Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты



Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты
Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2450012:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет (RU)
Российская Федерация, от имени которой выступает Министерство образования и науки Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к способу получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты формулы I, используемых для синтеза фармацевтических препаратов с противовирусной активностью, из соединений формулы II

где Х - отсутствует, R=H, R'=H, n=1; или X - отсутствует, R=H, R'=H, n=2; или X - отсутствует, R=H, R'=CH3, n=1; или Х=O, R=H, R'=H, n=2; или Х=O, R=C2H5, R'=H, n=2; Ts - тозил (n-толуолсульфонил). Способ включает обработку раствора O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в хлористом метилене бромтриметилсиланом с последующим взаимодействием образующегося бистриметилсилилового эфира с оксалилхлоридом в присутствии каталитических количеств N,N-диметилформамида при соотношении 3 моль оксалилхлорида на 1 моль O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната, затем образующийся дихлорфосфонат обрабатывают в присутствии Et3N двумя эквивалентами спиртов формулы II. Способ с улучшенной селективностью реакции и использованием доступных реагентов упрощает и удешевляет производство. 5 пр.

 

Изобретение относится к способу получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты. Алкиловые и алкоксиалкиловые эфиры тозилоксиметилфосфоновой кислоты используются для синтеза фармацевтических препаратов, обладающих противовирусной активностью (цидофовир, адефовир, тенофовир и их аналоги).

CHIMERIX INC [US]; UNIV CALIFORNIA [US] Patent WO 2007/130783 A2, Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates, 15.11.2007.

Beadle J.R., Wan W.B., Ciesia S.L. et al. // J. Med. Chem. 2006. V.49. N 6. Р.2010-2015.

Данным изобретением решена задача создания липофильных модификаторов синтетических аналогов нуклеозидов, которые, за счет наличия липофильного адамантанового фрагмента, обеспечат высокую биодоступность нуклеозидфосфоната, обладающих способностью проникать внутрь клетки и постепенно высвобождать активный нуклеозид. Это позволит поддерживать внутриклеточную концентрацию препарата, достаточную для терапевтического действия в течение длительного времени, и, таким образом, снизить разовую дозу препарата и частоту приема.

Известен метод синтеза диметилового эфира тозилоксиметилфосфоновой кислоты (Holy А. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1982. V.47. N 12. P.3447-3463), диэтилового эфира тозилоксиметилфосфоновой кислоты (Barral К., Balzarini J., Neyts J. et al. // J. Med. Chem. 2006. V.49. N 1. P.43-50. Farrington G.K., Kumar A., Wedler F.C. // J. Med. Chem. 1985. V.28. N 11. P.1668-1673), диизопропилового эфира тозилоксиметилфосфоновой кислоты (Hammerschmidt F., Kaehlig H., Mueller N. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1991. N 2. P.365-369, Holy A. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1993. V.58. N 3. P.649-674, Kelley J.L., Linn J.A, McLean Ed.W, Tuttle J.V. // J. Med. Chem. 1993. V.36. N 22. P.3455-3463) взаимодействием соответствующих алкиловых эфиров гидроксиметилфосфоновой кислоты с тозилхлоридом в присутствии органического основания. Однако полученные эфиры не имеют в своем составе липофильных фрагментов, поэтому сами по себе не могут быть использованы в качестве липофильных модификаторов нуклеозидов.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения натриевых солей O-алкоксиалкил(тозилоксиметил)фосфонатов из O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната обработкой последнего бромтриметилсиланом в растворе хлористого метилена с последующим взаимодействием образующегося бистриметилсилилового эфира с оксалилхлоридом в присутствии каталитических количеств N,N-диметилформамида и реакцией полученного дихлорфосфоната с алкоксиалканолами (12-метилтридецилоксипропан-1-олом, 13-метилтетрадецилоксипропан-1-олом, 14-метилпентадецилоксипропан-1-олом, 15-метилгексадецилоксипропан-1-олом, 17-метилоктадецилоксиэтан-1-олом и 15-метилгексадецилоксиэтан-1-олом), взятыми в соотношении 0.73 моль на 1 моль исходного O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в присутствии пиридина.

CHIMERIX INC [US]; UNIV CALIFORNIA [US] Patent EP 2012799 (A2) Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates, 14.01.2009.

CHIMERIX INC [US]; UNIV CALIFORNIA [US] Patent WO 2007/130783 (A2) Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates, 15.11.2007.

Способ заключается в том, что к раствору 29.5 ммоль O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в 150 мл хлористого метилена добавляли 175 ммоль бромтриметилсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Затем хлористый метилен и избыток бромтриметилсилана удаляли в вакууме, нелетучий остаток растворяли в 150 мл хлористого метилена и охлаждали полученный раствор до 0°С; к нему добавляли 0.5 мл ДМФА и затем добавляли по каплям раствор 175 ммоль оксалилхлорида в 50 мл хлористого метилена в течение 30 мин. После прибавления всего оксалилхлорида перемешивание продолжали в течение 5 ч. Хлористый метилен отгоняли и оставшееся масло растворяли в 100 мл диэтилового эфира. К полученному эфирному раствору добавляли при перемешивании раствор 21.5 ммоль соответствующего алкоксиалканола и 10 мл пиридина в 50 мл диэтилового эфира и перемешивали 3 ч. После этого реакционную смесь выливали в холодный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и перемешивали 1 ч. Органический слой отделяли, сушили сульфатом магния и эфир удаляли в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт очищали хроматографией с использованием элюента хлористый метилен - 15% этанола.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1. Используется большой избыток оксалилхлорида (5.9 моль на 1 моль исходного O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната), регенерирование которого из отгона с хлористым метиленом затруднительно, что приводит к усложнению технологического процесса и неоправдано с экономической точки зрения.

2. Реакция тозилоксиметилдихлорфосфоната с 0.73 эквивалентами спиртов проходит недостаточно селективно, поскольку, помимо целевого O-алкоксиалкил(тозилоксиметил)хлорфосфоната, на этой стадии образуются полные эфиры тозилоксиметилфосфоновой кислоты и остается исходный дихлорфосфонат, что приводит к снижению выходов целевых продуктов. Поэтому более целесообразным представляется синтез полных эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты в качестве липофильных модификаторов нуклеозидов как более селективный процесс.

3. Применяемые в качестве липофильных модификаторов алкоксиалканолы разветвленного строения весьма труднодоступны и для их получения требуется многостадийный синтез.

Технический результат - селективный способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты общей формулы I

где Х - отсутствует, R=Н, R'=Н, n=1 (Ia); X - отсутствует, R=Н, R'=Н, n=2 (Iб); X - отсутствует, R=Н, R'=CH3, n=1 (Iв); Х=О, R=Н, R'=Н, n=2 (Iг); Х=О, R=C2H5, R'=Н, n=2 (Iд); Ts - тозил (n-толуолсульфонил),

как более доступных липофильных модификаторов нуклеозидов; распространение метода на синтез полных эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты.

Технический результат достигается тем, что в способе получения эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты на стадии синтеза дихлорфосфоната используется меньший избыток оксалилхлорида (3 моль на 1 моль исходного О,О-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната), а этерификация дихлорфосфоната проводится двумя эквивалентами спиртов адамантанового ряда общей формулы II

где Х - отсутствует, R=Н, R'=Н, n=1 (IIa), Х - отсутствует, R=Н, R'=Н, n=2 (IIб), X - отсутствует, R=Н, R'=CH3, n=1 (IIв), Х=О, R=Н, R'=Н, n=2 (IIг), Х=О, R=C2H5, R'=Н, n=2 (IIд).

Отличительные признаки:

1. Добавление оксалилхлорида из расчета 3 моль оксалилхлорида на 1 моль исходного O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната.

2. Использование спиртов адамантанового ряда для синтеза эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты.

3. Синтез полных эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты путем добавления 2 эквивалентов спиртов адамантанового ряда общей формулы II к образующемуся после реакции с оксалилхлоридом дихлорфосфонату.

4. Использование в качестве органического основания триэтиламина на стадии реакции дихлорфосфоната со спиртами.

5. Использование в качестве элюента системы петролейный эфир - этилацетат на стадии хроматографического выделения соединений Ia-д.

6. Использование перекристаллизации для конечной очистки соединений Ia-в.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

Распространение метода, указанного в прототипе, на синтез полных эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты, образующихся с более высокой селективностью.

Использование в качестве липофильных модификаторов спиртов адамантанового ряда, более доступных и обладающих противовирусной активностью.

Уменьшение количества оксалилхлорида.

Примеры выполнения способа

Анализ был проведен на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30□0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.

Спектры ЯМР регистрировали на приборах Brucker AC200 и Brucker AM300 с использованием растворителя CDCl3 (200.13, 300.13 (1Н), 50.32, 75.47 (13С) и 121.49 МГц (31Р)). Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.

Пример 1

O,O-Бис(адамант-1-илмстил)(тозилоксиметил)фосфонат (Ia)

Все операции проводили в атмосфере аргона. К 10.6 г (33.0 ммоль) O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в 215 мл хлористого метилена добавили 28.5 г (186 ммоль) триметилбромсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель и избыток триметилбромсилана удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл хлористого метилена, охлаждали до 0°С, добавляли 0.25 мл ДМФА и по каплям при перемешивании 12.7 г (100 ммоль) оксалилхлорида в 15 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 0-5°С. После добавления всего необходимого количества оксалилхлорида реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 60 мл абсолютного диэтилового эфира, фильтровали. К полученному эфирному раствору дихлорфосфоната добавляли по каплям при перемешивании и 0°С раствор 7.0 г (69.3 ммоль) триэтиламина и 11.0 г (66.0 ммоль) адамант-1-илметанола (IIа) в 120 мл эфира. Смесь выдерживали при 0°С в течение 12 ч, выливали в 500 мл холодной воды. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×150 мл), сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на силикагеле с диаметром зерен 60-200 мкм с использованием элюента петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат с постепенным увеличением полярности (0-20% этилацетата). Продукт перекристаллизовывали из 100 мл смеси петролейного эфира и этилацетата. Выход: 7.28 г (39.2%). Т. пл. 132°С. Масс-спектр m/z (%): 563 [М]+, 407 (13), 150 (16), 148 (100), 135 (32), 107 (14), 93 (22), 91 (25), 79 (21), 67 (14), 55 (6). ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.50 с. (12Н, CH2, Ad), 1.65 кв. (12Н, СН2, Ad), 2.00 с. (6Н, СН, Ad), 2.45 с. (3Н, СН3, р-Tol), 3.60 м. (4Н, AdCH 2O), 4.20 д. (2Н, СН2О, 2JHP 7.0 Гц), 7.35 д., 7.8 д. (4Н, р-Tol, AB-система); δC 21.71 с. (СН3, p-Tol), 27.98 с. (СН, Ad), 33.93 д. (С, Ad, 3JCP 6.0 Гц). 36.91 с. (СН2, Ad), 38.77 с. (СН2, Ad), 60.99 д. (CH2O, 1JCP 169.8 Гц), 63.97 д. (AdCH2O, 2JCP 32.5 Гц), 128.25 с. (м-СН, р-Tol), 130.03 с. (o-СН, p-Tol), 131.95 с. (i-С, p-Tol), 145.47 с. (n-C, p-Tol); δP 16.05 м.д.

Пример 2

O,O-Бис(2-(адамант-1-ил)этил)(тозилоксиметил)фосфонат (Iб)

К 14.8 г (46.0 ммоль) 0,0-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в 300 мл хлористого метилена добавили 40.6 г (265 ммоль) триметилбромсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель и избыток триметилбромсилана удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 270 мл хлористого метилена, охлаждали до 0°С, добавляли 0.34 мл ДМФА и по каплям при перемешивании 17.7 г (139 ммоль) оксалилхлорида в 20 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 0-5°С. После добавления всего необходимого количества оксалилхлорида реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 80 мл абсолютного диэтилового эфира, фильтровали. К полученному эфирному раствору дихлорфосфоната добавляли по каплям при перемешивании и 0°С раствор 9.76 г (96.6 ммоль) триэтиламина и 16.6 г (92.0 ммоль) 2-(адамант-1-ил)этанола (IIб) в 170 мл эфира. Смесь выдерживали при 0°С в течение 12 ч, выливали в 700 мл холодной воды. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×210 мл), сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на силикагеле с диаметром зерен 60-200 мкм с использованием элюента петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат с постепенным увеличением полярности (0-20% этилацетата). Продукт перекристаллизовывали из 140 мл смеси петролейного эфира и этилацетата. Выход: 9.53 г (35.0%). Т. пл. 67°С. Масс-спектр m/z (%): 591 [М]+, 435 (12), 273 (12), 267 (33), 163 (100), 135 (74), 105 (31), 91 (37), 79 (36), 67 (16), 55 (11). ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.45 т. (4Н, AdCH 2CH2O), 1.49 с. (12Н, CH2, Ad), 1.65 кв. (12Н, CH2, Ad), 1.95 с. (6Н, СН, Ad), 2.45 с. (3Н, СН3, p-Tol), 4.12 м. (4Н, CH2O), 4.19 д. (2Н, CH2O, 2JHP 8.2 Гц), 7.35 д., 7.8 д. (4Н, р-Tol, AB-система); δC 21.77 с. (CH3, p-Tol), 28.60 с. (СН, Ad), 31.84 с. (С, Ad), 37.01 с. (CH2, Ad), 42.54 с. (СН2, Ad), 44.28 д. (AdCH 2CH2O, 3JCP 6.03 Гц), 61.20 д. (CH2O, 1JCP 167.5 Гц), 63.97 д. (AdCH2 CH 2O, 2JCP 6.8 Гц), 128.32 с. (м-СН, p-Tol), 130.08 с. (о-CH, p-Tol), 131.97 с. (i-С, р-Tol), 145.52 с. (n-С, р-Tol); δP 18.01 м.д.

Пример 3

O,O-Бис(1-(адамант-1-ил)этил)(тозилоксиметил)фосфонат (Iв)

К 14.8 г (46.0 ммоль) O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в 300 мл хлористого метилена добавили 40.6 г (265 ммоль) триметилбромсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель и избыток триметилбромсилана удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 270 мл хлористого метилена, охлаждали до 0°С, добавляли 0.34 мл ДМФА и по каплям при перемешивании 17.7 г (139 ммоль) оксалилхлорида в 20 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 0-5°С. После добавления всего необходимого количества оксалилхлорида реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 80 мл абсолютного диэтилового эфира, фильтровали. К полученному эфирному раствору дихлорфосфоната добавляли по каплям при перемешивании и 0°С раствор 9.76 г (96.6 ммоль) триэтиламина и 16.6 г (92.0 ммоль) 1-(адамант-1-ил)этанола (IIв) в 170 мл эфира. Смесь выдерживали при 0°С в течение 12 ч, выливали в 700 мл холодной воды. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×210 мл), сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на силикагеле с диаметром зерен 60 - 200 мкм с использованием элюента петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат с постепенным увеличением полярности (0-20% этилацетата). Продукт перекристаллизовывали из 140 мл смеси петролейного эфира и этилацетата. Выход: 1.35 г (4.97%). Т. пл. 165°С. Масс-спектр m/z (%): 591 [М]+, 273 (25), 267 (84), 162 (89), 135 (100), 107 (30), 93 (44), 79 (37), 67 (17), 55 (12). ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.20 д. (6Н, СН3), 1.40-1.75 м. (24Н, CH2, Ad), 2.0 с. (6Н, СН, Ad), 2.45 с. (СН3, p-Tol), 4.22 м. (2Н, СН2О, 2Н, СНО), 7.35 д., 7.8 д. (4Н, р-Tol, AB-система); δC 15.0 с. (СН3), 21.50 с. (СН3, р-Tol), 28.18 с. (СН, Ad), 36.68 с. (С, Ad), 37.01 с. (СН2, Ad), 37.70 с. (СН3, Ad), 62.54 д. (CH2O, 1JCP 170.0 Гц), 83.00 д. (AdCHCH3)O, 128.27 с. (м-СН, р-Tol), 129.98 с. (о-СН, p-Tol), 131.97 с. (i-С, p-Tol), 145.39 с. (n-С, р-Tol); δP 14.16 м.д.

Пример 4

O,O-Бис(2-(адамант-1-илокси)этил)(тозилоксиметил)фосфонат (Iг).

К 6.98 г (21.7 ммоль) O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в 140 мл хлористого метилена добавили 19.3 г (126 ммоль) триметилбромсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель и избыток триметилбромсилана удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 130 мл хлористого метилена, охлаждали до 0°С, добавляли 0.17 мл ДМФА и по каплям при перемешивании 8.34 г (65.7 ммоль) оксалилхлорида в 10 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 0-5°С. После добавления всего необходимого количества оксалилхлорида реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 40 мл абсолютного диэтилового эфира, фильтровали. К полученному эфирному раствору дихлорфосфоната добавляли по каплям при перемешивании и 0°С раствор 4.60 г (45.6 ммоль) триэтиламина и 8.50 г (43.4 ммоль) 2-(адамант-1-илокси)этанола (IIг) в 80 мл эфира. Смесь выдерживали при 0°С в течение 12 ч, выливали в 210 мл холодной воды. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×100 мл), сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на силикагеле с диаметром зерен 60-200 мкм с использованием элюента петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат с постепенным увеличением полярности (0-50% этилацетата). Продукт перекристаллизовывали из 70 мл смеси петролейного эфира и этилацетата. Выход: 5.23 г (38.7%). Т. пл. 53-55°С. Масс-спектр m/z (%): 624 [М-Н]+, 579 (5), 293 (5), 268 (5), 155 (7), 135 (100), 121 (7), 107 (12), 93 (22), 91 (19), 79 (17), 67 (7). ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1.52 кв. (12H, Ad), 1.70 с. (12Н, Ad), 2.12 с. (6Н, Ad), 2.45 с. (3Н, СН3, p-Tol), 3.58 м. (4Н, AdOCH 2CH2O), 4.15 м. (4Н, AdOCH2 CH 2O), 4.30 д. (2Н, CH2O, 2JHP 8.2 Гц), 7.35 д., 7.80 д. (4Н, p-Tol, AB-система); δC 21.66 с. (СН3, р-Tol), 30.47 с. (СН, Ad), 36.36 с., (CH2, Ad), 41.39 с. (СН2, Ad), 59.09 с. (AdOCH 2CH2O), 61.74 д. (CH2O, 1JCP 169.8 Гц), 67.02 д. (AdOCH2 CH 2O, 2JCP 7.55 Гц), 72.62 с. (С, Ad), 128.26 с. (м-СН, р-Tol), 129.92 с. (о-СН, p-Tol), 132.01 с. (i-C, p-Tol), 145.24 с. (n-С, р-Tol); δP 18.15 м.д.

Пример 5

O,O-Бис(2-(3-этиладамант-1-ил)этил)(тозилоксиметил)фосфонат (Iд)

К 10.6 г (33.0 ммоль) O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в 215 мл хлористого метилена добавили 28.5 г (186 ммоль) триметилбромсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель и избыток триметилбромсилана удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл хлористого метилена, охлаждали до 0°С, добавляли 0.25 мл ДМФА и по каплям при перемешивании 12.7 г (100 ммоль) оксалилхлорида в 15 мл хлористого метилена, поддерживая температуру 0-5°С. После добавления всего необходимого количества оксалилхлорида реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 60 мл абсолютного диэтилового эфира, фильтровали. К полученному эфирному раствору дихлорфосфоната добавляли по каплям при перемешивании и 0°С раствор 7.0 г (69.3 ммоль) триэтиламина и 14.8 г (66.0 ммоль) 2-(3-этиладамант-1-илокси)этанола (IIд) в 120 мл эфира. Смесь выдерживали при 0°С в течение 12 ч, выливали в 500 мл холодной воды. Эфирный слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×150 мл), сушили сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. Остаток хроматографировали на силикагеле с диаметром зерен 60-200 мкм с использованием элюента петролейный эфир (40-70°С) - этилацетат с постепенным увеличением полярности (0-20% этилацетата). Выход: 8.70 г (38.8%). Масс-спектр m/z (%): 679 [М]+, 636 (12), 500 (7), 473 (62), 381 (7), 355 (12), 337 (22), 311 (48), 293 (20), 267 (11), 177 (11), 162 (100), 155 (25), 149 (13), 121 (42), 107 (56), 93 (44), 91 (35), 79 (32), 55 (12). ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.80 т. (6Н, СН3, Et), 1.20 кв. (4Н, СН2, Et), 1.35 с., 1.40 с., 1.63 кв., 2.18 с. (28Н, Ad), 2.45 с. (СН3, p-Tol), 3.58 т. (4Н, AdOCH 2CH2O), 4.15 м. (4Н, AdOCH2 CH 2O), 4.30 д. (2Н, CH2O, 2JHP 8.2 Гц), 7.35 д., 7.8 д. (4Н, р-Tol, АВ-система); δC 7.18 с. (СН3, Et), 21.73 с. (СН3, р-Tol), 30.57 с. (СН, Ad), 35.89 с. (CH2, Et), 40.99 с. (CH2, Ad), 45.78 с. (СН2, Ad), 59.41 с. (AdOCH 2CH2O), 61.66 д. (CH2O, 1JCP 187.0 Гц), 67.09 д. (AdOCH2 CH 2O, 2JCP 6.8 Гц), 73.69 с. (С, Ad), 128.30 с. (м-СН, р-Tol), 129.99 с. (о-СН, р-Tol), 132.06 с. (i-С, p-Tol), 145.31 с. (n-С, р-Tol); δP 17.18 м.д.

Способ получения адамантилалкиловых и адамантилоксиалкиловых эфиров тозилоксиметилфосфоновой кислоты общей формулы I

где Х отсутствует, R=H, R'=H, n=1; или X отсутствует, R=H, R'=H, n=2; или X отсутствует, R=H, R'=CН3, n=1; или Х=O, R=H, R'=H, n=2; или Х=O, R=C2H5, R'=H, n=2;
Ts - тозил (n-толуолсульфонил), при котором раствор O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната в хлористом метилене обрабатывают бромтриметилсиланом с последующим взаимодействием образующегося бистриметилсилилового эфира с оксалилхлоридом в присутствии каталитических количеств N,N-диметилформамида при соотношении 3 моль оксалилхлорида на 1 моль O,O-диэтил(тозилоксиметил)фосфоната, после чего образующийся дихлорфосфонат обрабатывают в присутствии триэтиламина двумя эквивалентами спиртов формулы II
,
где X отсутствует, R=H, R'=H, n=1; или X отсутствует, R=H, R'=H, n=2; или X отсутствует, R=H, R'=CН3, n=1; или Х=O, R=H, R'=H, n=2; или Х=O, R=C2H5, R'=H, n=2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к улучшенному способу получения С-фосфорилированных динитрилов малоновой кислоты формулы (I), которые могут быть использованы для получения биологически активных соединений для нужд медицины и сельского хозяйства.

Изобретение относится к улучшенному способу получения фосфорхлорсодержащих метакрилатов (ФМАК) общей формулы: где R=низший алкил, хлоралкил, алкоксил, феноксил или группа - R1=низший алкоксил, феноксил или группа которые могут быть использованы для получения полимерных, в том числе, неокрашенных, оптически прозрачных, а также композиционных материалов с пониженной горючестью.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, химической технологии и медицины и касается усовершенствования способа получения 5'-аминокарбонилфосфонатов нуклеозидов.

Изобретение относится к области защиты металла от коррозии лакокрасочными покрытиями. .
Изобретение относится к области защиты металла от коррозии лакокрасочными покрытиями, а именно к способу получения противокоррозионных пигментов. .

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений. .

Изобретение относится к области бис(бета-аминоалкенилфосфонатов), обладающих биологической активностью и способных найти применение в медицинской практике в качестве препаратов с фунгицидной активностью.

Изобретение относится к области сельского хозяйства, а именно к стимуляторам роста яровой пшеницы на основе фосфорорганических соединений. .

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу новых химических соединений с практически полезными свойствами, конкретнее к новым производным известных лекарственных препаратов изониазида и димефосфона

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном

Изобретение относится к новым формам А и В кристаллического адефовира дипивоксила, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности имеют высокую скорость растворения и повышенную стабильность

Настоящее изобретение относится к способу получения диарилалкилфосфоната из триарилфосфита и триалкилфосфита или алканола, который может использоваться в химической промышленности. Предложенный способ состоит в том, что объединяют по меньшей мере один триарилфосфит и один катализатор с образованием триарилфосфитной каталитической смеси, нагревают триарилфосфитную каталитическую смесь до температуры реакции от примерно 210°С до примерно 260°С, добавляют к нагретой триарилфосфитной каталитической смеси (i) по меньшей мере один триалкилфосфит в молярном избытке от 0,01% до примерно 3% в расчете на триарилфосфит; или (ii) по меньшей мере один алканол в молярном избытке от 0,01% до примерно 3% в расчете на триарилфосфит; и проводят взаимодействие триарилфосфитной смеси с триалкилфосфитом или алканолом с образованием диарилалкилфосфоната. Предложен новый эффективный способ получения диарилалкилфосфоната. 19 з.п. ф-лы, 11 пр., 3 табл.

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани. 2 пр., 2 табл.

Изобретение относится к фуллеренам формулы 1 и способам их получения, которые могут использоваться в химической промышленности и солнечной энергетике, где Х означает: атом водорода или алкильный (CnH2n+1; n=1-20) радикал, где R1 означает: атом водорода, алкильный (CnH2n+1; n=1-20), алкенильный (CnH2n-1; n=1-20) или алкинильный радикал (СnН2n-3; n=1-20); остаток алкилгалогенида -(СН2)nНаl (Hal=F, Cl, Вr, I), простого эфира -(CH2)nOR'1 или -(СН2СН2O)nR'1, для которых n=0-20, a R'1 - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (CmH2m+1; n=1-20), алкенильные (CmH2m-1; n=1-20) или алкинильные радикалы (СmН2m-3, n=1-20). Предложенный способ заключается в том, что проводят реакцию Арбузова, в которую с соответствующими органическими фосфитами вводится хлорид фуллерена С60Сl6. Предложены новые фуррелены, пригодные для использования в органических солнечных батареях, а также новый эффективный способ их получения. 2 н.п. ф-лы, 20 ил., 6 пр.

Изобретение относится к способу энантиоселективного аллильного аминирования производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением энантиомерно обогащенных производных, описываемых формулами II, III, VII и VIII. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси производного карбоновой кислоты с хиральным лигандом на катализаторе [Pd(аллил)Cl]2 в присутствии нуклеофильного реагента, выбранного из фталимида калия или амина формулы R1R2NH, где R1 представляет собой бензильную, н-бутильную или циклогексильную группу, R2 представляет собой водород или бензильную группу. Технический результат - энантиоселективное катализируемое палладием аллильное аминирование производных α,β-ненасыщенных карбоновых кислот с получением продуктов с увеличенным энантиомерным избытком. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл., 48 пр.

Изобретение относится к способу получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты, который может быть использован как полупродукт для синтеза соединений, применяемых в медицине и ветеринарии. Предложенный способ состоит в том, что триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты получают реакцией межфазного алкилирования диметилфосфита метилхлорацетатом в гетерогенной системе «органическая фаза/твердая фаза» в присутствии карбоната калия при молярном соотношении диметилфосфит, метилхлорацетат и карбонат калия, соответственно, равном (1-1,3):1:(1,5-2). При этом свежеперегнанный метилхлорацетат добавляют по каплям к смеси диметилфосфита и карбоната калия многократными порциями, оптимально 3-6 равными порциями через каждые 2,5-3,5 часа. Синтез проводят в течение 10-18 часов при перемешивании реакционной массы со скоростью 300-450 оборотов в минуту и при температуре 20-50°C. Для выделения целевого продукта реакционную массу обрабатывают смесью хлороформа и воды, содержащей воду в количестве от 1 до 3% по объему от общего объема смеси. Затем реакционную массу фильтруют, промывают осадок хлороформом, фильтрат упаривают и выделяют целевой продукт вакуумной перегонкой. Предложен новый экономичный, энергосберегающий и экологичный способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 14 пр.
Наверх