азота продолжается в течение всего времени) в реакционную смесь добавляют 50 мл хлористого метилена, перемешивают еще 30 мин, оставляют на ночь для завершения выделения азота. Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе досуха. Полученный остаток по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии содержит смесь продуктов (в основном, исходный налоксон) с содержанием налтрексона около 10%.

Способ получения 17-(циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она формулы (I)
,
отличающийся тем, что целевой продукт получают обработкой 17-аллил-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она диазометаном в присутствии ацетата палладия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к продукту - оксиморфона гидрохлориду, обладающему анальгетической активностью и содержащему менее 10 ч./млн. .

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к способу очистки растительных экстрактов, которые состоят, главным образом, из соединений нороксиморфона и содержат в качестве примесей , -ненасыщенные соединения нороксиморфона, путем (а) преобразования растительного экстракта или продукта последующей стадии в синтезе выбранного соединения нороксиморфона в результате реакции, превращающей присутствующие в смеси гидроксильные группы в отщепляемые группы формулы -OR2, в которой R2 представляет собой введенный радикал отщепляемой группы, (b) эти отщепляемые группы, при необходимости, могут быть снова удалены, после чего (с) полученную смесь подвергают избирательному гидрированию так, что образуется насыщенная связь в , -положении ненасыщенных соединений нороксиморфона, и все оставшиеся отщепляемые группы превращают в гидроксильную группу, после чего (d) чистое соединение нороксиморфона выделяют; подвергают переработке нороксиморфона, очищенного таким образом, в налтрексон или налоксон, или соль этих соединений, или четвертичное производное этих соединений, которые являются известными фармацевтически активными соединениями, применяемыми, в частности, для снижения психологической зависимости и при злоупотреблении наркотиками.

Изобретение относится к новым производным 6-амино-морфинана формулы 1 где R1-R6 и Х имеют значения, указанные в описании, к композиции на их основе, обладающей анальгетическим действием и их применению в качестве высокоактивных анальгетиков.

Изобретение относится к соединениям, а именно к производному 14-гидроксинорморфинона формулы IV, производному морфинона формулы III, производному морфина формулы II , , ,где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и R 2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С6 )алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет собой C1 -С10-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный ароматическим кольцом, или-(СН 2)nХ(СН2)n-, в котором каждое n равно целому числу от 0 до 2, Х представляет собой О, S, NH и где R2 представляет собой Н или C1 -С6-алкил с прямой или разветвленной цепью.

Изобретение относится к способу определения опийных алкалоидов, который может найти применение, в частности, при оценке соответствия мака пищевого требованиям ГОСТ Р 52533-2006 «Мак пищевой» и в судебной экспертизе для определения количественного содержания наркотических компонентов.

Изобретение относится к способу получения производных морфинона, которые являются промежуточными соединениями для получения производных 14-гидроксиморфинона, которые, в свою очередь, используются для получения антагонистов опиатов - производных оксиморфона.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения сложных эфиров N-замещенных 14-гидроксиморфинанов, которые являются важными наркотическими обезболивающими и/или антагонистическими средствами - блокаторами опиатных рецепторов пролонгированного действия.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к сложным эфирам N-замещенных 14-гидроксиморфинанов, которые являются важными наркотическими обезболивающими и/или антагонистическими средствами - блокаторами опиатных рецепторов пролонгированного действия и к способам их получения.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения из тебаина известного производного орипавина общей формулы обладающего фармакологической активностью и используемого в медицине в качестве сильного обезболивающего средства с пониженным потенциалом привыкания и противошокового средства.

Изобретение относится к оптически активному пиранобензоксадиазольному соединению, которое является важным интермедиатом при синтезе оптически активного производного пиранобензоксади- азола, полезного при лечении гипертензии (артериальной гипертонии) и астмы, и к способам оптического раз- деления пиранобензоксадиазольного соединения в форме рацемической модификации.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 6,14-эндоэтано- или 6,14-эндоэтано-7-(1-гидрокси-1-метил-1-алкил С1-C4 метил)тетрагидротебаинов, которые могут быть использованы в качестве обезболивающих средств.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия

Наверх