Трансдермальная терапевтическая система

Изобретение относится к медицине. Описаны Трансдермальные Терапевтические Системы, имеющие силиконовый адгезивный слой, и описан способ их изготовления и применение. Трансдермальные Терапевтические Системы обеспечивают достижение определенных концентраций в плазме. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил., 1 пр.

 

Настоящее изобретение относится к Трансдермальным Терапевтическим Системам, содержащим защитный слой, резервуарный слой и адгезивный слой, к Трансдермальным Терапевтическим Системам, обладающим специфическим профилем высвобождения, их изготовлению и применению.

Трансдермальные Терапевтические Системы (ТТС) и их изготовление широко известны в данной области. В ЕР 1047409 описана ТТС, содержащая ривастигмин и антиоксидант. В GB 2203040 описана ТТС, содержащая ривастигмин и гидрофильный полимер.

Такие ТТС обладают ценными свойствами. Однако существует необходимость в создании других ТТС, обладающих улучшенными свойствами. В частности, существует необходимость в создании ТТС, обладающих бóльшим удобством для соблюдения режима лечения, улучшенными характеристиками адгезии, переносимости и/или безопасности.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание ТТС, обладающих бóльшим удобством для соблюдения режима лечения, улучшенными характеристиками адгезии, переносимости и/или безопасности.

Другой целью настоящего изобретения является создание ТТС, которая содержит относительно большое количество действующего вещества и обладает адгезионной силой, достаточной для обеспечения надежного прикрепления в течение всего периода применения.

Следующей целью настоящего изобретения является создание ТТС, которая содержит относительно большое количество действующего вещества, но при этом не имеет чрезмерно большой размер.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание ТТС, которая обладает улучшенными адгезивными свойствами, но сохраняет без изменения профиль высвобождения действующего вещества.

Следующей целью настоящего изобретения является разработка способа лечения и композиции(й) с контролируемым высвобождением, которые позволяют существенно повысить эффективность и переносимость ривастигмина.

Следующей целью настоящего изобретения является разработка способа лечения и композиции(й) с контролируемым высвобождением, которые позволяют существенно уменьшить время и ресурсы, необходимые для введения ривастигмина для обеспечения терапевтического благоприятного действия.

Следующей целью настоящего изобретения является разработка способа лечения и композиции(й) с контролируемым высвобождением, которые позволяют существенно повысить степень удобства для соблюдения пациентом режима лечения с использованием ривастигмина.

Следующей целью настоящего изобретения является разработка способа лечения и композиции(й) с контролируемым высвобождением, обеспечивающих существенно меньшие межиндивидуальные вариации концентраций ривастигмина в плазме, которые необходимы для достижения терапевтического благоприятного действия, не сопровождающегося неприемлемыми побочными действиями.

Указанные цели достигаются с помощью ТТС, описанной в п.1 и зависимых пунктах формулы изобретения.

На чертежах показаны:

на фиг.1 - столбиковая диаграмма, иллюстрирующая различие между адгезивной силой ТТС, имеющей дополнительный силиконовый адгезивный слой (ТТС №2), и адгезивной силой ТТС, не имеющей дополнительный силиконовый адгезивный слой (ТТС №1);

на фиг.2 - график, иллюстрирующий различие между скоростями проникновения ривастигмина через всю толщину кожи человека при введении с помощью ТТС, имеющей дополнительный силиконовый адгезивный слой (ТТС №2), и ТТС, не имеющей дополнительный силиконовый адгезивный слой (ТТС №1);

на фиг.3 - график, иллюстрирующий различие между скоростями проникновения ривастигмина через EVA-мембрану при введении с помощью ТТС, имеющей дополнительный силиконовый адгезивный слой (ТТС №2), и ТТС, не имеющей дополнительный силиконовый адгезивный слой (ТТС №1);

на фиг.4 - график, иллюстрирующий фармакокинетические (ФК) профили в плазме после введения с помощью капсулы (верхняя панель) и с помощью ТТС №2 (нижняя панель).

Опыты, проведенные с использованием действующих веществ, которые применяют для лечения болезни Альцгеймера, неожиданно продемонстрировали, что на обладающую слабой адгезивной способностью резервуарную матрицу можно наносить пленку силиконового адгезива, существенно повышая тем самым адгезивные свойства препарата без ухудшения термодинамических свойств ТТС, т.е. не снижая высвобождение действующего вещества из матрицы и его проникновение через кожу.

Результаты опытов по трансдермальному введению действующих веществ, используемых для лечения болезни Альцгеймера, проведенных при создании настоящего изобретения, можно, конечно, переносить на другие группы действующих веществ. Таким образом, в целом можно утверждать, что для многих действующих веществ увеличение пропорции действующего вещества в адгезивной полимерной матрице ТТС приводит к существенному снижению адгезивных свойств ТТС, если указанные действующие вещества находятся в твердом состоянии при комнатной температуре. Как правило, если действующие вещества находятся в жидком состоянии при комнатной температуре, то для достижения способности к механической обработке полимеров следует добавлять большие количества так называемых «загущающих полимеров» (например, целлюлозных или полиакрилатных производных), что также приводит к снижению адгезивных свойств.

В настоящем изобретении предложена ТТС, состоящая из защитного слоя, резервуарного слоя, который содержит по меньшей мере одно действующее вещество и полимер, адгезивного слоя, состоящего из силиконового полимера и вещества для повышения клейкости,

ТТС, предлагаемая в изобретении, обладает улучшенными адгезивными свойствами. Кроме того, что является совершенно неожиданным, созданная таким образом ТТС обладает практически таким же профилем высвобождения, что и стандартная ТТС.

Настоящее изобретение относится также к способу существенного повышения эффективности и переносимости ривастигмина, который заключается в том, что применяют ТТС площадью от 2 до 50 см2, где композиция обеспечивает среднюю максимальную концентрацию действующего вещества в плазме, составляющую от 1 до 30 нг/мл в среднем примерно через 2-16 ч после нанесения, и величину AUC24ч, составляющую примерно от 25 до 450 нг·ч/мл после повторного «QD» (т.е. ежедневного) введения.

Неожиданно было установлено, что ТТС, предлагаемая в изобретении, обладает более высокой переносимостью, прежде всего в отношении связанных с желудочно-кишечным трактом побочных действий, таких как тошнота и рвота, по сравнению с эквивалентными уровнями воздействия (АUC24ч) капсулы Exelon®.

Если не указано иное, то использованные в настоящем описании понятия имеют следующие значения.

Понятие «трансдермальная терапевтическая система» относится к любому устройству, позволяющему осуществлять высвобождение фармацевтического действующего вещества через кожу. Оно относится, в частности, к самоприклеивающимся устройствам, таким как пластыри.

Понятие «защитный слой» обозначает слой, не соприкасающийся с кожей. Этот слой предпочтительно является непроницаемым для действующего вещества. Можно применять любой пригодный материал или комбинацию материалов. Например, можно применять полиэтилентерефталат (ПЭТФ), полиэтилен, полипропилен, полиуретан и т.д.

Понятие «резервуарный слой» обозначает слой, содержащий одно или несколько действующих веществ, связанных с одним или несколькими полимерами. В предпочтительном варианте осуществления изобретения резервуарный слой содержит действующее вещество в форме полимерной матрицы.

Понятие «адгезивный слой» обозначает слой, обращенный к коже. Этот слой состоит из силиконового (кремнийорганического) полимера и вещества для повышения клейкости.

Понятие «отделяемый защитный слой» обозначает слой, который удаляют с пластыря перед его наложением на кожу. Этот слой предпочтительно является непроницаемым для действующего вещества. Можно применять любой пригодный материал или комбинацию материалов. Например, можно применять силиконизированный ПЭТФ, силиконизированный полипропилен, силиконизированный полиэтилен, ПЭТФ, покрытый фторполимером, полипропилен, покрытый фторполимером, полиэтилен, покрытый фторполимером, и т.д.

Понятие «действующее вещество» обозначает любое действующее вещество, пригодное для трансдермального введения. К действующим веществам относятся растворимые в воде, а также нерастворимые в воде фармацевтические действующие вещества, которые могут представлять собой неорганические или органические субстанции. Предпочтительными являются органические субстанции. Действующие вещества представляют собой вещества, которые применяют в соответствии с их предназначением в качестве аналгетиков, жаропонижающих средств, противоревматических средств, седативных средств, снотворных средств, противоэпилептических средств, депрессантов и стимуляторов, анестезирующих средств, нейролептических аналгетиков, противогистаминных средств, гипотензивных средств, антикоагулянтов, противотромботических средств, психофармакологических агентов, психолептических средств, химиотерапевтических агентов, таких, например, как антибиотики, сульфонамиды, противотуберкулезных средств (туберкулостатических средств) или также химиотерапевтических агентов против тропических инфекций, диуретиков, спазмолитических средств, сердечно-сосудистых средств, например симпатомиметических средств, гипотензивных средств, кардиостимуляторов, таких, например, как сердечные гликозиды и дигиталоиды, парентеральных терапевтических средств для нормализации уровня сахара, аналептических средств, действующих на центральную нервную систему, гериатрических средств, тонолитических средств (для поперечно-полосатых мышц), антипаркинсонических средств, цитостатических средств, иммунодепрессантов, тонизирующих средств и витаминов, как это указано у В. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1980.

Предпочтительно действующие вещества выбирают из группы, включающей агонисты α-адренорецептора, агонисты β-адренорецептора, блокаторы α-адренорецептора, анестезирующие аналгезирующие средства, неанастезирующие аналгезирующие средства, андрогены, анестезирующие средства, противоаллергические средства, антиандрогены, антиангинальные средства, антиаритмические средства, пенициллины, антидиабетические средства, антигистаминные средства, противомигеневые средства, гидратированные эрготалкалоиды, антагонисты Са++, антагонисты серотонина, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антидепрессанты, бронхолитические средства, эстрогены, гестагены, сосудорасширяющие средства, гормоны, лекарственные средства против деменции (включая ингибиторы холинэстеразы).

Предпочтительными антибиотиками являются пенициллин, тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, нистатин, стрептомицин, неомицин, полимицин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин, рифампицин, цефазолин, цефокситин, цефсулодин, цефотиам и мефоксин.

Предпочтительными химиотерапевтическими агентами являются сульфаметазин, сульфамеразин, сульфаметизол и сульфоксазол. Предпочтительными седативными и снотворными средствами являются хлоралгидрат, пентабарбитал, фенобарнитал, секобарбитал, кодеин и карброма. Предпочтительными сердечными гликозидами и дигиталоидами являются дигитоксин и дигоксин. К предпочтительным симпатомиметикам относится эпинефрин.

При осуществлении изобретения на практике в качестве действующего вещества в пригодной растворимой в воде форме или нерастворимой в воде форме можно применять, в частности, жаропонижающие средства, аналгезирующие средства и противоревматические средства, такие, например, как пропифеназон, аминофеназон, аспирин (ASA), антипирин, метилнифеназин, меламинсульфон, сулфеназон, фенацетин, пентазоцин, лактофенин, парацетамол, хинин, флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, нифлумовая кислота, клониксин или клониксидин, флуниксин, ибупрофен, супрофен, кетопрофен, фенопрофен, пирпрофен, диклофенак, ибуфенак, проктицивая кислота, напроксен, циклопрофен, толметин, клопирак, тиапрофеновая кислота, оксапрозин, фенклозовая кислота, фентиазак, клиданак, фенклонак, фенопрофен, флурбипрофен, карпрофен, сулиндак, цинметацин, фенбутен, этодолак, бутифуфен.

Предпочтительными психофармакологическими средствами являются нейролептические средства, антидепрессанты, тимолептические средства, тимеретические лекарственные средства и транквилизаторы, такие как тиоридазин, имипрамин, десимипрамин, кломипрамин, кетимипрамин, опипрамол, амитриптилин, нортриптилин, резерпин, аромазин, хлорпромазин, флуопромазин, метопромазин, тримепразин, диетазин, прометазин, аминопромазин, мепазин, пипамазин, мапротилин и мемантин.

Предпочтительными гипотензивными средствами являются окспренолол и метопролол.

Предпочтительно действующие вещества выбирают из группы, включающей лекарственные средства против деменции, такие, как ривастигмин, донепезил, галантамин, селегинин, мемантин и фармакологически приемлемые соли этих действующих веществ.

Предпочтительными ингибиторами холинэстеразы являются такрин, ривастигмин, донезепил, галантамин, физостигмин, гуперзин А и их фармакологически приемлемые соли.

Предпочтительной является комбинация ривастигмина и мемантина в качестве действующих веществ.

Наиболее предпочтительные действующие вещества выбирают из группы, включающей ривастигмин и кислый тартрат ривастигмина. Ривастигмин (Exelon®) применяют при лечении пациентов, страдающих деменцией альцгеймеровского типа (известной также как болезнь Альцгеймера) от слабой до средней тяжести, деменцией, ассоциированной с болезнью Паркинсона и симптомами травматического повреждения головного мозга.

Понятие «полимеры» при его употреблении применительно к резервуарному слою, содержащему действующее вещество, обозначает полимер, выбранный из группы, включающей полидиметилсилоксаны, полиакрилаты, полиизобутен, полибутены и блок-сополимеры стирола-изопрена и их смеси, соответственно объединенные со смолами.

Предпочтительные полимеры, предназначенные для применения в резервуарном слое, выбирают из группы, состоящей из полиакрилатов, например, типа Durotak 2353 от фирмы National Starch.

Понятие «силиконовый полимер» относится к полимерам на основе полиметилсилоксана, например аминсовместимый Bio-PSA Q7-4302 от фирмы Dow Corning.

Понятие «вещество для повышения клейкости» обозначает субстанцию, которая повышает адгезивность/клейкость трансдермальной композиции. Предпочтительные вещества для повышения клейкости выбирают из группы, включающей силиконовые масла, эфиры глицерина и гидрогенизированных смоляных кислот, гидроабиэтиловый спирт, эфиры смоляных кислот, гидрогенизированный сложный метиловый эфир экстракционной канифоли, сложный эфир частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры канифоли и т.д. и их комбинации. Специалисту в данной области известно, что ТТС состоят из нескольких слоев, имеющих специфические характеристики. Эти слои могут варьироваться с точки зрения конкретного состава и толщины отдельных слоев.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяемые действующие вещества обладают малой предельной растворимостью в силиконовом адгезиве. Предельная растворимость действующего вещества в силиконовом адгезиве составляет, например, менее 15 мас.%, предпочтительно менее 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 8 мас.%.

Силиконовый адгезивный слой предпочтительно уменьшает проникновение действующего вещества из резервуарного слоя через кожу не более чем на 40%, более предпочтительно не более чем на 20% и еще более предпочтительно не более чем на 10%.

Масса силиконового адгезивного слоя на единицу площади составляет, например, от 5 до 60 г/м2, предпочтительно от 10 до 30 г/м2.

Композицию, предлагаемую в изобретении, можно применять для введения широкого разнообразия действующих веществ. Пригодными действующими веществами являются субстанции, перечисленные выше.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения резервуарный слой, кроме того, содержит вспомогательные вещества, такие как наполнители, антиоксиданты, красители, вещества, усиливающие проникновение через кожу, и/или консерванты. Такие вспомогательные вещества известны эксперту, и их описание можно найти в стандартных справочниках, в частности, таких как Fiedler, Lexicon der Hilfstoffe, 4-е изд., изд-во ECV Aulendorf, 1996 и Handbook of Pharmaceutical Excipients, под ред. Wade и Weller, 1994, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения резервуарный слой содержит антиоксидант, такой как α-токоферол, аскорбилпальмитат или бутилированный гидрокситолуол (БГТ).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения резервуарный слой содержит вещество, усиливающее проникновение через кожу, такое, как транскутол, глицерин, сложные глицериновые эфиры, жирные кислоты, соли жирных кислот, азон, диэтилтолуамид, пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля, бутандиол, сложные изопропиловые эфиры, мочевину и т.д.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения отношение толщины резервуарного слоя к толщине адгезивного слоя составляет от 5:1 до 1:2; предпочтительно от 2:1 до 1:1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ТТС обладает адгезивной силой >5 Н/10 см2, предпочтительно >10 Н/10 см2. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ТТС обладает адгезивной силой <100 Н/10 см2, предпочтительно <50 Н/10 см2. Адгезивную силу определяют согласно стандартному методу, например, как описано в примерах.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ТТС имеет размер от 2 до 50 см2, наиболее предпочтительно от 5 до 20 см2.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ТТС обеспечивает среднюю максимальную концентрацию ривастигмина в плазме, достигающую 1-30 нг/мл в среднем через 2-16 ч после нанесения, при этом величина АUС24ч составляет от 25 до 450 нг·ч/мл, наиболее предпочтительно ТТС обеспечивает среднюю максимальную концентрацию ривастигмина в плазме, достигающую 2,5-20 нг/мл в среднем через 4-12 ч после нанесения, при этом величина AUC24ч составляет от 45 до 350 нг·ч/мл.

В другом варианте осуществления изобретения не только полимерная матрица, но также и силиконовый адгезивный слой содержит действующее(ие) вещество(а).

Еще одним объектом изобретения является ТТС, которая содержит в качестве действующего вещества ингибитор холинэстеразы в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенная для применения с целью предупреждения, лечения или замедления развития деменции.

Следующим объектом изобретения является способ предупреждения, лечения или замедления развития деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что индивидуума обрабатывают в терапевтически эффективном количестве ТТС, которая содержит в качестве действующего вещества ингибитор холинэстеразы в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним объектом изобретения является способ предупреждения, лечения или замедления развития болезни Альцгеймера у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что индивидуума обрабатывают в терапевтически эффективном количестве ТТС, которая содержит в качестве действующего вещества ингибитор холинэстеразы в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

Изготовление ТТС, предлагаемой в изобретении, можно осуществлять любым методом, известным специалисту в данной области.

Следующим объектом изобретения является предпочтительный способ изготовления ТТС. Указанный способ заключается в том, что

а) приготавливают действующее вещество в адгезивном растворе,

б) изготавливают слой, состоящий из действующего вещества в адгезивном растворе,

в) сушат действующее вещество в адгезивном растворе,

г) приготавливают силиконовый адгезивный раствор,

д) изготавливают слой из силиконового адгезивного раствора,

е) накладывают слой силиконового адгезива на лекарственное средство, находящееся в адгезивном слое,

ж) штампуют и упаковывают.

Еще одним объектом изобретения является ТТС, которая содержит в качестве действующего вещества ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли и обеспечивает определенные концентрации действующего вещества в плазме.

Имеется мало опубликованных данных о биофармакологических свойствах ривастигмина в организме человека. Он быстро и полностью абсорбируется. При создании изобретения было установлено, что он метаболизируется в основном в результате гидролиза эстеразами, например ацетил- и бутирилхолинэстеразами, и его время полужизни в плазме составляет 1 ч. Он подвержен предсистемному и системному метаболизму. При создании изобретения было установлено, что можно создавать содержащие ривастигмин ТТС, которые обладают улучшенными свойствами, например, лучшей переносимостью.

Так, в изобретении предложена ТТС, содержащая в качестве действующего вещества ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию ривастигмина в плазме, достигающую примерно 1-30 нг/мл в среднем через 2-16 ч после нанесения.

Кроме того, в изобретении предложена ТТС, содержащая в качестве действующего вещества ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, которая обеспечивает среднюю максимальную концентрацию лекарственного вещества в плазме, составляющую от 1 до 30 нг/мл в среднем примерно через 2-16 ч после нанесения, и величину AUC24ч, составляющую примерно от 25 до 450 нг·ч/мл после повторного «QD» (т.е. ежедневного) введения.

Специалисту в данной области известно, каким образом изготавливают ТТС, обеспечивающие указанные выше профили действующего вещества в плазме. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что такие профили в плазме можно получать, например, варьируя:

- состав первого и/или второго компонентов, например, природу и количество эксципиентов и/или действующего(их) веществ(а),

- тип адгезивного слоя,

- размер пластыря.

ТТС можно изготавливать, принимая во внимание следующие аспекты:

- промежуток времени до начала высвобождения действующего вещества (время запаздывания или время задержки),

- скорость высвобождения действующего вещества (быстрое или медленное высвобождение),

- продолжительность высвобождения действующего вещества (длительное или кратковременное),

- снижение метаболизма первого прохождения,

- повышение удобства для соблюдения пациентами режима лечения,

- уменьшение частоты применения.

Такие аспекты можно изучать с помощью стандартных опытов по оценке растворимости in vitro, например, в воде или при необходимости в общей воде организма, например в искусственных желудочных соках.

Имеется мало опубликованных данных о надежных композициях с контролируемым временем высвобождения, которые позволяют высвобождать в заранее определенный момент времени однократную или повторные дозы действующих веществ. Существует необходимость в создании таких композиций, приемлемых с коммерческой точки зрения.

В результате обширных исследований, проведенных при создании изобретения, было установлено, что можно создавать ТТС, которые способны высвобождать в определенное время, например с определенным временем запаздывания или временем задержки, фармацевтическое действующее вещество или смесь действующих веществ, например, практически независимо от концентрации и типа ионов, присутствующих в желудочно-кишечной среде, например, ионов водорода и гидроксильных ионов, т.е. независимо от значения рН, фосфатных ионов, а также независимо от ферментов, присутствующих в окружающей общей воде организма.

Согласно настоящему изобретению ривастигмин можно применять в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно применяют свободное основание.

Точные величины доз действующего вещества и ТТС, предназначенные для применения, зависят от многих факторов, например от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения действующего вещества.

Например, требуемое количество действующего вещества и скорость его высвобождения можно определять с помощью известных методов in vitro или in vivo путем оценки времени, в течение которого концентрация конкретного действующего вещества в плазме крови сохраняется на приемлемом для терапевтического действия уровне.

Например, для ривастигмина можно применять дозы в диапазоне от 1 до 12 мг действующего вещества в день для млекопитающего весом 70 или 75 кг, например человека, и на стандартных моделях с использованием животных.

ТТС, предлагаемые в изобретении, позволяют, например, приготавливать фармацевтические формы, которые можно применять один раз в день, для пациентов, которые должны принимать более одной дозы действующего вещества в день, например, в конкретные моменты времени, что позволяет упростить их лечение. С помощью таких композиций можно повышать переносимость ривастигмина, что позволяет использовать более высокие стартовые дозы и уменьшать количество стадий титрования доз.

Повышенную переносимость ривастигмина, обеспечиваемую композициями, можно продемонстрировать в стандартных опытах на животных и в клинических опытах.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Пример 1

I. Получение ТТС

Приведенные ниже в качестве примера опыты проводили с использованием ингибитора холинэстеразы ривастигмина, находящегося в форме свободного основания. Для опытов изготавливали две описанные ниже ТТС:

ТТС №1: Изготавливали кусочки субстрата с массой на единицу площади 60 г/м2, имеющие следующий состав:

Ривастигмин (свободное основание) 30,0 мас.%
Durotak® 387-2353 (полиакрилатный адгезив) 49,9 мас.%
Plastoid® В (акрилатный сополимер) 20,0 мас.%
витамин Е 0,1 мас.%

ТТС №2: Изготавливали кусочки субстрата в форме двойного слоя (бислоя), где один слой бислоя соответствовал ТТС №1. На указанный слой наносили силиконовый адгезивный слой с массой на единицу площади 30 г/м2, имеющий следующий состав:

Bio-PSA® Q7-4302 (силиконовый адгезив) 98,9 мас.%
силиконовое масло 1,0 мас.%
витамин Е 0,1 мас.%

Предельная растворимость ривастигмина в форме свободного основания в силиконовом адгезиве составляет примерно 5 мас.%.

II. Определение адгезивной силы

Адгезивную силу обеих ТТС определяли с помощью методов, известных специалистам в данной области, принимая во внимание следующие факторы:

- размер кусочков субстрата: 10 см2,

- тест-пластина: стальная пластина,

- угол отслаивания: 90°,

- скорость отслаивания: 300 мм/мин.

Адгезивные силы, полученные для обеих ТТС, представлены на фиг.1. Диаграмма, представленная на фиг.1, убедительно демонстрирует, что нанесение на акрилатную адгезивную матрицу покрытия, представляющего собой силиконовый адгезивный слой, существенно повышало адгезивную силу.

Ривастигмин в форме свободного основания находится в жидком состоянии при комнатной температуре. Поэтому для включения действующего вещества в количестве 30 мас.% необходимо добавлять «загущающий полимер» (Plastoid® В). В результате этого получали субстрат, обладающий низкой адгезивной силой. При использовании дополнительного силиконового адгезивного слоя адгезивная сила примерно в пять раз превышала адгезивную силу ТТС без дополнительного адгезивного слоя, с которой производилось сравнение.

III. Проникающая способность

Для того чтобы определить, влияет ли нанесение дополнительного силиконового адгезивного слоя на высвобождение действующего вещества, проводили опыты по изучению проникновения ривастигмина через всю толщину человеческой кожи и EVA-мембраны с использованием обеих ТТС. Для указанных опытов по изучению проникновения использовали следующие условия.

Кусочки человеческой кожи полной толщины и EVA-мембраны соответственно вносили в модифицированные диффузионные ячейки Франца. Площадь поверхности, через которую происходила диффузия, составляла 1,51 см2. В качестве акцепторной среды использовали фосфатный буфер (рН 5,5), содержащий 0,1% азида натрия. Объем акцепторной среды составлял 9 мл. Температуру, при которой проводили опыт, доводили с помощью водяной бани до 32°С, что соответствует температуре поверхности человеческой кожи in vivo.

Акцепторную среду полностью заменяли свежим акцепторным раствором через 8, 24, 32, 48, 56 и 72 ч для того, чтобы гарантировать строгое соблюдение условий стока в течение всего периода проведения опыта.

Содержание ривастигмина в акцепторной среде определяли с помощью ЖХВР.

Результаты опытов по изучению проникновения представлены в виде графиков на фиг.2 и 3.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что для двух ТТС не было выявлено практически никакой разницы между скоростями проникновения ривастигмина в форме свободного основания через человеческую кожу (фиг.2). Небольшие различия, по-видимому, обусловлены применением биологического материала, каким является кожа, и могут быть объяснены наличием локальных вариаций, например, типа микроповреждений или волосяных фолликул.

Для устранения вариаций, обусловленных применением биологического материала, опыты по изучению проникновения повторяли с использованием искусственной мембраны (EVA-мембрана). Результаты, представленные на фиг.3, подтвердили данные, полученные при использовании человеческой кожи с полной толщиной, а именно то, что обе ТТС не различались по их способности обеспечивать проникновение.

Неожиданно было установлено, что использование дополнительного силиконового адгезивного слоя не оказывало влияния на проникновение действующего вещества через кожу.

Таким образом, согласно настоящему изобретению можно изготавливать ТТС, обладающие существенно более высокой адгезивной силой, при сохранении их исходного размера.

IV. Фармакокинетические характеристики

Проводили открытый состоящий из четырех периодов опыт на параллельных группах с использованием пропорционально возрастающих доз по оценке ТТС №2 с площадью 5, 10, 15 и 20 см2 и капсул Exelon® по 1,5, 3, 4,5 и 6 мг (bid) на пациентах, имеющих стационарное состояние болезни Альцгеймера от слабой до средней степени.

Пациентов, у которых была диагностирована болезнь Альцгеймера от слабой до средней степени, распределяли произвольным образом на группы, которые лечили либо с помощью ТТС №2, либо с помощью капсул. Критерии включения были следующими: пациенты мужского или женского пола (не обладающие репродуктивным потенциалом), возраст 50-85 лет, удовлетворяющие критериям (DSM-IV) деменции альцгеймеровского типа. У пациентов должен был быть диагноз «вероятная AD» согласно критериям NINCDS - ADRDA с MMSE-баллом 10-26 (включая обе границы диапазона), и не должно было присутствовать никаких других медицинских состояний, которые могли бы оказывать влияние на результаты опыта.

С учетом опыта предыдущих клинических исследований в данном исследовании использовали 14-дневные стадии титрования.

В ходе этого анализа каждый из четырех периодов завершили указанные ниже количества пациентов и полученные для них данные использовали для оценки фармакокинетических характеристик:

Капсула ТТС №2
19 пациентов, доза 1,5 мг bid 18 пациентов, доза 5 см2
18 пациентов, доза 3,0 мг bid 18 пациентов, доза 10 см2
13 пациентов, доза 4,5 мг bid 16 пациентов, доза 15 см2
12 пациентов, доза 6,0 мг bid 11 пациентов, доза 20 см2

Фармакокинетические характеристики ривастигмина изучали для каждого вида обработки в последний день каждого периода титрования за исключением наивысших доз, когда их изучали на третий день титрования (для того, чтобы не пропустить отбор образцов плазмы в случае преждевременного исключения из опыта вследствие плохой переносимости). Образцы плазмы анализировали в отношении содержания ривастигмина с помощью ЖХ-МС/МС с нижним пределом количественной оценки (LLOQ), составляющим 0,2 нг/мл. Стандартные некомпартментальные фармакокинетические параметры рассчитывали на основе индивидуальных профилей зависимости концентрации в плазме от времени с помощью программы WinNonlin Pro.

Фармакокинетические параметры ривастигмина обобщены в таблице 1 (лечение с использованием капсул) и таблице 2 (лечение с использованием ТТС №2). Зависимости (профили) среднего значения (± С.К.О.) концентрации в плазме от времени представлены на фиг.4.

При применении ТТС №2 концентрация ривастигмина выходила на плато при медианном значении tmax; составляющем 8,0 ч для всех размеров ТТС. Выход возрастал сверхпропорционально при увеличении доз, как продемонстрировано в таблице 3, но в меньшей степени, чем при использовании капсулы, прежде всего касательно АUС24ч.

Межиндивидуальная вариабельность, которую оценивали с помощью коэффициентов вариации (CV) для параметров выхода (высвобождения) ривастигмина (Сmax и АUС24ч), как правило, был ниже при использовании пластыря (величины CV составляли 33-48%), чем при использовании орального введения (величины CV составляли 39-68%).

V. Фармакологические свойства

С помощью стандартных опытов на животных и клинических опытов 5 установлено, что ТТС №2 обладает более высокими фармакологическими свойствами по сравнению с композицией в виде капсулы.

Таблица 1
Результаты описательного статистического анализа фармакокинетических параметров ривастигмина после введения капсулы
ENA713 Утренняя доза Вечерняя доза Суточная доза
Cmax (нг/мл) tmax (ч) AUC12ч, (нг·ч/мл) AUC12last (нг·ч/мл) t1/2 (ч) Cmax (нг/мл) tmax (ч) AUC12ч (нг·ч/мл) AUC12last (нг·ч/мл) t1/2 (ч) AUC24ч (нг·ч/мл)
1,5 мг bid (3 мг в день)
среднее ± С.К.О. 3,71±2,54 7,01±4,28 6,68±4,27 1,27±0,25 2,37±1,47 5,27±3,31 4,94±3,27 1,37±0,40 12,3±7,41
CV% 68 61 64 20 62 63 68 29 60
медиана 2,76 1,0 5,44 5,11 1,34 1,61 1,0 4,67 4,47 1,43 9,61
min 1,17 0,5 1,99 1,84 0,75 0,901 0,5 1,64 1,44 0,55 3,63
max 10,8 3,0 18,7 18,4 1,69 5,86 4,0 13,1 12.8 2,00 31,8
Т 19 19 19 19 18 19 19 19 19 18 19
1,5 мг bid (3 мг в день)
среднее ± С.К.О. 9,82±4,99 29,3±16,4 29,0±16,5 1,55±0,27 7,57±3,90 23,4±13,1 23,2±13,1 1,74±0,34 52,7±29,2
CV% 51 56 57 17 52 56 57 20 55
медиана 10,5 1.0 28,1 27,7 1,62 6,59 1,0 22,1 21,7 1,72 51,8
min 2,68 0,5 8,22 8,01 0,99 2,48 0,5 6,69 6,32 1,18 17,3
max 21,3 3,0 65,0 65,0 1,93 16,5 4,0 50,3 50,3 2,31 114
N 18 18 18 18 17 18 18 18 18 18 18
1,5 мг bid (3 мг в день)
среднее ± С.К.О. 15,7±6,68 50,6±25,0 50,4±25,1 1,73±0,26 10,6±4,12 39,8±20,4 39,7±20,5 2,05±0,46 90,4±45,1
CV% 43 49 50 15 39 51 52 22 50
медиана 15,6 1,0 46,5 46,5 1,68 10,9 1,5 38,2 38,2 2,02 84,7
min 5,44 0,5 24,2 23,8 1,30 4,55 0,75 15,0 14,7 1,52 41,2
max 25,5 2,0 119 119 2,27 19,8 6,0 93,6 93,6 3,14 213
N 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
1,5 мг bid (3 мг в день)
среднее ± С.К.О. 30,2±14,8 82,1±31,1 82,1±35,2 1,75±0,24 19,3±9,29 68,3±28,2 70,0±28,6 1,93±0,27 150±58,8
CV% 49 38 38 14 48 41 41 14 39
медиана 26,7 0,88 72,1 71,1 1,70 18,8 1,0 60,5 62,6 1,96 129
min 12,5 0,50 35,7 35,7 1,43 8,65 0,75 30,7 30,7 1,49 66,4
max 66,0 2,0 131 131 2,24 36,9 3,0 114 114 2,43 242
N 12 12 12 12 12 12 12 12 12 11 12
Таблица 2
Результаты описательного статистического анализa фармакокинетически× параметров ривастигмина после применения TTS №2
ENA713 Cmах (нг/мл) tmax (ч) AUC24ч (нг·ч/мл) AUC1ast (нг·ч/мл) t1/2 (ч)
5 см2
(загруженная
доза 9 мг)
среднее ± С.К.О. 2,66±1,15 45,6±16,6 45±16,6 н.о.
CV% 43 36 36 н.о.
медиана 2,66 8,0 48,3 48,3 н.о.
min 1,19 0,5 19,7 19,7 н.о.
max 4,63 12,0 74,9 74,9 н.о.
N 18 18 18 18 н.о.
10 см2
(загруженная
доза 18 мг)
среднее ± С.К.О. 7,57±2,74 123±41,0 123±41,0 н.о.
CV% 36 33 33 н.о.
медиана 7,75 8,0 121 121 н.о.
min 2,76 3,0 58,5 58,5 н.о.
max 12,0 16,0 199 199 н.о.
N 18 18 18 18 н.о.
15 см2
(загруженная
доза 27 мг)
среднее ± С.К.О. 13,8±6,58 266±85,5 226±85,5 н.о.
CV% 48 38 38 н.о.
медиана 15,6 8,0 243 243 н.о.
min 4,32 3,0 93,6 93,6 н.о.
max 25,7 16,0 346 346 н.о.
N 16 16 16 16 н.о.
20 см2
(загруженная
доза 36 мг)
среднее ± С.К.О. 19,0±8,04 339±138 397±154 3,40±0,67
CV% 42 41 39 20
медиана 17,1 8,0 323 368 3,24
min 7,55 0,0 140 180 2,60
max 33,7 12,0 529 598 4,62
N 11 11 11 11 11
н.о. - не определяли
Таблица 3
Степень возрастания выхода ривастигмина при увеличении дозы
Ривастигмин капсула TTS №2
доза Сmax AUC24ч Сmax AUC24ч
×2 ×2,6 ×4,3 ×2,8 ×2,7
×3 ×3,8 ×7,3 ×5,2 ×5,0
×4 ×7,3 ×12,2 ×7,1 ×7,4

1. Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС), содержащая
а) защитный слой,
б) резервуарный слой, содержащий ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли в качестве фармацевтического действующего вещества, и один или несколько полимеров,
в) адгезивный слой, содержащий силиконовый полимер и вещество для повышения клейкости, где веществом для повышения клейкости является силиконовое масло,
где действующее вещество имеет максимальную концентрацию в плазме крови приблизительно от 1 до 30 нг/мл через приблизительно 2-16 ч.

2. ТТС по п.1, которая содержит ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли и которая обеспечивает максимальную концентрацию в плазме, достигающую примерно 2,5-20 нг/мл через приблизительно 2-16 ч после нанесения.

3. ТТС по п.1, которая содержит в качестве действующего вещества ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли и которая обеспечивает величину AUC24ч, составляющую примерно от 25 до 450 нг·ч/мл после повторного ежедневного введения.

4. ТТС по п.3, которая содержит в качестве действующего вещества ривастигмин в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли и которая обеспечивает величину AUC24 ч, составляющую примерно от 45 до 340 нг·ч/мл после повторного ежедневного введения.

5. ТТС по п.1, где ТТС обладает адгезивной силой >5 Н/10 см2, в частности >10 Н/10 см2, в частности <50 Н/10 см2, в частности <100 Н/10 см2.

6. ТТС по п.1, где ТТС имеет дорожку.

7. ТТС по п.6, где размер дорожки имеет размер в пределах 2-50 см2, в частности 5-20 см2.

8. ТТС по п.7, где размер дорожки имеет размер 5 см2 с дозой нагрузки ривастигмина 9 мг.

9. ТТС по по п.7, где размер дорожки имеет размер 10 см2 с дозой нагрузки ривастигмина 18 мг.

10. ТТС по по п.7, где размер дорожки имеет размер 15 см2 с дозой нагрузки ривастигмина 27 мг.

11. ТТС по п.7, где размер дорожки имеет размер 20 см2 с дозой нагрузки ривастигмина 36 мг.

12. ТТС по п.1, где защитный слой является непроницаемым для действующего вещества.

13. ТТС по п.1, дополнительно включающий отделяемый защитный слой.

14. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что действующее вещество имеет предельную растворимость в силиконовом адгезиве, составляющую менее 15 мас.%, предпочтительно менее 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 2 до 8 мас.%.

15. ТТС по п.14, отличающийся тем, что силиконовый адгезивный слой может снижать проникновение действующего вещества из резервуарного слоя через кожу не более чем на 40%.

16. ТТС по п.15, отличающаяся тем, что масса силиконового адгезивного слоя на единицу площади составляет от 5 до 60 г/м2.

17. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что действующее вещество выбрано из группы, включающей ривастигмин и кислый тартрат ривастигмина.

18. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что резервуарный слой содержит полимер, выбранный из группы, включающей полидиметилсилоксаны, акрилаты, метакрилаты, полиизобутены, полибутены и блок-сополимеры стирола-изопрена и их смеси, соответственно объединенные со смолами.

19. Трансдермальная Терапевтическая Система (ТТС), содержащая
а) защитный слой,
б) резервуарный слой, содержащий ривастигмин в форме свободного основания, в форме фармацевтически приемлемой соли или мемантин в качестве фармацевтического действующего вещества, и один или несколько полимеров,
в) адгезивный слой, содержащий силиконовый полимер и вещество для повышения клейкости, где вещество для повышения клейкости выбрано из группы, включающей силиконовые масла, глицериновые эфиры гидрогенизированных смоляных кислот, гидроабиэтиловый спирт, эфиры смоляных кислот, гидрогенизированный сложный метиловый эфир экстракционной канифоли, сложный эфир частично гидрогенизированной экстракционной канифоли, сложные эфиры канифоли и их комбинации, где действующее вещество имеет максимальную концентрацию в плазме крови приблизительно от 1 до 30 нг/мл через приблизительно 2-16 ч.

20. ТТС по п.19, отличающаяся тем, что действующее вещество содержится также в силиконовом адгезивном слое.

21. ТТС по п.19, содержащая в качестве действующего вещества ривастигмин и мемантин.

22. Применение ТТС по любому из пп.1-21 для приготовления лекарственного средства для предупреждения, лечения или замедления развития болезни Альцгеймера, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, симптомов травматического повреждения головного мозга.

23. Применение ТТС по любому из пп.1-21 для предупреждения, лечения или замедления развития болезни Альцгеймера, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, симптомов травматического повреждения головного мозга.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к лейкопластырному препарату для введения через поверхность кожи 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридина (соединения А).

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к фармацевтической области и касается применения формирующих пленки полиуретанов, их смесей и сополимеров в фармацевтических препаратах для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов.
Изобретение относится к медицине и описывает твердую лекарственную форму в виде распадающейся пероральной пленки, содержащей (а) пищевой щелочной агент, выбранный из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид калия и их смеси; (б) фармацевтически эффективное количество активного кетопрофена, причем рН кетопрофена доведен до величины в интервале от 5,5 до 9; и (в) по меньшей мере один водорастворимый пленкообразующий полимер.

Изобретение относится к применению химических соединений в области медицины и может быть использовано в предклинических исследованиях на грызунах лекарственных препаратов, содержащих сложноэфирные и/или амидные группы, для снижения скорости их карбоксилэстеразного гидролиза, модулируя таким образом их фармакологические и/или токсические эффекты.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста мускаринового рецептора М3, пригодного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в (патологию) которого вовлечена активность мускаринового рецептора М3, таких как респираторные заболевания.

Изобретение относится к соединению формулы представляющему собой (2S)-3-(4-циано-3-фторфенокси)-N-(4-циано-3-метилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропионамид, которое обладает действием, модулирующим активность андрогенных рецепторов.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I) , где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН) 2, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН2СН2 или СН=СН, R 1 представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям, - ариламидразоновым производным формулы (I), где R1 представляет собой С2-С8алкильную группу или С2 -С8алкокси группу, которые могут быть замещены галогеном или С1-С8алкокси группой; 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода, азота или серы, или фенил, которые могут быть замещены галогеном, С1 -С8алкильной группой, галоС1-С8 алкильной группой или C1-C8алкокси группой; или -NR4R5; R2 и R3 одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галогенС1-С 8алкильную группу, С1-С8алкильную группу, С2-С6алкинильную группу, C 1-C8алкокси группу, цианогруппу, С2 -С6алканоильную группу или C1-С8 алкилсульфонильную группу; А представляет собой бензольное, пиридиновое, хинолиновое или изохинолиновое кольцо; D представляет собой простую связь или метилен; m имеет значение от 1 до 3, и n представляет от 1 до 5, обладающим антагонистическим действием в отношении S1P3 рецепторов, а так же к лекарственным средствам и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к новым фармацевтическим применениям соединений, действующих в качестве антагониста mGluR5, для лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования расстройств желудочно-кишечного тракта, мочевых путей и/или послеоперационных расстройств, а также для лечения, предупреждения и/или отсрочки прогрессирования боли, связанной с данными расстройствами.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и их применениям для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NA) и для лечения или вспомогательной терапии нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и т.д.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к композиции для чрескожной доставки лекарственного средства, которая осуществляется из смеси, содержащей: терапевтически эффективное количество лекарственного средства, включающего исходное лекарственное средство и пролекарство, а также фармацевтически приемлемый носитель, причем как исходное лекарственное средство, так и пролекарство присутствуют в количестве, достаточном для проявления фармакологического действия.

Изобретение относится к медицине

Наверх