Аморфная форма n-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил]-фенил}-n-метил-ацетамида, способ ее получения, содержащая указанную аморфную форму фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики нервных расстройств



Аморфная форма n-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил]-фенил}-n-метил-ацетамида, способ ее получения, содержащая указанную аморфную форму фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики нервных расстройств
Аморфная форма n-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил]-фенил}-n-метил-ацетамида, способ ее получения, содержащая указанную аморфную форму фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики нервных расстройств
Аморфная форма n-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил]-фенил}-n-метил-ацетамида, способ ее получения, содержащая указанную аморфную форму фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики нервных расстройств
Аморфная форма n-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-a]-пиримидин-7-ил]-фенил}-n-метил-ацетамида, способ ее получения, содержащая указанную аморфную форму фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство и способ лечения и/или профилактики нервных расстройств

Владельцы патента RU 2450005:

Феррер Интернасионал, С.А. (ES)

Изобретение относится к аморфной форме N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида, способам ее получения, фармацевтическим композициям для ингибирования GABA-рецепторов, включающим указанную форму, а также к ее применению в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил] -фенил}-N-метил-ацетамиду в аморфной форме, способам его получения, его применению в качестве терапевтически активного агента и фармацевтическим композициям, включающим новую форму вышеуказанного соединения.

Уровень техники

N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид представляет собой активный лиганд рецепторов ГАМКA (γ-аминомасляной кислотыA), используемый для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для того, чтобы вызывать седативный-гипнотический эффект, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого, чтобы вызвать сон, и его продолжительности, как описано в РСТ/ЕР 2006/063243 и US 60/692866.

На протяжении настоящей заявки термин "соединение (I)" относится к N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамиду.

Соединение (I), описанное в определениях выше, представляет собой кристаллический материал, который имеет точку плавления 165-167°С. Однако, применение соединения (I) в кристаллической форме затруднено вследствие его физических свойств, например, его низкой растворимости. На самом деле кристаллическая форма соединения (I) очень плохорастворима, что может оказывать воздействие на его терапевтическую применимость, а также изготовление его водных композиций.

Очевидно, что любое улучшение физических свойств соединения (I) потенциально могло бы обеспечить более эффективное лечение и улучшенные производственные возможности.

Таким образом, было бы существенным вкладом в область техники представить твердую аморфную форму соединения (I), которая имеет повышенную растворимость, способы ее получения, ее применение в качестве терапевтически активного агента и фармацевтические композиции, включающие новые формы.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение раскрывает соединение (I) в аморфной форме. Благоприятно, когда растворимость аморфной формы приблизительно в два раза выше, чем у одного из кристаллических продуктов.

Принятые способы получения аморфных субстанций включают плавление указанных субстанций и быстрое охлаждение расплава. Однако данные способы обычно ограничивают лабораторным масштабом, поскольку они неосуществимы и вряд ли подходят для промышленного применения.

В другом аспекте, настоящее изобретение также предусматривает способ получения аморфной формы, который включает: (i) растворение N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане; (ii) упаривание растворителя под вакуумом и (iii) сушку продукта для удаления остаточного растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления способ, соответствующий настоящему изобретению, включает:

(i) растворение N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане;

(ii) добавление к раствору древесного угля;

(iii) нагревание смеси до 30-50°С;

(iv) перемешивание смеси в течение 20-45 минут;

(v) охлаждение суспензии до 15-30°С;

(vi) удаление древесного угля путем фильтрации;

(vii) упаривание растворителя под вакуумом; и

(viii) сушку продукта под вакуумом при 40-60°С для удаления остаточного растворителя.

В предпочтительном варианте осуществления смесь на стадии (iii) нагревают до 40°С (±5°С).

В другом варианте осуществления смесь перемешивают на стадии (iv) в течение 30 минут (±5 минут).

В еще одном варианте осуществления суспензию на стадии (v) охлаждают до 20-25°С.

В еще одном следующем варианте осуществления продукт на стадии (viii) сушат при 50°С (±5°С).

Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение возможности применения аморфной формы соединения (I) в качестве лекарственного препарата.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая аморфную форму соединения (I) в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или вспомогательных компонентов.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая аморфную форму соединения (I), предназначенная для применения для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального и парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное) введения, хотя наиболее подходящий путь будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое лечат. Наиболее предпочтительным путем является пероральный путь. Композиции могут быть удобно представлены в единичной дозированной лекарственной форме и получены любым из способов, известных в области фармации.

Активное соединение можно скомбинировать с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми методиками приготовления фармацевтических препаратов. Носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требующегося для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенные инъекции или инфузии). При получении композиций для пероральных лекарственных форм можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Обычные фармацевтические среды включают, например воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые компоненты, консерванты, красители и т.п., в случае пероральных жидких препаратов (таких как, например, суспензии, растворы, эмульсии и эликсиры), аэрозоли или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связующие компоненты, разрыхлители и т.п., в случае пероральных твердых препаратов (таких как, например, порошки, капсулы и таблетки), причем пероральные твердые препараты предпочтительны относительно пероральных жидких препаратов.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности у человека или млекопитающего, отличного от человека, который включает введение данному человеку или млекопитающему, отличному от человека терапевтически эффективного количества аморфной формы вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или вспомогательных компонентов.

Вследствие простоты применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную единичную дозированную лекарственную форму, причем в данном случае используют твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут быть покрыты с помощью стандартных водных или безводных способов.

Подходящий интервал доз для использования составляет от 0,01 мг до приблизительно 100,00 мг общей суточной дозы, предлагаемой для однократного ежедневного введения или, если требуется, в разделенных дозах.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение аморфной формы соединения (I) для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Аморфное соединение (I), соответствующее настоящему изобретению, можно охарактеризовать порошковой рентгеновской дифракцией. На сопровождающей Фигуре 1 показана типичная рентгеновская дифрактограмма, характеризуемая широким ореолом, который является характерным признаком любого аморфного материала в рентгеновской дифракции.

FT-Рамановский спектр аморфного соединения (I), см. Фигуру 2, демонстрирует характерный признак расширенных сигналов.

Аналогично спектру Рамана, ATR-ИК-спектр аморфного материала, см. Фигуру 3, демонстрирует существенно более широкие сигналы, чем сигналы кристаллических материалов. Особенно интенсивное поглощение обнаруживают при 1099 см-1.

После получения in situ аморфная форма показывает Tg (температуру стеклования) 61,3°С. Однако, кривая DSC состаренного аморфного образца, см. Фигуру 4, демонстрирует несколько более высокую Тg 64°С. Образец с более высоким Тg перекристаллизовывают с экзотермическим максимумом при 117°С и снова расплавляют при 167°С.

Подобно кристаллическому соединению (I) аморфная форма является сильным (активным) лигандом ГАМКА, и ее используют для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна, бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 показана кривая порошковой рентгеновской дифракции соединения (I) в аморфной форме. Интенсивность на оси ординат выражена в импульсах в секунду.

На Фигуре 2 показан спектр преобразования Фурье (FT) - Рамана соединения (I) в аморфной форме.

На Фигуре 3 показано затухающее полное отражение (ATR)-ИК-спектр соединения (I) в аморфной форме.

На Фигуре 4 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения (I) в аморфной форме.

Для более полного понимания изобретения следующие ниже примеры представлены только с целью иллюстрации.

Осуществление изобретения

Приготовление аналитического образца (показательный пример): Аморфная форма N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида.

N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид (200 мг) расплавляют в алюминиевом поддоне на термостоле Кофлера. Поддон снимают через несколько минут и ставят на холодный термостол. Образец затвердевает в течение нескольких минут, и его слегка измельчают в ступке для анализа. Характеристики полученного в результате продукта, включающие порошковую рентгеновскую дифракцию, FT-Рамановскую спектроскопию, ATR-ИК-спектроскопию и DSC, описаны в разделе "Характеризация аморфной формы".

Пример получения: Аморфная форма N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида.

Сосуд емкостью 250 мл промывают азотом и вносят в него 9,23 г (0,023 моль N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид и дихлорметан (92,3 мл, 10 объемов). Смесь выдерживают при перемешивании, чтобы удостовериться в полном растворении, затем добавляют древесный уголь (0,92 г) и смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение по меньшей мере 30 минут. Суспензию охлаждают до 20-25°С и полученную в результате смесь фильтруют для удаления угля, который промывают дополнительным дихлорметаном (2×18,5 мл). Дихлорметановые экстракты объединяют и упаривают под вакуумом и дополнительно сушат под вакуумом при 50°С (±5°С) для удаления остаточного растворителя. N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид получают в виде твердого вещества (7,9 г), которое, как было идентифицировано, является аморфным материалом. Выход составляет 85%. Чистота составляет >95%.

Данные 1H ЯМР-спектроскопии (400 МГц, CDCl3): δ 1,98 (3Н, s), 3,3 (3Н, s), 7,13 (1H, d, J=4 Гц), 7,18-7,20 (1H, m), 7,42 (1Н, t, J=8,8 Гц), 7,71 (1Н, d, J=5,2 Гц), 8,02-8,08 (2Н, m), 8,12 (1Н, dd, J=2,4 и 7,6 Гц), 8,71 (1Н, s), 8,82 (1Н, d, J=4 Гц).

МС (ES) m/z=395 (МН+).

Характеристики полученного в результате продукта полностью соответствуют полученным в эталонном примере.

Пример композиции 1: таблетки по 5 мг

Аморфная форма соединения (I) 5,0 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг
Кроскармеллоза натрий 12,0 мг
Тальк 4,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Полисорбат 80 1,0 мг
Лактоза 75,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 4000 0,5 мг
Диоксид титана Е171 1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное количество до 125,0 мг
Пример композиции 2: капсулы по 10 мг
Аморфная форма соединения (I) 10,0 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг
Кросповидон 12,0 мг
Тальк 4,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Лаурилсульфат натрия 1,5 мг
Лактоза 77,0 мг
Желатин 28,5 мг
Диоксид титана Е171 1,5 мг
Индиготин Е132 0,02 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное  
количество до 155,0 мг
Пример композиции 3: пероральные капли
Аморфная форма соединения (I) 0,5 г
Пропиленгликоль 10,0 г
Глицерин 5,0 г
Сахарин натрий 0,1 г
Полисорбат 80 1,0 г
Лимонная вкусовая добавка 0,2 г
Этанол 25,0 мл
Очищенная вода, достаточное количество до 100,0 мл
Пример композиции 4: таблетки по 2,5 мг
Аморфная форма соединения (I) 2,5 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг
Кроскармеллоза натрий 12,0 мг
Тальк 4,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Полисорбат 80 1,0 мг
Лактоза 75,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 4000 0,5 мг
Диоксид титана Е171 1,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное мг количество до 125,0
Пример композиции 5: капсулы по 5 мг
Аморфная форма соединения (1) 5,0 мг
Коллоидный диоксид кремния 0,6 мг
Кросповидон 12,0 мг
Тальк 4,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Лаурилсульфат натрия 1,5 мг
Лактоза 77,0 мг
Желатин 28,5 мг
Диоксид титана Е171 1,5 мг
Индиготин Е132 0,02 мг
Микрокристаллическая целлюлоза, достаточное количество до 155,0 мг
 
Пример композиции 6: Пероральные капли
Аморфная форма соединения (I) 0,25 г
Пропиленгликоль 10,0 г
Глицерин 5,0 г
Сахарин натрий 0,1 г
Полисорбат 80 1,0 г
Лимонная вкусовая добавка 0,2 г
Этанол 25,0 мл
Очищенная вода, достаточное количество до 100,0 мл

Характеризация аморфной формы

Аморфную форму соединения (I) характеризуют, используя следующие способы.

Оборудование и условия эксперимента

Порошковая рентгеновская дифракция: Bruker D8 Advance. Излучение Cu Кальфа; мощность рентгеновской трубки 35 кВ/45 мА; детектор VANTEC 1; размер шага 0,017° 28θ, 105±5 с/шаг, интервал сканирования 2 град-50° 2θ (печатаемый интервал может отличаться). Используют силиконовые держатели для образца в виде одного кристалла, диаметр образца 12 мм, глубина 0,1 мм.

FT-Рамановская спектроскопия: Bruker RFS100. Nd:YAG возбуждение 1064 нм, мощность лазера 100 мВт, Ge-детектор, 64 скана, интервал 50-3500 см-1, разрешение 2 см-1. Алюминиевый держатель для образца.

DSC: Perkin Elmer DSC 7. Золотые контейнеры, скорость нагревания 2°С мин-1 или 10°С мин-1, варьирование начальной и конечной температур.

Характеристики аморфной формы

Порошковая рентгеновская дифракция: Рентгеновская дифрактограмма показывает широкий ореол, который является характерным признаком любого аморфного материала в рентгеновской дифракции. Рентгеновская дифрактограмма показана на Фигуре 1. Интенсивность на оси ординат выражена в импульсах.

FT-Рамановская спектроскопия: FT-Рамановский спектр показан на Фигуре 2.

ATR-ИК-спектроскопия: Особенно интенсивное поглощение обнаруживается при 1099 см-1. ATR-ИК-спектр показан на Фигуре 3.

DSC: После получения in situ аморфная форма показывает Тg 61,3°С. Кривая DSC состаренного аморфного образца показывает более высокую Тg 64°С с выраженным пиком релаксации приблизительно 7 Дж/г. При более высокой Тg образец перекристаллизовывают с экзотермическим максимумом при 117°С и снова расплавляют при 167°С. Температура плавления и энтальпия плавления показывают, что происходит перекристаллизация в кристаллический материал. Можно заметить, что энтальпия перекристаллизации от 61 Дж/г до 67 Дж/г более, чем на 10% ниже, чем энтальпия плавления. Это в значительной степени позволяет предположить, что некоторое дополнительное формирование упорядоченной структуры уже существует в стеклообразном состоянии, по сравнению с расплавом выше 167°С. Одним возможным объяснением могло бы быть то, что образование диметра уже произошло в стеклообразном "аморфном" состоянии, но без какого-либо длительного формирования упорядоченной структуры в образце. Предположение наличия некоторого формирования упорядоченной структуры в стеклообразном состоянии подтверждается оценкой значения ΔСр. ΔСр Тg доходит до 0,3 Дж/(г К), тогда как для нее, как правило, ожидают значение, близкое 0,4Дж/(г К) для аморфного низкомолекулярного соединения. Кроме того, ΔСр связана с количествами пика плавления при 167°С до больше, чем 0,4 Дж/(г К), и известно, что значения ΔСр при пике плавления и при стекловании очень близки. Из изложенного следует заключить, что так называемое аморфное состояние включает (предкристаллическую фракцию, которая не участвует в стекловании и снижает высвобождающуюся энергию перекристаллизации. Кривая DSC показана на Фигуре 4.

1. Аморфная форма N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а] пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида.

2. Аморфная форма по п.1, которая демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг.1.

3. Способ получения аморфной формы по любому из пп.1 и 2, включающий растворение N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане, упаривание растворителя под вакуумом и сушку полученного продукта для удаления остаточного растворителя.

4. Способ по п.3, в котором после растворения М-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане к полученному раствору добавляют древесный уголь, полученную смесь нагревают до 30-50°С, перемешивают ее в течение 20-45 мин, затем полученную суспензию охлаждают до 15-30°С, удаляют из нее древесный уголь путем фильтрации, после чего упаривают растворитель под вакуумом и осуществляют сушку полученного продукта под вакуумом при 40-60°С для удаления остаточного растворителя.

5. Способ по п.4, в котором смесь, полученную после добавления древесного угля к раствору N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане, нагревают до 40°С (±5°С).

6. Способ по п.4, в котором смесь, полученную после добавления древесного угля к раствору N-{2-фтор-5-[3-(тиофен-2-карбонил)-пиразоло-[1,5-а]пиримидин-7-ил]-фенил}-N-метил-ацетамида в дихлорметане, перемешивают в течение 30 мин (±5 мин).

7. Способ по п.4, в котором полученную суспензию охлаждают до 20-25°С.

8. Способ по п.4, в котором продукт, полученный после упаривания растворителя под вакуумом, сушат при 50°С (±5°С).

9. Применение аморфной формы по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.

10. Фармацевтическая композиция для ингибирования GABA-рецепторов, включающая аморфную форму по п.1 в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

11. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, для индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности, включающая аморфную форму по п.1.

12. Применение аморфной формы по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения тревоги, эпилепсии, нарушений сна и бессонницы, индукции седативно-гипнотического эффекта, для анестезии и расслабления мускулатуры и для модулирования времени, необходимого для индукции сна и его продолжительности.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y 3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С 6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным солям производного пирролопиримидинона, представленного формулой (1), которые выбирают из гентизатной, малеатной, нитратной, фумаратной и полутартратной солей, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности повышенной стабильностью.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к полиморфу 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола, в частности к новой кристаллической фосфатной соли 2-[4-(3-хинолин-6-илметил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиразин-5-ил)пиразол-1-ил]этанола.

Изобретение относится к соединению формулы I в которой: Х8 представляет собой N, а X 5 и X6 представляют собой СН; R7 представляет собой фенил или C5-6-гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы и тиола, или фенила, или метоксигруппы, -С(=O)СН3, -С(=O)ОСН3, -С(=O)ОСН2СН3, -С(=O)ОС(СН 3)3, -C(=O)NH2, -С(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3)2, -С(=O)NHCH2 CH3, -С(=O)N(СН2СН3)2 , -NH2, -NHCH3, -N(СН3) 2, -NHCH(СН3)2, -N(СН2 СН3)2 или C1-4-алкила, необязательно замещенного гидроксигруппой; RN3 и RN4, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами; R2 представляет собой NRN5RN6, где RN5 и R N6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из морфолинового, тиоморфолинового, пиперидинильного, пиперазинильного, гомопиперазинильного и пирролидинильного кольца, необязательно замещенного на атоме углерода одной или двумя C1-4-алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль, и где "С5-6 -гетероарил" означает гетероарильную группу, выбранную из фурана, тиофена, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола, тетразола, оксатриазола, изоксазина, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина и триазина; и где "С3-5-гетероциклил", как здесь используется, относится к одновалентной структуре, получаемой путем удаления атома водорода из кольцевого атома гетероциклического соединения, где эта структура содержит 5 или 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами, выбранными из кислорода, азота и серы; и при условии, что когда R2 представляет собой незамещенную морфолиновую группу, RN3 и R N4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенную морфолиновую группу, R7 не представляет собой незамещенный фенил, и когда R2 представляет собой незамещенный пиперидинил, RN3 и RN4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный пиперидинил, R7 не представляет собой незамещенный фенил.

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда пирроло-[1,2-а]бензимидазола, а именно к сульфатам 2-арил-4-диалкиламиноэтил-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I: где NR2 принимает значения морфолино или диэтиламино, а Ar - 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, которые обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами и могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к соединениям формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Q представляет собой двухвалентный или трехвалентный радикал, выбранный из С6-10арила и гетероарила; где указанный арил или гетероарил в Q необязательно замещен вплоть до 3 раз радикалами, независимо выбранными из галогена, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -C(O)R20 и -C(O)OR20; где R 20 выбран из водорода и С1-6алкила; и где необязательно атом углерода, соседний с W2, может быть связан через CR31 или О с атомом углерода Q, с образованием 5-членного кольца, конденсированного с кольцами А и Q; где R31 выбран из водорода и С1-6алкила; W1 и W2 независимо выбраны из СR21 и N; где R21 выбран из водорода и -C(O)OR25; где R25 представляет собой водород; кольцо А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замененных группой, выбранной из -С(O)-, -C(S)- и -C(=NOR30)-, и может быть частично ненасыщенным, содержащим до 2 двойных связей; где R30 представляет собой водород; L выбран из С1-6алкилена, С2-6алкенилена, -OC(O)(CH2)n -, -NR26(CH2)n- и -O(СН 2)n-; где R26 выбран из водорода и С1-6алкила; где n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; q выбран из 0 и 1; t1, t2,t3 и t 4 каждый независимо выбран из 0, 1 и 2; R1 выбран из -X1S(O)0-2X2R6a , -X1S(O)0-2Х2OR6a , -X1S(O)0-2X2C(O)R6a , -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a , -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a и -X1S(O)0-2NR6aR6b ; где X1 выбран из связи, О, NR7a и С 1-4алкилена; где R7a выбран из водорода и С 1-6алкила; Х2 выбран из связи и С1-4 алкилена; R6a выбран из водорода, цианогруппы, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10 арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-8циклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R6a необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила замещенного цианогруппой, C1-6 алкоксигруппы и С6-10арил-C1-4алкоксигруппы; и R6b выбран из водорода и С1-6алкила; R3 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, C1-6алкила замещенного гидроксигруппой, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -С(O)R23 и -С(O)OR23; где R23 выбран из водорода и C1-6алкила; R4 выбран из R8 и -C(O)OR8; где R8 выбран из С1-6алкила, гетероарила, С3-8циклоалкила и гетероциклоалкила; где указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R8 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С 3-8циклоалкила и С1-6алкила замещенного галогеном; R5 выбран из водорода, С1-6алкила замещенного гидроксигруппой, и С1-6алкоксигруппы; гетероарил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 5 до 9 атомов углерода в кольце, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое 4-6-членное кольцо, в котором один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены группой, выбранной из -O-, -S- и -NR-, где R означает связь, водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для лечения депрессии и тревожного расстройства (варианты). .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения тревожного расстройства. .
Изобретение относится к медицине, кардиологии и кардиохирургии и может быть использовано для психологической реабилитации пациентов с протезированными клапанами сердца (ПКС).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства, обладающего выраженным миорелаксантным, снотворным, противосудорожным и анксиолитическим действием.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, проявляющим свойства антагониста 5-НТ 3-серотониновых рецепторов, которые могут быть использованы для создания эффективных средств, обладающих противорвотной и анксиолитической активностями.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине. .

Изобретение относится к соединениям формулы ,гдеХ представляет собой S;R1 и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоцикл, замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила и CF3;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8-алкила; R3a представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R4a представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом водорода; R5a представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; R6a представляет собой атом водорода; R7 представляет собой атом водорода; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она - (феназепам - международное не патентованное название), названной нами -модификацией, и способа ее получения.

Изобретение относится к области медицины. .
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2012-05-10 2013-03-19T19:38:26
Наверх