Замещенные гидрированные тиено-пирроло [3,2-c] пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения

Изобретение относится к новым замещенным тетрагидро-4Н-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинам общей формулы 1, их геометрическим изомерам или их смеси и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения являются лигандами с рецепторной активностью в отношении альфа-адренорецепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов и могут быть использованы при профилактике или лечении заболеваний центральной нервной системы или для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих биологической активностью в отношении указанных рецепторов. В общей формуле 1

Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл; W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой; R1 и R2 представляют собой водород, C₁-C₄алкил, галоген или -CH₂OH; R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный азагетероарил; R4 представляет собой C₁-C₄алкил, CO₂C₂H₅ или CO₂C(CH₃)₃; R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₄алкил, или R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, а R7 представляют собой атом водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, а R6 представляют собой атом водорода, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли по любому из пунктов 1-5. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 21 пр.

 

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, «молекулярных инструментов» и лекарственных кандидатов, а также к фармацевтической композиции, способам их получения и применения.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим темплейты 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина А и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина В, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения, биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам», активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний, в том числе заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).

С целью разработки новых биологически активных веществ авторами изобретения выполнены широкие исследования по синтезу новых 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, которые обладают широким спектром биологической активности, включающей GPCR рецепторы (GPCR), ионные каналы и нейротрансмиттерные транспортеры.

В литературе авторы не обнаружили примеров соединений, включающих 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридиновый темплейт B, а среди соединений, включающих темплейт A, известно одно соединение - этиловый эфир 2,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено [2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоновой кислоты (А1) [В.И.Шведов, Ю.И.Трофимкин, В.К.Васильева. А.Н.Гринев, «Функциональные производные тиофена». Химия гетероциклических соединений, 1975, №10, 1324-1327]. Соответственно в научной и патентной литературе отсутствуют какие-либо сведения о биологической активности этих гетероциклических соединений.

В результате проведенных исследований изобретатели впервые синтезировали большую группу неизвестных ранее замещенных 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, обладающих физиологической активностью. Настоящее изобретение относится к новым 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов и 4,5,6,7-тетрагидро-4H-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинов, их рацематам, их оптическим изомерам, их геометрическим изомерам их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, которые составляют один из аспектов настоящего изобретения, к биологически активным лигандам, "молекулярным инструментам», активным компонентам, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).

«Алифатический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные: арилциклоалкил, гетероарилциклоалкил, арилциклоалкенил, гетероарилциклоалкенил, арилгетероциклил, гетероарилгетеоциклил, арилгетероцикленил, гетероарилгетероцикленил.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированные: гетероарилциклоалкенил, гетероарилциклоалкил, гетероарилгетероцикленил, гетероарилгетероциклил, арилциклоалкенил, арилциклоалкил, арилгетероцикленил;

гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.

«Аралкенил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенил группой.

«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода.

Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями арила являются галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, CF₃, OCF₃.

«Ароматический» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Ароматический» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.

«1,2-Винильный радикал» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определены в данном разделе.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

«Гетероарил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. Предпочтительными заместителями гетероарила являются галоген, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, CF₃, OCF₃.

«Гетероцикленил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.

«Гидрат» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.

«Гидроксиалкил» означает HO-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определен в данном разделе.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей аминогруппы» определено в данном разделе.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aN=, R_k ^aR_k+1 ^aN-алкил-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)- или R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R_k ^aR_k+1 ^aN-, в котором R_k ^a может быть ацил или ароил, а значение R_k+1 ^a определено выше, или «заместителей циклической системы» являются R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)- или R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, в котором R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.

«Защитная группа» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой как необязательно замещенный C₁-C₇алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-C₇алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «Защитные группы» описаны в книге: Protective groups in jrganic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

«Инертный заместитель» (или «не мешающий», "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-C₇алкил, C₂-C₇алкенил, C₂-C₇алкинил, C₁-C₇алкокси, C₇-C₁₂аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C₇-C₁₂гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C₇-C₁₂алкарил, C₃-C₁₀циклоалкил, C₃-C₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂акоксиалкил, C₂-C₁₀алкилсульфинил, C₂-C₁₀алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями, арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C₁-C₇алкил, C₂-C₇алкенил, C₂-C₇алкинил, C₁-C₇алкокси, C₇-C₁₂аралкил, C₇-C₁₂алкарил, C₃-C₁₀циклоалкил, C₃-C₁₀циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C₁-C₇алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH₂)_m-O-(C₁-C₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-C₇алкил)_n, арил, замещенный инертными арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.

«Лиганды» представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал.

«Метиленовый радикал» означает -CH₂- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.

«1,3-Пропиленовый радикал» означает -CH₂-CH₂-CH₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых в данном разделе.

«Темплейт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку».

«Терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.

«Циклоалкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или R_k ^aR_k+1 ^aN, значение которых определено в данном разделе.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.

«Фрагмент» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «комбинаторную библиотеку.

«1,2-Этиленовый радикал» означает -CH₂-CH₂- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «заместителя алкильных», значение которых определено в данном разделе.

Целью настоящего изобретения являются неизвестные ранее замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, обладающие биологической активностью.

Поставленная цель достигается замещенными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами общей формулы 1, их геометрическими изомерами, смесями их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемыми солями,

где Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл;

W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой;

R1 и R2 представляют собой водород, C₁-C₄алкил, галоген или CH₂OH;

R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный азагетероарил;

R4 представляет собой C₁-C₄алкил, CO₂C₂H₅ или CO₂C(CH₃)₃;

R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C₁-C₄алкил, или

R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, а R7 представляют собой водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, а R6 представляют собой водорода.

Предпочтительными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами являются замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-5H-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 3,

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительными тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами являются соединения общей формулы 1.1-1.14, 2.1-2.14, 3.1-3.14

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

Более предпочтительными 5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинами являются:

2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(1),

4-бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1),

2,7-диметил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1),

(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 2.6(2),

2,7-диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(3),

4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(3),

3,5,7-триметил-4-[2-(пиридин-3-ил)этил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(4),

2-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенил-этанол 2.7(1),

(E)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1),

(Z)-2,7-диметил-4-стирил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1),

2-(2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-3-ил)-этанол 2.7(3),

(E)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(3),

(Z)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(3),

2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1),

2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(1)

(E)-3,7-диметил-4-[3-(п-толил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(2)

(E)-2,7-диметил-4-[3-(3-хлорфенил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(3)

2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(1),

3,7-диметил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил)]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(3),

2,6,7,8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(4),

7-метил-4-(пиридил-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(2),

4-бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2),

7-метил-4-фенетил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3),

2-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенил-этанол 2.7(2),

7-метил-4-п-толил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(4),

4-(6-метилпиридин-3-илметил)-6,7,8-триметил-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(4),

7-метил-4-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(5),

2-(5,7-диметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 2.7(4),

(E)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(2),

(Z)-7-метил-4-стирил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(2),

7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(2),

(Е)-7-метил-4-[3-(м-толил)аллил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(4),

(E)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(4),

(Z)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(4),

6,7,8-триметил-4-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(3),

(E)-7-метил-4-[3-(п-толил)аллил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5)

7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(2),

7-метил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5),

7-метил-4-[3-(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6),

2,10-диметил-4-(пиридин-3-илметил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта[b]тиено[2,3-d]пиррол 2.13(1)

9-бензил-4-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8,-тетрагидро-4H-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(1)

2-хлор-9-метил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(2)

Более предпочтительными 4,5,6,7-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридинами являются:

2,5-диметил-8-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(1),

8-бензил-2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(1),

2,5-диметил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(1),

(5-метил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',1':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 3.6(2),

2,5-диметил-8-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(3),

8-(пиридин-4-илметил)-3-метил-5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(3),

2,5,7-триметил-8-(4-хлорфенетил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(4),

2-(2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенил-этанол 3.7(1),

(E)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1),

(Z)-2,5-диметил-8-стирил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1),

2-(2,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-п-толил-этанол 3.7(3),

(E)-2-метил-5-этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(3),

(Z)-2-метил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(3),

2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(1),

(2-метил-5-(3-фторбензил)-8-циннамил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(1),

(2,5-диметил-8-[3-(п-толил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(2),

(2,5-диметил-8-[3-(3-хлорфенил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(3),

(3,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(1),

(2,5-диметил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(3),

(3,4,5,6-тетраметил-8-[3-(3-хлорфенил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(4),

5-метил-8-(пиридин-4-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(2),

8-бензил-5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(2),

5-метил-8-фенетил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(3),

2-(5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенил-этанол 3.7(2),

5-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(4),

8-(3-фторбензил)-4,5,6-триметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(4),

5-метил-8-[2-(пиридин-4-ил)этил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(5),

2-(5,7-диметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 3.7(4),

(E)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(2),

(Z)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(2),

5-метил-8-фенилэтинил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(2),

(E)-5-метил-8-[(3-м-толил)аллил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(4)

(E)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(4)

(Z)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(4)

4,5,6-триметил-8-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(3)

(E)-5-метил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)аллил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(5)

(5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(2),

5-метил-8-[(п-толил)пропил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(5)

5-метил-8-[(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(6)

9-бензил-2,10-диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-4,7-эпиминоциклогепта[b]тиено[3,2-d]пиррол 3.13(1)

10-бензил-8-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.14(1)

2-хлор-10-метил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.14(2)

Тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины получают с использованием известных в химии гетероциклических соединений реакций. Незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.1 получают по аналогии с синтезом 2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индолов [Усп. хим., 79(4), 325-347 (2010)] - взаимодействием (1-Бок-гидразино)-тиофенов 4 с замещенными пиперидин-4-онами 5 в условиях реакции Фишера.

Так, например, если R4 в соединении 5 представляет собой этоксикарбонил, образуются соединения общей формулы 2.2 и 3.2, т.е. соответствующие этоксикарбонил-тетрагидро-4H-тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.2, которые при восстановлении алюмогидридом лития превращаются в метилпроизводные 1.3, в том числе в 7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиофено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 2.3 и в 5-метил-4,6,7,8-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 3.3.

Если R4 в соединении 5 представляет собой необязательно замещенный ацил, например, ацетил, бензоил или м-фторбензоил, образуются соответствующие соединения общей формулы 2.1 и 3.1, восстановление алюмогидридом лития которых дает 7-(этил-, бензил-, м-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиофено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 2.1 и 5-(этил-, бензил-, м-фторбензил)-4,6,7,8-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 3.1.

Если 5 представляет собой 1,3-диметилпиперидин-4-он 5а или 1,2,6-триметилпиперидин-4-он 5b:

или их 1-алкоксикарбонил замещенные, образуются соединения общей формулы 1.1, в которых R5 и R6 или R7 могут представлять собой метил.

Если 5 представляет собой 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 5с или 2-метил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-он 5d,

или их 8- и 2-алкоксикарбонил замещенные соответственно, образуются соединения общей формулы 1.13 (2.13 и 3.13) и 1.14 (2.14 и 3.14) соответственно.

Отметим, что неизвестный ранее 3-(1-Бок-гидразино)-5-метил-тиофен 4(1) получен по методике описанной в [J. Org. Chem., 2009, 74(19), 4542-4546] взаимодействием 3-бром-5-метилтиофена, полученного по [Acta Chem. Scand., 1962, 16, 1127-1132], и N-бок-гидразина, а неизвестный ранее 2-(1-Бок-гидразино)-5-хлор-тиофен 4(2) получают по методике описанной в [Synthesis, 1977, 7, 487-489] исходя из Бок-(3-бром-5-хлортиофена-2-ил)-амина, полученного по [Synthesis, 1977, 4, 255].

4-Арил(или гетероарил)производные 1.4, в том числе 4-арил(или гетероарил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 2.4 и 8-арил(или гетероарил)-4,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины 3.4, получают арилированием или гетероарилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.1 арилиодидами или гетероарилиодидами в присутствии одноиодистой меди, N,N'-диметилэтилендиамина и карбоната калия.

Алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.2 бензилгалогенидами или их гетероаналогами получают бензилзамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины и их гетероаналоги 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1, которые восстановлением алюмогидридом лития превращают в соответствующие тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.5.2,

в том числе 2.5.2 и 3.5.2.

Алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.2 необязательно замещенными (2-бромэтил)-бензолами или их гетероаналогами получают фенетилзамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины и их гетероаналоги 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1, которые восстановлением алюмогидридом лития превращают в соответствующие тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.6.2,

в том числе 2.6.2 и 3.6.2.

Тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.6 получают также последовательным действием PBr₃ на соответствующие 2-хлор-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.7, а затем восстановлением цинком промежуточно образующихся бромпроизводных 6.

Реакцией незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.1 с арилоксиранами или гетероарилоксиранами их гетероаналогами в диметилформамиде в присутствии фосфата калия получены соответствующие тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.7, в том числе 2.7 и 3.7.

Реакцией незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.1 с арилацетиленами или их гетероаналогами в щелочной среде и последующим разделением изомерных продуктов получают соответствующие тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.8,1.9, в том числе 2.8, 2.9, 3.8, и 3.9.

Ацетилены 1.10, в том числе 2.10 и 3.10, получают действием галогенацетиленов общей формулы 7 на незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.1 в толуоле в присутствии CuSO₄·5H₂O, 1,10-фенантролина и K₃PO₄.

Тиофено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.11, в том числе 2.11 и 3.11, получают алкилированием незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.2 циннамилхлоридами 8 или их гетероаналогами и последующим восстановлением образующихся соединений 9 до сооответствующих замещенных тиофено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.11.

Тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинами общей формулы 1 настоящего изобретения могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота.

Предметом данного изобретения являются лиганды с широким спектром рецепторной активности в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли.

Предметом данного изобретения является активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой по крайней мере один из лигандов.

Согласно данному изобретению гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты обладают широким спектром биологической активности и могут использоваться в качестве активного компонента для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как:

депрессия, включающая большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство; циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния; депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации; кроме того, депрессию включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, невралгические и прочие заболевания;

нарушение умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности, когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти; дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия, васкулярная деменция; когнитивные нарушения; синдром нарушения внимания с повышенной активностью; когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, аутизм эпилепсию, делирий, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция: при гипотиреоидизме; индуцированная алкоголем; веществами, вызывающими зависимость и нейротоксинами; сопровождающая заболевания, например, мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства;

нейродегенеративные заболевания, которые включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Гантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающего белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия; кроме того, патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы;

психические расстройства, которые включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля); фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, Интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др.;

психотические заболевания, такие как все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства;

тревожные расстройства, такие как генерализованную (неконкретную) тревогу; острое неконтролируемое беспокойство; паническое заболевание; фобии, например, агорафобию (сильная боязнь людных мест) или социальную фобию (сильную боязнь унижения перед другими людьми) или любую конкретную фобию (сильную боязнь конкретных предметов, животных или ситуаций, в виде боязни высоты, медицинских процедур, лифтов, открытого пространства и т.п.); навязчивые состояния (обсессивно-компульсивное расстройство); посттравматическое стрессовое расстройство и острое стрессовое расстройство; тревожные состояния, индуцированные алкоголем или веществами; тревога при расстройствах адаптации; а также смешанные формы тревожных расстройств и депрессии.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента; а также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием).

Носители, используемые в фармацевтических композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.

Кроме того, клиническая дозировка гидрированного тиено-пирроло[3,2-с]пиридина общей формулы 1 или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно - 50~300 мг. Во время приготовления фармацевтических композиций в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая доза е препарата должна содержать 10~500 мг соединения общей формулы 1, предпочтительно - 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (от 1-6 раз).

Предметом данного изобретения является терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, включающий фармацевтическую композицию.

Терапевтические коктейли для профилактики и лечения невралгических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний у животных и людей, в том числе для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, психических расстройств и шизофрении, гипоксии-ишемии, гипогликемии, судорожных состояний, мозговых травм, латиризма, бокового амиотрофического склероза, ожирения и инсульта, наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, могут включать другие лекарственные средства, такие как: нестероидные противовоспалительные препараты (Ортофен, Индометацин, Ибупрофен и т.п.); ингибиторы ацетилхолинэстеразы (Такрин, Амиридин, Физостигмин, Арисепт, Phenserine и т.п.); эстрогены (например, Эстрадиол); антагонисты NMDA-рецепторов (например, Мемантин, Neramexane); ноотропные препараты (например, Пирацетам, Фенибут и т.п.); модуляторы АМРА рецепторов (например, Ampalex); антагонисты каннабиноидных рецепторов СВ-1 (например, Rimonabant); ингибиторы моноаминооксидазы МАО-В и/или МАО-А (например, Rasagiline); антиамилоидогенные препараты (например, Tramiprosate); вещества, понижающие нейротоксичность бета-амилоида (например, Индол-3-пропионовая кислота); ингибиторы гамма- и/или бета-Секретазы; агонисты мускариновых рецепторов M1 (например, Cevimeline); хелаторы металлов (например, Clioquinol); антагонисты ГАМК(В) рецепторов (например, CGP-36742); моноклональные антитела (например, Bapineuzumab); аптиоксиданты; нейротрофические агенты (например, Церебролизин); антидепрессанты (например, Имипрамин, Сертралин и т.п.) и прочие.

Предметом данного изобретения является способ профилактики и лечения различных заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту активного компонента, или фармацевтической композиции, или терапевтического коктейля.

Предметом данного изобретения являются замещенные тетрагидро-4Н-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их рацематы, их оптические изомеры, их геометрические изомеры, смеси их оптических или геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих широким спектром биологической активности в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов (молекулярные инструменты).

Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. Общий способ получения этил тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридин-карбоксилатов 1.2, в том числе этил 4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилатов 2.2 и этил 4,6,7,8-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилатов 3.2. Исходный гидрохлорид гидразина общей формулы 4 (3.5 ммоль) и этил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата общей формулы 5 (3.5 ммоль) добавляют к 50 мл раствора HCl в этаноле (концентрация 65 мг/мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 2 ч (далее продолжать реакцию не рекомендуется, происходит сильное осмоление). После отгонки растворителя целевой продукт общей формулы 1.2, в т.ч. 2.2 и 3.2, выделяют колоночной хроматографией (элюент EtOAc: гексан = 1:4). Этил 2-метил-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат 2.2(1). Выход 27%. LC-MS (ESI): m/z 265 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.76 (с, 1H), 6.68 (к, J=0.8, 1H), 4.38 (уш. с, 2H), 4.07 (к, J=7.0, 2H), 3.68 (т, J=5.2, 2H), 2.69 (т, J=5.2, 2H), 2.45 (уш. с, 3H), 1.20 (т, J=7.0, 3H). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆ 75 МГц), δ, м.д.: 155.12, 136.79, 134.82, 128.42, 116.97, 110.40, 106.09, 60.87, 41.65, 41.18, 23.40, 16.27, 14.68. Этил 2-хлор-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат 2.2(2). Выход 42%. LC-MS (ESI): m/z 285 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆ 400 МГц), δ, м.д. {J, Гц): 11.14 (с, 1H), 7.10 (с, 1H), 4.40 (уш. с, 2H), 4.07 (к, J=7.2, 2H), 3.68 (т, J=5.6, 2H), 2.71 (т, J=5.6, 2H), 1.20 (т, J=7.2, 3H).

Этил 2-метил-4,6,7,8-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.2(1). Выход 24%. LC-MS (ESI): m/z 265 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.89 (с, 1H), 6.61 (д, J=0.8, 1H), 4.43 (уш. с, 2H), 4.07 (к, J=7.2, 2H), 3.66 (т, J=5.6, 2H), 2.68 (т, J=5.6, 2H), 2.41 (д, J=0.8, 3H), 1.20 (т, J=7.2, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 155.63, 131.74, 130.20, 129.46, 126.73, 113.26, 106.53, 61.02, 41.59, 40.96, 23.19, 15.65, 14.24. Этил 2-хлор-4,6,7,8-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.2(2). Выход 36%. LC-MS (ESI): m/z 285 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 11.09 (с, 1H), 7.08 (с, 1H), 4.45, (уш. с, 2H), 4.09 (к, J=7.2, 2H), 3.67 (т, J=5.6, 2H), 2.70 (т, J=5.6, 2H), 1.20 (т, J=7.2, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 155.66, 129.95, 128.37, 124.72, 121.24, 115.46, 107.35, 61.23, 41.43, 40.93, 23.28, 14.34.

При взаимодействии гидрохлорида гидразина общей формулы 4 с 1-ацилпиперидин-4-онами получают соответствующие соединения общей формулы 2.1 и 3.1, в которых R4 представляет собой ацетил, бензоил или м-фторбензоил. 2-Метил-7-бензоил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.1(1) Выход 34%. LCMS (ESI): m/z 297 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 3.69 (м, 2H), 3.78 (м, 2H), 4.06 (к, J=7.75, 2H), 4.70 (k, J=16.33, 2H), 6.73 (с, 1H), 7.38 (т, J=7.32, 1H), 7.52 (т, J₁=7.32, J₂=1.25, 2H), 7.80 (т, J₁=7.59, J₂=1.46, 2H), 9.15 (с, 1H);

2-Метил-7-ацетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.1(2) Выход 42%. LCMS (ESI): m/z 235 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.10 (т, J=5.44, 3H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 3.21 (м, 2H), 3.80 (т, J₁=7.75, J₂=1.42, 2H), 4.44 (м, 2H), 6.61 (с, 1H), 9.15 (с, 1H);

2-метил-5-(3-фторбензоил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.1(1) Выход 28%. LCMS (ESI): m/z 315 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 3.69 (м; 2H), 4.09 (к, J=7.75, 2H), 4.69 (k, J=16.33, 2H), 6.73 (с, 1H), 7.25 (д, J=7.80, 1H), 7.40 (м, 1H), 7.52 (д, J=2.40, 1H), 7.60 (т, J₁=7.80, J₂=1.20, 1H), 9.15 (с, 1H).

При взаимодействии гидрохлорида гидразина общей формулы 4 с 1,3-диметилпиперидин-4-оном 5а или 1,2,6-триметилпиперидин-4-он 5b или их 1-алкоксикарбонил замещенными, образуются соединения общей формулы 1.1, в которых R7 или R5 и R6 представляют собой метил.

2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.1(3). Выход 37%. LCMS (ESI): m/z 221 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.15 (т, J₁=6.60, J₂=0.93, 3H), 2.01 (т, J₁=4.20, J₂=1.51, 1H), 2.35 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.82 (т, J₁=13.00, J₂=4.20, 1H), 3.10 (м, 1H), 3.43 (м, 1H), 3.61 (м, 1H), 6.68 (с, 1H), 9.15 (с, 1H);

2,4,5,6-тетраметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 3.1(2). Выход 29%. LCMS (ESI): m/z 235 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J₁=6.51, J₂=1.13, 3H), 1.49 (т, J₁=6.68, J₂=1.13, 3H), 2.05 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.87 (м, 2H), 3.13 (м, 1H), 4.18 (м, 1H), 5.85 (с, 1н), 10.07 (с, 1н).

Если 5 представляет собой 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он 5 с или 2-метил-2-азабицикло[2.2.2]октан-5-он 5d, или их 8- и 2-алкоксикарбонил замещенные соответственно, образуются соединения общей формулы 1.13 (2.13 и 3.13) и 1.14 (2.14 и 3.14) соответственно, в которых W+R3=H.

2,10-диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта[b]тиено[2,3-d]пиррол 2.1(4) Выход 33%. LCMS (ESI): m/z 233 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.69 (м, 1H), 2.0 (т, J₁=6.80, J₂=0.80, 2H), 2.10 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.17 (м, 1H), 2.64 (т, J=2.88, 3H), 2.90 (м, 1H), 3.02 (м, 1H), 3.49 (м, 1H), 4.17 (м, 1H), 5.87 (с, 1H), 10.07 (с, 1H);

2,10-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.1(3) Выход 19%. LCMS (ESI): m/z 233 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.58 (м, 1H), 1.81 (м, 1H), 2.23 (м, 1H), 2.38 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.52 (м, 2H), 2.64 (т, J=2.88, 3H), 3.09 (м, 1H), 3.26 (м, 1H), 3.78 (м, 1H), 5.89 (с, 1H), 10.07 (с, 1H).

Пример 2. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.3, в том числе 2.3 и 3.3. Растворяют этилкарбоксилат 1.2 (1.33 ммоль), в том числе 2.2 и 3.3, в 50 мл Et₂O и порциями присыпают 100 мг (2.66 ммоль) LiAlH₄. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции (~2 часа, контроль по LC-MS). После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0.5 мл H₂O и перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и растворитель упаривают. Остаток промывают гексаном и высушивают. Получают целевые продукты 1.3, в том числе 2.3 и 3.3. 2,7-Диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.3(1). Выход 70%. LC-MS (ESI): m/z 207 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.61 (с, 1H), 6.65 (к, J=0.6, 1H), 3.33 (уш. с, 2H), 2.70 (т, J=5.2, 2H), 2.63 (т, J=5.2, 2H), 2.44 (д, J=0.6, 3H), 2.36 (с, 3H). ¹³C ЯМР (ДМСО-d₆, 75 МГц), δ, м.д.: 136.40, 133.91, 128.46, 117.25, 110.38, 107.66, 52.35, 52.23, 45.50, 23.90, 16.29. 2,5-Диметил-4,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 3.3(1). Выход 79%. LC-MS (ESI): m/z 207 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.71 (с, 1H), 6.52 (с, 1H), 3.36 (уш. с, 2H), 2.67 (т, J=5.2, 2H), 2.61 (т, J=5.2, 2H), 2.40 (с, 3H), 2.35 (с, 3H). 5-Метил-2-хлор-4,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.3(2). Выход 77%. LC-MS (ESI): m/z 227 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.96 (с, 1H), 6.97 (с, 1H), 3.38 (уш. с, 2H), 2.69 (т, J=5.2, 2H), 2.62 (т, J=5.2, 2H), 2.35 (с, 3H).

По вышеприведенной методике, используя в качестве исходного соединения общей формулы 1.1, у которых R4 представляет собой ацил, получают, тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, у которых R4 представляет собой необязательно замещенный низший алкил.

2-Метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.1(5) Выход 68%. LCMS (ESI): m/z 283 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.86 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.69 (м, 1H), 3.75 (м, 1H), 3.95 (м, 1H), 6.69 (с, 1H), 7.20 (т, J₁=7.13, J₂=0.50, 1H), 7.31 (т, J₁=7.13, J₂=1.39, 2H), 7.40 (т, J₁=7.23, J₂=0.70, 1H), 9.15 (с, 1H);

2-Метил-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.1(6) Выход 79%. LCMS (ESI): m/z 221 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆,, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.30 (т, J₁=7.21, J₂=2.88, 3H), 2.55 (т, J₁=12.34, J₂=0.99, 2H), 2.55 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.76 (м, 1H), 2.85 (м, 1H), 3.55 (м, 1H), 3.83 (м, 1H), 6.80 (с, 1H), 9.15 (с, 1H);

2-метил-5-(3-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.1(4) Выход 67%. LCMS (ESI): m/z 301 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.99, 3H), 2.74 (м, 1H), 2.81 (м, 1H), 2.95 (м, 2H), 3.59 (м, 2H), 3.98 (м, 1H), 4.26 (м, 1H), 6.31 (с, 1H), 6.84 (м, 2H), 7.07 (м, 2H), 10.07 (с, 1H).

Пример 3. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.4, в том числе 2.4 и 3.4. Соединение 1.1 (2.28 ммоль), арилиодид или его гетероаналог (2.74 ммоль), K₂CO₃ (2.51 ммоль) и CuJ (0.684 ммоль) тщательно смешивают с N-метилпирролидоном (5.6 мл) в герметично закрывающейся пробирке. Пробирку заполняют аргоном, закрывают и нагревают при 170°C в течение 7.5 часов. После охлаждения содержимое пробирки выливают в воду, экстрагируют дихлорметаном, органический слой промывают 15% раствором K₂CO₃, сушат над безводным Na₂SO₄. Упаривают. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией, элюэнт - бензол:этилацетат:триэтиламин 5:1:0.1. Выход 9-17%. Получают: 2,7-диметил-4-(пиридин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(1), LCMS (ESI): m/z 284 2.45 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.45 (м, 1H), 2.55 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.56 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.89 (м, 2H), 2.49 (к, 1H), 3.67 (к, 1H), 6.51 (с, 1H), 6.64 (м, 2H), 8.62 (м, 2H).

Используя аналогичную методику, из соответствующих исходных веществ, получают соединения 2.4(2), 2.4(3), 2.4(4), 3.4(1), 3.4(3), 3.4(2), 3.4(4).

2,7-диметил-4-(3-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(3), LCMS (ESI): m/z 301 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.46 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.54 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.88 (м, 2H), 3.52 (к, 1H), 3.72 (к, 1H), 6.43 (с, 1H), 6.80 (м, 2H), 6.92 (т,.J₁=8.20, J₂=0.80,1), 7.40 (д, J=8.20);

7-метил-4-(пиридин-4-ил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(2), LCMS (ESI): m/z 304 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.48 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.52 (м, 1H), 2.84 (к, 1H), 2.95 (к, 1H), 3.48 (м, 1H), 3.71 (м, 1H), 6.60 (м, 2H), 6.68 (с, 1H), 8.62 (т, J₁=5.62, J₂=0.95, 2H);

7-метил-4-п-толил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.4(4), LCMS (ESI): m/z 317 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.40 (т, J₁=2.88, J₂=0.47, 3H), 2.46 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.57 (м, 1H), 2.86 (м, 1H), 2.95 (м, 1H), 3.49 (м, 1H), 3.66 (м, 1H), 6.99 (м, 2H), 7.23 (м, 2H);

2,5-диметил-8-(пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(1), LCMS (ESI): m/z 284 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.46 (м, 1H), 2.54 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.47, 3H), 2.85 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.99 (м, 1H), 3.71 (м, 1H), 3.82 (м, 1H), 6.33 (с, 1H), 6.66 (м, 2H), 8.38 (д, J=5.62, 2H);

2,5-диметил-8-(3-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(3), LCMS (ESI): m/z 301 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.44 (м, 1H), 2.52 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.47, 3H), 2.87 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.99 (м, 1H), 3.69 (м, 1H), 3.80 (м, 1H), 6.33 (с, 1H), 6.90 (м, 2H), 7.13 (т, J₁=8.20, J₂=0.80, 1H), 7.15 (д, J=8.20, 1H);

5-метил-8-(пиридин-4-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(2), LCMS (ESI): m/z 304 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.44 (м, 1H), 2.53 (м, 1H), 2.84 (м, 1H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.00 (м, 1H), 3.71 (м, 1H), 3.76 (м, 1H), 6.62 (т, J₁=5.62, J₂=1.77, 2H), 6.89 (с, 1H), 8.38 (т, J₁=5.62, J₂=0.95, 2H);

5-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(4), LCMS (ESI): m/z 318 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.48 (м, 1H), 2.56 (м, 1H), 2.71 (т, J₁=2.88, J₂=0.47, 3H), 2.87 (м, 1H), 2.95 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.00 (м, 1H), 3.74 (м, 2H), 6.73 (т, J₁=8.14, J₂=0.49, 1H), 6.96 (с, 1H), 7.23 (д, J=2.47, 1H), 8.51 (м, 1H).

Пример 4. Общий способ получения тетрагидро-тиенопирроло[3,2-с]пиридинов 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1. К 60 мг (1.5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, предварительно промывают гексаном) при охлаждении льдом добавляют раствор 1.0 ммоль соответствующего незамещенных по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.2 в 5 мл сухого ДМФА. Через 30 минут, когда выделение водорода прекращается, добавляют 152 мг (1.2 ммоль) бензилхлорида или его гетероаналога, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляют 30 мл бензола, промывают дважды водой, затем рассолом, сушат Na₂SO₄ и растворитель отгоняют в вакууме. Очистку проводят колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент гексан: EtOAc=8:1). Получают целевой тиено-пирроло[3,2-с]пиридин или его гетероаналог 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1. Этил 4-бензил-2-метил-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилат 2.5.1(1). Выход 88%. LC-MS (ESI): m/z 355 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.32 (м, 2H), 7.25 (м, 1H), 7.10 (м, 2H), 6.80 (д, J=0.6, 1H), 5.18 (с, 2H), 4.41 (уш. с, 2H), 4.06 (к, J=7.0, 2H), 3.69 (т, J=5.4, 2H), 2.67 (уш. м, 2H), 2.44 (т, J=0.6, 3H), 1.19 (т, J=7.0, 3H). Этил 4-бензил-2-хлор-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат 2.5.1(2). Выход 66%. LC-MS (ESI): m/z 375 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.31 (м, 3H), 7.04 (м, 2H), 6.72 (с, 1H), 5.10 (с, 2H), 4.56 (с, 2H), 4.19 (к, J=6.8, 2H), 3.81 (уш. м, 2H), 2.69 (уш. м, 2H), 1.30 (т, J=6.8, 3H). Этил 8-бензил-2-метил-4,6,7,8-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.5.1(1). Выход 64%. LC-MS (ESI): m/z 355.2 (М+Н)⁺. Этил 8-бензил-2-хлор-4,6,7,8-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.5.1(2). Выход 79%. LC-MS (ESI): m/z 375 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.33 (м, 3H), 7.21 (м, 2H), 7.12 (с, 1H), 5.11 (с, 2H), 4.48 (уш. с, 2H), 4.08 (к, J=7.0, 2H), 3.71 (т, J=5.6, 2H), 2.76 (т, J=5.6, 2H), 1.20 (т, J=7.0, 3H).

Пример 5. Общий способ получения тетрагидро-тиенопирроло[3,2-с]пиридинов 1.5.2, в том числе 2.5.2 и 3.5.2. Растворяют 0.6 ммоль исходного этилкарбоксилата 1.5.1, в том числе 2.5.1 и 3.5.1, в 40 мл Et₂O и порциями присыпают 45 мг (1.2 ммоль) LiAlH₄ (или 243 мг NaAlH₂(OC₂H₄OCH₃)₂). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0.1 мл H₂O и перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают 10% K₂CO₃, сушат над Na₂SO₄ и растворитель упаривают. Остаток промывают смесью эфир: гексан = 20:1 и высушивают в вакууме. Получают целевой тиено-пирроло[3,2-с]пиридин или его гетероаналог 1.5.2, в том числе 2.5.2 и 3.5.2. Гидрохлориды получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 4-Бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1). Выход 71%. LC-MS (ESI): m/z 297 (M+H)⁺. 4-Бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 2.5(1)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д.: 11.00 (уш. с, 1H), 7.33 (м, 2H), 7.26 (м, 1H), 7.14 (м, 2H), 6.85 (д, J=0.8, 1H), 5.23 (с, 2H), 4.37 (уш. м, 1H), 4.16 (уш. м, 1H), 3.63 (уш. м, 1H), 3.40 (уш. м, 1H), 3.06 (уш. м, 1H), 2.99 (уш. м, 1H), 2.88 (с, 3H), 2.45 (д, J=0.8, 3H). 4-Бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2). Выход 67%. LC-MS (ESI): m/z 317 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.29 (м, 3H), 7.04 (м, 2H), 6.69 (с, 1H), 5.09 (с, 2H), 3.54 (с, 2H), 2.78 (т, J=4.8, 2H), 2.73 (т, J=4.8, 2H), 2.52 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 136.92, 135.18, 129.83, 128.44, 127.20, 126.07, 124.50, 116.72, 110.26, 108.67, 52.10, 51.95, 48.29, 45.26, 22.85. 4-Бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 2.5(2)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.83 (уш. с, 1H), 7.34 (м, 3H), 7.28 (м, 1H), 7.15 (м, 2H), 5.28 (с, 2H), 4.41 (уш. м, 1H), 4.16 (уш. м, 1H), 3.64 (уш. м, 1H), 3.40 (уш. м, 1H), 3.02 (уш. м, 2H), 2.88 (с, 3H). 8-Бензил-2,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 3.5(1). Выход 70%. LC-MS (ESI): m/z 297 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.30 (м, 3H), 7.14 (м, 2H), 6.56 (к, J=0.8, 1H), 5.03 (с, 2H), 3.68 (уш. с, 2H), 2.86 (т, J=5.2, 2H), 2.80 (т, J=5.2, 2H), 2.56 (с, 3H), 2.46 (д, J=0.8, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 135.80, 132.52, 131.62, 128.60, 128.28. 127.30, 126.68, 125.74, 113.54, 106.09, 51.86, 51.48, 49.28, 43.81, 21.60, 15.71. 8-Бензил-2,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 3.5(1)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.68 (уш. с, 1H), 7.33 (м, 3H), 7.19 (м, 2H), 6.64 (с, 1H), 5.12 (с, 2H), 4.40, (уш. м, 1H), 4.16 (уш. м, 1H), 3.65 (уш. м, 1H), 3.40 (уш. м, 1H), 3.06 (уш. м, 2H), 2.89 (с, 3H), 2.39 (с, 3H). 8-Бензил-5-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(2). Выход 92%. LC-MS (ESI): m/z 317 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.34 (м, 3H), 7.15 (м, 2H), 6.80 (с, 1H), 5.01 (с, 2H), 3.58 (с, 2H), 2.79 (уш. с, 4Н), 2.53 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 135.36, 130.42, 129.99, 128.48, 127.62, 127.03, 123.79, 120.56, 115.80, 109.00, 52.16, 52.06, 49.35, 45.25, 22.88. 8-Бензил-5-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридина гидрохлорид 3.5(2)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.82 (уш. с, 1H), 7.37 (м, 3H), 7.24 (м, 2H), 7.10 (с, 1H), 5.19 (с, 2H), 4.42 (уш. м, 1H), 4.18 (уш. м, 1H), 3.68 (уш. м, 1H), 3.42 (уш. м, 1H), 3.11 (уш. м, 2H), 2.91 (с, 3H).

Используя методы, описанные в примерах 4 и 5, из соответствующих исходных соединений получают соединения 2.5(3), 2.5(4), 2.13(1), 2.14(1), 3.5(3), 3.5(4), 3.13(1), 3.14(1).

4-(3-метилбензил)-3-метил-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(3), LCMS (ESI): m/z 387 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.25 (д, J=2.88, 3H), 2.32 (д, J=2.88, 3H), 2.78 (м, 1H), 2.85 (м, 1H), 3.08 (м, 2H), 3.72 (м, 2H), 3.95 (м, 2H), 4.88 (д, J=7.60, 2H), 6.63 (с, 1H), 6.90 (м, 2H), 7.06 (д, J=1.51, 1H), 7.16 (т, J₁=7.49, J₂=0.68, 1H), 7.22 (т, J₁=7.13, J₂=0.50, 1H), 7.30 (т, J₁=7.13, J₂=0.62, 2H), 7.40 (т, J₁=7.23, J₂=0.70, 2H);

4-(6-метилпиридин-3-илметил)-6,7,8-триметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(4), LCMS (ESI): m/z 360 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J₁=6.51, J₂=0.51, 3H), 1.58 (т, J₁=6.68, J₂=1.13, 3H), 2.06 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.46 (т, J₁=2.88, J₂=0.50, 3H), 2.99 (м, 1H), 3.02 (м, 1H), 3.16 (т, J₁=7.93, J₂=1.46, 1H), 3.74 (т, J₁=6.68, J₂=0.99, 1H), 5.08 (д, J=13.17, 2H), 6.50 (с, 1H), 7.13 (т, J₁=7.75, J₂=0.56, 2H), 7.93 (т, J₁=2.07, J₂=0.24, 1H);

2,10-диметил-4-(пиридин-3-илметил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-6,9-эпиминоциклогепта[b]тиено[2,3-d]пиррол 2.13(1) LCMS (ESI): m/z 324 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.99 (м, 2H), 2.10 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.18 (м, 1H), 2.30 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 3.05 (д, J=4.60, 1H), 3.11 (м, 1H), 3.30 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 5.13 (д, J=13.17, 2H), 6.99 (с, 1H), 7.39 (т, J₁=7.90, J₂=0.81, 1H), 7.58 (д, J=2.05, 1H), 8.37 (с, 1H), 8.65 (д, J=0.43, 1H);

9-бензил-4-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8,-тетрагидро-4H-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(1): LCMS (ESI): m/z 417 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.61 (м, 1H), 1.86 (м, 1H), 2.45 (м, 2H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.73 (м, 1H), 3.25 (м, 1H), 3.46 (с, 1H), 3.56 (м, 1H), 3.76 (с, 1H), 3.92 (м, 1H), 5.20 (т, J₁=7.60, J₂=0.30, 2H), 6.62 (д, J=0.70, 2H), 6.89 (с, 1H), 6.95 (м, 2H), 7.24 (м, 3H), 7.46 (т, J₁=2.23, J₂=2.12, 2H);

8-(пиридин-4-илметил)-3-метил-5-бензил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(3), LCMS (ESI): m/z 374 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.52 (с, 3H), 2.82 (м, 2H), 3.10 (м, 2H), 3.76 (т, J₁=7.60, J₂=0.50, 2H), 4.04 (м, 1H), 4.30 (м, 1H), 5.08 (с, 2H), 6.53 (с, 2H), 6.64 (с, 1H), 7.22 (т, J₁=7.13, J₂=0.50, 1H), 7.30 (т, J₁=7.13, J₂=1.39, 2H), 7.38 (т, J₁=7.23, J₂=0.62, 2H), 8.73 (c, 2H);

8-(3-фторбензил)-4,5,6-триметил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2' 4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(4) LCMS (ESI): m/z 363 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J₁=6.51, J₂=0.50, 3H), 1.49 (т, J₁=6.68, J₂=1.13, 3H), 2.06 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.97 (м, 1H), 3.04 (м, 1H), 3.19 (д, J=7.93, 1H), 4.19 (т, J₁=6.68, J₂=0.99, 1H), 5.32 (т, J₁=13.17, J₂=0.30, 2H), 6.48 (с, 1H), 6.56 (д, J=0.70, 1H), 6.86 (д, J=1.71, 1H), 6.95 (т, J₁=1.59, J₂=0.50, 1H), 7.40 (т, J₁=8.12, J₂=0.40, 1H);

9-бензил-2,10-диметил-4,5,6,7,8,9-гексагидро-4,7-эпиминоциклогепта[b]тиено[3,2-d]пиррол 3.13(1) LCMS (ESI): m/z 323 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.70 (м, 1H), 2.01 (м, 2H), 2.10 (д, J=13.35, 3H), 2.17 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=7.60, J₂=2.88, 3H), 3.05 (м, 1H), 3.11 (м, 1H), 3.61 (м, 1H), 4.22 (м, 1H), 5.28 (д, J=7.60, 2H), 5.85 (с, 1H), 6.88 (м, 2H), 7.24 (т, J₁=7.13, J₂=1.80, 1H), 7.50 (т, J₁=7.23, J₂=0.62, 2H);

10-бензил-8-(3-фторбензил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.14(1) LCMS (ESI): m/z W (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.61 (м, 1H), 1.85 (м, 1H), 2.33 (м, 2H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.73 (м, 1H), 3.24 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.56 (м, 1H), 3.90 (м, 1H), 4.00 (м, 1H), 5.31 (м, 2H), 5.96 (с, 1H), 6.40 (д, J=1.71, 1H), 6.71 (д,.J=0.70, 1H), 6.97 (t, J₁=8.12, J₂=0.95, 1H); 7.18 (д, J=7.49, 1H), 7.26 (т, J₁=7.13, J₂=0.50, 3H); 7.49 (т, J₁=2.12, J₂=0.70, 2H).

Пример 6. Общий способ получения этил тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридин-карбоксилатов 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1. К 60 мг (1.5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле, предварительно промывают гексаном) при охлаждении льдом добавляют раствор 1.0 ммоль соответствующего тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.2 в 5 мл сухого ДМФА. Через 30 минут, когда выделение водорода прекращается, добавляют 1.3 ммоль замещенного фенетилбромида, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную массу при 0°C добавляют ко второй порции NaH (1.5 ммоль), перемешивают 30 минут, добавляют 1.3 ммоль замещенного 2-бромэтана, продувают колбу аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Операцию повторяют еще 1-3 раза до исчезновения исходного соединения 1.2 (контроль по LC-MS). Реакционную массу разбавляют 30 мл бензола, промывают дважды водой, затем рассолом, сушат Na₂SO₄ и растворитель отгоняют в вакууме. Очистку проводят колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент гексан-EtOAc=10:1). Получают целевые продукты 1.6.1, в том числе 2.6.1 и 3.6.1. Этил 2-метил-4-(2-фенилэтил)-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-7-карбоксилат 2.6.1(1). Выход 39%. LC-MS (ESI): m/z 369 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.22 (м, 3H), 7.09 (уш. м, 2H), 6.86 (д, J=1.2, 1H), 4.35 (с, 2H), 4.19 (т, J=7.0, 2H), 4.06 (к, J=7.2, 2H), 3.56 (т, J=5.4, 2H), 2.90 (т, J=7.0, 2H), 2.47 (с, 3H), 2.41 (уш. м, 2H), 1.19 (т, J=7.2, 3H). Этил 4-(2-фенилэтил)-2-хлор-4,5,6,8-тетрагидро-4H-тиено[2', 3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин-7-карбоксилат 2.6.1(2). Выход 62%. LC-MS (ESI): m/z 389 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.24 (м, 3H), 6.96 (уш. м, 2H), 6.77 (с, 1H), 4.49 (с, 2H), 4.18 (к, J=7.2, 2H), 4.09 (т, J=7.0, 2H), 3.64 (уш. м, 2H), 2.97 (т, J=7.0, 2H), 2.36 (уш. с, 1H), 2.28 (уш. с, 1H), 1.30 (т, J=7.2, 3H). Этил 2-метил-8-(2-фенилэтил)-4,6,7,8-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-5-карбоксилат 3.6.1(1). Выход 74%. LC-MS (ESI): m/z 369 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.26 (м, 3H), 7.02 (уш. м, 2H), 6.63 (д,.J=1.2, 1H), 4.55 (с, 2H), 4.17 (к, J=7.2, 2H), 4.04 (т, J=7.2, 2H), 3.63 (уш. м, 2H), 3.04 (т, J=7.2, 2H), 2.54 (с, 3H), 2.37 (уш. с, 1H), 2.28 (уш. с, 1H), 1.29 (т, J=7.2, 3H).

Пример 7. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.6.2, в том числе 2.6.2 и 3.6.2. Растворяют в 40 мл Et₂O 0.6 ммоль исходного этил карбоксилата 1.6.1 и порциями присыпают 45 мг (1.2 ммоль) LiAlH₄. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После завершения реакции в реакционную массу добавляют 0.1 мл H₂O и перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Фильтрат промывают 10% K₂CO₃, сушат над Na₂SO₄ и растворитель упаривают. Остаток промывают смесью эфир: гексан = 20:1 и высушивают в вакууме. Получают целевой продукт 1.6.2, в том числе 2.6.2 и 3.6.2. Гидрохлориды получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 2,7-Диметил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1). Выход 68%. LC-MS (ESI): m/z 311 (М+Н)⁺. 2,7-Диметил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина гидрохлорид 2.6(1)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.83 (уш. с, 1H), 7.27 (м, 2H), 7.21 (м, 1H), 7.14 (м, 2H), 6.88 (д, J=1.2, 1H), 4.34 (уш. м, 1H), 4.14 (м, 3H), 3.56 (уш. м, 1H), 3.26 (уш. м, 1H), 2.97 (уш. м, 1H), 2.93 (т, J=7.2, 2H), 2.83 (с, 3H), 2.66 (уш. м, 1H), 2.47 (с, 3H). 7-Метил-4-(2-фенилэтил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3). Выход 62%. LC-MS (ESI): m/z 331 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.26 (м, 3H), 7.03 (м, 2H), 6.71 (с, 1H), 4.08 (т, J=7.2, 2H), 3.49 (с, 2H), 2.97 (т, J=7.2, 2H), 2.69 (т, J=5.6, 2H), 2.53 (т, J=5.6, 2H), 2.49 (с, 3H). 7-Метил-4-(2-фенилэтил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин гидрохлорид 2.6(3)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.82 (уш. с, 1H), 7.29 (с, 1H), 7.26 (м, 2H), 7.20 (м, 1H), 7.14 (м, 2H), 4.36 (уш. м, 1H), 4.21 (уш. м, 2H), 4.13 (уш. м, 1H), 3.57 (уш. м, 1H), 3.33 (уш. м, 1H), 2.96 (уш. м, 1H), 2.93 (т, J=7.0, 2H), 2.84 (с, 3H), 2.75 (уш. м, 1H). 2,5-Диметил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 3.6(1). Выход 97%. LC-MS (ESI): m/z 311 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.28 (м, 3H), 7.11 (м, 2H), 6.61 (к, J=1.2, 1H), 4.05 (т, J=7.4, 2H), 3.57 (с, 2H), 3.06 (т, J=7.4, 2H), 2.69 (т, J=5.6, 2H), 2.54 (д, J=1.2, 3H), 2.53 (т, J=5.6, 2H), 2.50 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 138.08, 131.15, 130.90, 129.72, 128.44, 128.18, 126.22, 126.02, 114.10, 107.77, 52.42, 52.13, 47.24, 45.13, 35.53, 22.51, 15.91. 2,5-Диметил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина гидрохлорид 3.6(1)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.81 (уш. с, 1H), 7.26 (м, 2H), 7.20 (м, 1H), 7.10 (м, 2H), 6.65 (с, 1H), 4.35 (уш. м, 1H), 4.10 (м, 3H), 3.52 (уш. м, 1H), 3.23 (уш. м, 1H), 2.98 (т, J=6.8, 2H), 2.89 (уш. м, 1H), 2.81 (с, 3H), 2.60 (уш. м, 1H), 2.44 (с, 3H).

Используя методы, описанные в примерах 6 и 7, из соответствующих исходных соединений получают соединения 2.6(2), 2.6(4), 2.6(5), 2.14(2), 3.6(4).

(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 2.6(2), LCMS (ESI): m/z 327 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.87 (д, J=6.91, 2H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.97 (д, J=17.12, 2H), 3.63 (с, 1H), 3.70 (м, 2H), 4.20 (д, J=14.00, 2H), 6.58 (м, 1H), 6.65 (с, 1H), 7.21 (т, J₁=7.13, J₂=1.38, 1H), 7.26 (д, J=1.11, 2H), 7.30 (т, J₁=7.07, J₂=1.39.2H);

3,5,7-триметил-4-(2-(пиридин-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(4), LCMS (ESI): m/z 326 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц):10 (м, 3H), 2.08 (м, 1H), 2.31 (д, J=2.88, 3H), 2.37 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.86 (м, 1H), 3.10 (д, J=6.91, 2H), 3.19 (т, J₁=6.60, J₂=4.20, 1H), 3.42 (м, 1H), 3.62 (м, 1H), 3.92 (д, J=14.00, 2H), 6.79 (с, 1H), 7.35 (т, J₁=7.90, J₂=0.77, 1H), 7.98 (д, J₁=1.64, 1H), 8.42 (д, J=1.60, 1H), 8.83 (с, 1H);

7-метил-4-(2-(пиридин-4-ил)этил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(5), LCMS (ESI): m/z 332 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.41 (м, 2H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.90 (м, 2H), 3.02 (м, 2H), 3.44 (м, 1H), 3.65 (м, 1H), 4.01 (д, J=14.00, 2H), 6.93 (с, 1H), 7.19 (м, 2H), 8.51 (м, 2H);

2-хлор-9-метил-4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-8,5-(эпиминометано)тиено[3,2-b]индол 2.14(2): LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.60 (м, 1H), 1.86 (м, 1H), 2.38 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.35 (м, 1H), 2.42 (м, 1H), 2.55 (м, 1H), 2.83 (д, J=7.00, 2H), 3.07 (м, 1H), 3.32 (м, 1H), 3.55 (м, 1H), 4.18 (д, J=14.00. 2H), 6.85 (д, J=2.30, 2H), 6.97 (с, 1H), 7.23 (т, J₁=7.13, J₂=1.38, 1H), 7.29 (т, J₁=7.07, J₂=0.77, 2H);

2,5,7-триметил-8-(4-хлорфенетил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(4), LCMS (ESI): m/z 359 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.11(т, J₁=6.60, J₂=0.93, 3H); 2.07 (м, 1H), 2.36 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.86 (м, 2H), 3.19 (м, 1H), 3.63 (м, 1H), 3.72 (м, 2H), 4.22 (д, J=14.00, 2H), 6.12 (с, 1H), 7.15 (т, J₁=2.20, J₂=0.50, 2H); 7.26 (т, J₁=8.20, J₂=0.50, 2H).

Пример 8. Общий способ получения хлорзамещенных тетрагидро-4H-тиено пирроло[3,2-с]пиридинов 1.6, в том числе 2.6 и 3.6. К суспензии 1.07 ммоль соединения 1.7 (синтез которых описан в последующем примере) в 2 мл ДМФА по каплям добавляют раствор 121 мкл (1.29 ммоль) PBr₃ и 53.5 мкл пиридина в 0.5 мл толуола при охлаждении льдом и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают в вакууме, к остатку добавляют измельченный лед, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Согласно данным спектров ¹H ЯМР и LC-MS полученная субстанция является смесью соединения 6 и продукта его реакции элиминирования HBr с образованием двойной связи в соотношении 2:3. Полученное вещество используют для следующей стадии без разделения, для чего его растворяют в 20 мл АсОН, добавляют с 495 мг (7.61 ммоль) цинка и перемешивают 6 ч при 90°C. Реакционную массу упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 100 мл воды, добавляют 10 мл концентрированного водного аммиака и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический экстракт промывают несколько раз водой до нейтрального значения pH, сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Соединения 1.6, в том числе 2.6 и 3.6, выделяют методом ВЭЖХ. Гидрохлорид получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору основания 1.6, в том числе 2.6 и 3.6 в ацетоне. 5-Метил-8-(2-фенилэтил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-c]пиридина гидрохлорид 3.6(3)·HCl. ¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.58 (уш. с, 1H), 7.23 (м, 3H), 7.10 (м, 2H), 7.08 (с, 1H), 4.37 (уш. м, 1H), 4.17 (м, 2H), 4.12 (уш. м, 1H), 3.56 (уш. м, 1H), 3.37 (уш. м, 1H), 2.98 (т, J=6.8, 2H), 2.91 (уш. м, 1H), 2.84 (с, 3H), 2.70 (уш. м, 1H).

По аналогичной методике были получены следующие соединения: 3.6(5), 3.14(2).

5-метил-8-(2-(пиридин-4-ил)этил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(5) LCMS (ESI): m/z 332 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.44 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.83 (м, 1H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.00 (д, J=6.91, 2H), 3.67 (м, 2H), 3.74 (м, 1H), 4.21 (д, J=2.33, 2H), 6.67 (с, 1H), 7.38 (т, J₁=5.68, J₂=0.70, 2H), 8.56 (т, J₁=5.68, J₂=0.30, 2H);

2-хлор-10-метил-8-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-4,7-(эпиминометано)тиено[2,3-b]индол 3.14(2) LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.60 (м, 1H), 1.86 (м, 1H), 2.22 (м, 2H), 2.38 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.55 (м, 1H), 2.67 (д, J=6.91, 2H), 3.10 (т, J₁=13.20, J₂=2.57, 1H), 3.32 (м, 1H), 3.83 (м, 1H), 4.37 (д, J=14.00, 2H), 6.54 (с, 1H), 7.06 (д, J=1.11, 2H), 7.25 (т, J₁=7.13, J₂=1.38, 1H), 7.32 (т, J₁=7.07, J₂=0.50, 21H).

Пример 9. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.7, в том числе 2.7 и 3.7. К раствору 1 ммоль незамещенного по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.1 в 5 мл ДМФА добавляют 1.1 ммоль арил- и или гетероарилоксирана и 0.414 г (2 ммоль) безводного K₃PO₄. Смесь перемешивают под аргоном в течение 18 ч при 60°C (контроль по LC-MS). Реакционную массу выливают в 5% раствор NaHCO₃, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент гексан: EtOAc: Et₃N = 2:4:0.1). Получают соответствующие тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.7, в том числе 2.7 и 3.7. Гидрохлориды получают добавлением 10% избытка 3N раствора HCl в диоксане к раствору оснований в ацетоне. 1-(2,5-Диметил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-2-фенилэтанол 3.7(1). Выход 61%. LC-MS (ESI): m/z 327 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.31 (м, 5Н), 6.49 (к, J=0.8, 1H), 4.83 (уш. с, 1H), 4.73 (дд, J₁=8.4, J₂=3.6, 1H), 3.89 (дд, J₁=14.4, J₂=8.4, 1H), 3.82 (дд, J₁=14.4, J₂=3.6, 1H), 3.30 (м, 2H), 2.64 (м, 3H), 2.53 (м, 1H), 2.52 (д, J=0.8, 3H), 2.32 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 141.94, 132.20, 130.87, 130.08, 127.99, 127.32, 125.83, 125.47, 113.87, 107.53, 72.76, 53.81, 52.18, 52.10, 44.87, 22.63, 15.87. 1-(2,5-Диметил-4,5,6,7-тетрагидро-8Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-2-фенилэтанола гидрохлорид 3.7(1)·HCl. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.67 (уш. с, 1H), 7.30 (м, 5Н), 6.63 (с, 1H), 5.78 (уш. с, 1H), 4.88 (м, 1H), 4.37 (уш. м, 1H), 4.12 (уш. м, 1H), 3.98 (уш. м, 2H), 3.54 (уш. м, 1H), 3.25 (уш. м, 1H), 2.94 (уш. м, 1H), 2.84 (с, 3H), 2.64 (уш. м, 1H), 2.44 (с, 3H). 1-(5-Метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенилэтанол 3.7(2). Выход 57%. LC-MS (ESI): m/z 347 (M+H)⁺. 2-(5-Метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-фенилэтанола гидрохлорид 3.7(2)·HCl. ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 10.81 (уш. с, 1H), 7.30 (м, 5Н), 7.05 (с, 1H), 5.88 (д, J=3.2, 1H), 4.90 (уш. м, 1H), 4.37 (уш. м, 1H), 4.12 (уш. м, 1H), 4.03 (д, J=6.4, 2H), 3.55 (уш. м, 1H), 3.30 (уш. м, 1H), 2.95 (уш. м, 1H), 2.84 (с, 3H), 2.70(уш.м, 1H).

Аналогично, исходя из соответствующих исходных веществ, были получены следующие соединения: 2.7(1), 2.7(3), 2.7(2), 2.7(4), 3.7(3), 3.7(4).

2-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенил-этанол 2.7(1), LCMS (ESI): m/z 327 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃), 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.60 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.95 (м, 2H), 3.47 (м, 1H), 3.64 (м, 2H), 3.68 (м, 1H), 4.00 (м, 1H), 4.75 (т, J₁=7.95, J₂=4.75, 1H), 6.91 (с, 1H), 7.22 (т, J₁=7.13, J₂=1.57, 1H), 7.32 (т, J₁=7.14, J₂=0.69, 2H), 7.40 (д, J=0.67, 2H);

2-(2,5,7-триметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(6-метилпиридин-3-ил)-этанол 2.7(3), LCMS (ESI): m/z 356 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.11 (т, J₁=6.60, J₂=0.93, 3H), 2.10 (т, J₁=4.20, J₂=1.51, 1H), 2.35 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.48 (т, J₁=2.88, J₂=0.70, 3H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.89 (м, 1H), 3.19 (м, 1H), 3.48 (м, 2H), 3.61 (м, 2H), 3.94 (м, 1H), 4.99 (т, J₁=7.95, J₂=4.75, 1H), 6.89 (д, J=2.33, 1H), 7.03 (т, J₁=7.60, J₂=0.70, 1H), 7.44 (т, J₁=2.00, J₂=0.67, 1H), 8.37 (с, 1H);

2-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-фенил-этанол 2.7(2), LCMS (ESI): m/z 347 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.97 (м, 2H), 3.47 (м, 1H), 3.68 (м, 3H), 3.97 (м, 1H), 4.74 (т, J₁=7.95, J₂=2.33, 1H), 7.10 (с, 1H), 7.22 (т, J₁=7.13, J₂=1.57, 1H), 7.33 (т, J₁=7.14, J₂=0.69, 2H),7.42 (т, J₁=2.20, J₂=0.67, 2H);

2-(5,7-диметил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 2.7(4), LCMS (ESI): m/z 395 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.11 (д, J=0.93, 3H), 2.08 (м, 1H), 2.35 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.89 (м, 1H), 3.19 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.63 (м, 2H), 3.70 (м, 1H), 3.97 (д, J=13.83, 1H), 4.68 (т, J₁=7.95, J₂=2.33, 1H), 7.05 (т, J₁=7.58, J₂=0.69, 1H), 7.08 (с, 1H), 7.22 (т, J₁=7.58, J₂=1.15, 2H), 7.36 (т, J₁=2.03, J₂=0.43, 1H);

2-(2,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-п-толил-этанол 3.7(3), LCMS (ESI): m/z 355 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.11 (т, J₁=6.60, J₂=0.93, 3H), 2.07 (м, 1H), 2.28 (д, J=2.88, 3H), 2.35 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.88 (м, 1H), 3.19 (м, 1H), 3.70 (м, 3H), 3.84 (м, 1H), 4.17 (м, 1H), 4.64 (т, J₁=7.95, J₂=4.75, 1H), 6.16 (с, 1H), 7.22 (т, J₁=7.75, J₂=0.63, 2H), 7.55 (т, J₁=2.20, J₂=0.67, 2H);

2-(5,7-диметил-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-1-(3-хлорфенил)-этанол 3.7(4) LCMS (ESI): m/z 395 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.10 (т, J₁=6.60, J₂=0.93, 3H), 2.05 (м, 1H), 2.35 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.88 (м, 1H), 3.19 (м, 1H), 3.70 (м, 3H), 3.84 (м, 1H), 4.18 (м, 1H), 4.58 (т, J₁=7.95, J₂=4.75, 1H), 6.70 (с, 1H), 7.05 (т, J₁=7.58, J₂=0.69, 1H), 7.22 (т, J₁=7.86, J₂=1.15, 1H), 7.43 (д, J=0.67, 1H), 7.56 (с, 1H).

Пример 10. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.8, 1.9, в том числе 2.8, 2.9 и 3.8, 3.9. К раствору 0,79 ммоль незамещенного по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.1 в 0.9 мл ДМСО добавляют 0.08 мл 50% раствора Bu₄NHSO₄, 3.16 ммоль арилацетилена или его гетероаналога и 3.2 мл 60% раствора КОН. Реакцию проводят в герметичной пробирке в атмосфере аргона в течение 18 ч при температуре 80°C. Полноту протекания реакции контролируют методом LC-MS. Реакционную массу разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и растворитель отгоняют на роторном испарителе. Продукты реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле (элюент гексан:EtOAc:Et₃N = 3:1:0.1). Получают соответствующие тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.8, 1.9, в том числе 2.8, 2.9 и 3.8, 3.9. 2,5-Диметил-8-[(Е)-2-фенилвинил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1). Выход 36 мг (15%). LC-MS (ESI): m/z 309 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.42 (м, 2H), 7.37 (м, 2H), 7.33 (д, J=14.4, 1H), 7.26 (м, 1H), 6.88 (с, 1H), 6.44 (д, J=14.4, 1H), 3.58 (с, 2H), 2.93 (т, J=5.2, 2H), 2.85 (т, J=5.2, 2H), 2.55 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃, 75 МГц), δ, м.д.: 135.39, 130.51, 128.43, 126.62, 126.15, 126.07, 125.31, 122.68, 122.08, 115.47, 113.68, 111.32, 51,76, 51.75, 45.11, 22.76. 2,5-Диметил-8-[(Z)-2-фенилвинил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1). Выход 157 мг (65%). LC-MS (ESI): m/z 309 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 7.24 (м, 3H), 7.11 (м, 2H), 6.76 (с, 1H), 6.68 (д, J=8.8, 1H), 6.34 (д, J=8.8, 1H), 3.57 (с, 2H), 2.76 (м, 4Н), 2.52 (с, 3H).

По аналогичной методике из соответствующих замещенных исходных соединений аналогично получают следующие вещества: 2.8(1), 2.9(1), 2.8(3), 2.9(3), 2.8(2), 2.9(2), 2.8(4), 2.9(4), 3.8(3), 3.9(3), 3.8(2), 3.9(2), 3.8(4), 3.9(4).

(Е)-2,7-диметил-4-(стирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1), LCMS (ESI): m/z 309 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1H), 2.46 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 3.11 (м, 1H), 3.19 (м, 1H), 3.39 (м, 1H), 3.56 (м, 1H), 6.15 (т, J₁=14.11, J₂=0.70, 1H), 6.59 (с, 1H), 7.03 (м, 2H), 7.30 (м, 2H), 7.37 (д, J=14.11, 1 H), 7.51 (т, J₁=7.32, J₂=1.69, 1H);

(Z)-2,7-диметил-4-(стирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1), LCMS (ESI): m/z 309 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1H), 2.44 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 3.08 (м, 1H), 3.18 (м, 1H), 3.39 (м, 1H), 3.56 (м, 1H), 6.59 (д, J=0.90, 1H), 6.66 (т, J₁=9.54, J₂=0.33, 1H), 7.11 (д, J=9.54, 1H), 7.28 (м, 5Н);

(Е)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(3), LCMS (ESI): m/z 341 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.32 (т, J₁=7.21, J₂=2.88, 3H), 2.55 (м, 3H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.81 (м, 1H), 3.03 (м, 1H), 3.12 (м, 1H), 3.55 (м, 1H), 3.79 (м, 1H), 6.35 (т, J₁=14.11, J₂=0.70, 1H), 6.70 (с, 1H), 6.91 (д, J=2.40, 1H); 7.01 (т, J₁=7.80, J₂=0.63, 3H), 7.37 (д, J=14.11, 1H);

(Z)-2-метил-7-этил-4-(3-фторстирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(3), LCMS (ESI): m/z 341 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.32 (т, J₁=7.21, J₂=2.88, 3H), 2.55 (м, 3H), 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.81 (м, 1H), 3.03 (м, 1H), 3.12 (м, 1H), 3.55 (м, 1H), 3.79 (м, 1H), 5.68 (с, 1H), 6.87 (д, J=9.54, 1H), 6.93 (м, 1H), 7.01 (м, 3H), 7.11 (д, J=9.54, 1H);

(Е)-7-метил-4-(стирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(2), LCMS (ESI): m/z 329 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.35 (м, 1H), 2.42 (м, 1H), 2.54 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.08 (м, 1H), 3.20 (м, 1H), 3.41 (м, 1H), 3.56 (м, 1H), 6.15 (т, J₁=14.11, J₂=0.70, 1H), 6.79 (с, 1H), 7.05 (д, J=7.43, 2H), 7.28 (м, 2H), 7.35 (д, J=14.11, 1H), 7.51 (т, J₁=7.32, J₂=1.69, 1H);

(Z)-7-метил-4-(стирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 2.9(2), LCMS (ESI): m/z 329 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1H), 2.45 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.11 (м, 1H), 3.19 (м, 1H), 3.39 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 6.60 (с, 1H), 6.68 (д, J=9.54, 1H), 7.11 (д, J=9.54, 1H), 7.26 (м, 5Н);

(Е)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(4), LCMS (ESI): m/z 343 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.28 (м, 1H), 2.38 (т, J₁=2.88, J₂=0.35, 3H), 2.44 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.11 (м, 1H), 3.22 (м, 1H), 3.40 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 6.16 (т, J₁=14.11, J₁=0.21, 1H), 6.60 (с, 1H), 7.01 (м, 3H),7.17 (д, J=1.97, 1H), 7.33 (д, J=14.11, 1H);

(Z)-7-метил-4-(3-метилстирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(4), LCMS (ESI): m/z 343 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.28 (м, 1H), 2.38 (т, J₁=2.88, J₂=0.35, 3H), 2.42 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.09 (м, 1H), 3.20 (м, 1H), 3.41 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 6.67 (т, J₁=9.54, J₂=0.33, 1H), 6.79 (с, 1H), 6.95 (м, 1H), 7.00 (д, J=7.30, 1H), 7.02 (м, 1H), 7.11 (д, J=9.54, 1H), 7.17 (д, J=7.60, 1H);

(Е)-2-метил-5-этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2': 4,5]пирроло[3,2-c]пиридин 3.8(3), LCMS (ESI): m/z 341 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.30 (т, J₁=7.21, J₂=2.88, 3H), 2.55 (т, J₁=12.34, J₂=0.99, 3H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.80 (м, 1H), 3.03 (м, 1H), 3.12 (м, 1H), 3.80 (м, 1H), 4.06 (м, 1H), 6.04 (т, J₁=14.11, J₂=0.70, 1H), 6.25 (с, 1H), 7.19 (д, J=14.11, 1H), 7.33 (т, J₁=7.92, J₂=0.80, 1H), 8.07 (д, J₂=1.90, 1H), 8.74 (д, J=1.33, 1H), 8.99 (с, 1H);

(Z)-2-метил-5 этил-8-(пиридин-3-илвинил)-4,5,6,7'-тетрагидро-3H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(3), LCMS (ESI): m/z 341 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.30 (т, J₁=7.21, J₂=2.88, 3H), 2.52 (м, 1H), 2.55 (т, J₁=12.34, J₂=0.99, 2H), 2.80 (м, 1H), 3.04 (м, 1H), 3.12 (м, 1H), 3.82 (м, 1H), 4.09 (м, 1H), 6.50 (т, J₁=9.54, J₂=0.43, 1H), 6.77 (с, 1H), 6.98 (д, J=9.54, 1H), 7.14 (т, J₁=5.80, J₂=0.80, 1H), 8.27 (д, J=7.92, 1H), 8.56 (д, J=5.08, 1H), 8.94 (с, 1H);

(Е)-5-метил-8-стирил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2'.4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(2), LCMS (ESI): m/z 329 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.35 (м, 1H), 2.43 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.11 (м, 1H), 3.20 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 3.70 (м, 1H), 6.14 (д, J=14.11, 1H), 6.77 (с, 1H), 7.03 (т, J₁=7.43, J₂=0.57, 2H), 7.14 (д, J=14.11, 1H), 7.52 (т, J₁=7.32, J₂=1.69, 3H);

(Z)-5-метил-8-(стирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(2), LCMS (ESI): m/z 329 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.36 (м, 1H), 2.43 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.11 (м, 1H), 3.20 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 3.70 (м, 1H), 6.55 (т, J₁=9.54, J₂=0.33, 1H), 6.77 (с, 1H), 6.84 (д, J=9.54, 1H), 7.24 (м, 3H), 7.47 (м, 2H);

(Е)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(4) LCMS (ESI): m/z 343 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃,400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.32 (м, 1H), 2.37 (т, J₁=2.88, J₂=0.35, 3H), 2.43 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.12 (м, 1H), 3.22 (м, 1H), 3.61 (м, 1H), 3.70 (м, 1H), 6.14 (т, J₁=14.11, J₂=0.70, 1H), 6.77 (с, 1H), 6.99 (м, 2H), 7.16 (д, J=14.11, 1H), 7.23 (с, 1H), 7.37 (т, J₁=7.60, J₂=0.70, 1H);

(Z)-5-метил-8-(3-метилстирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(4) LCMS (ESI): m/z 343 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.30 (м, 1H), 2.37 (т, J₁=2.88, J₂=0.35, 3H), 2.46 (м, 1H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.11 (м, 1H), 3.32 (м, 1H), 3.60 (м, 1H), 3.70 (м, 1H), 6.54 (т, J₁=9.54, J₂=0.33, 1H), 6.76 (с, 1H), 6.81 (д, J=9.54, 1H), 6.95 (д, J=7.60, 1H), 7.30 (д, J=7.60, 1H), 7.22 (с, 1H), 7.37 (т, J=7.60, 1H).

Пример 11. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.10, в том числе 2.10 и 3.10. В коническую колбу, герметично закрытую резиновой пробкой, помещают 2 ммоль незамещенного по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-с]пиридина 1.1, 15 мл толуола, 50 мг (0,2 ммоль) медного купороса, 0.4 ммоль 1,10-фенантролина, колбу продувают аргоном и вводят шприцем под аргоном 2,2 ммоль раствора 3-(бромэтинил)пиридина 7 в 5,0 мл толуола. Смесь энергично перемешивают при 80-85°С до полного исчезновения исходного тиено-пирроло[3,2-с]пиридина (LCMS контроль, 12-24 ч). После завершения реакции смесь обрабатывают 10% раствором К₂СО₃, фильтруют, экстрагируют бензолом и сушат над Na₂SO₄. Растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток хроматографируют на силикагеле, импрегнированном триэтиламином (элюент-гексан-хлороформ-триэтиламин 5:4:1). Получают, например, соединение 2.10(1) с выходом 68%; 2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1), LCMS (ESI): m/z 307 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4Н), 2.92 (м, 1H), 3.01 (м, 1H), 3.50 (м, 1H), 3.64 (м, 1H), 6.76 (с, 1H), 7.24 (т, J₁=7.13, J₂=1.36, 1H), 7.37 (т, J₁=7.73, J₂=0.63, 2H), 7.48 (т, J₁=1.76, J₂=0.63, 2H).

По аналогичной методике были получены следующие соединения: 2.10(2), 2.10(3), 3.10(1), 3.10(2), 3.10(3).

7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(2), LCMS (ESI): m/z 327 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4Н), 2.92 (м, 1H), 3.01 (м, 1H), 3.50 (м, 1H), 3.64 (м, 1H), 6.85 (с, 1H), 7.24 (т, J₁=7.13, J₂=1.36, 1H), 7.37 (т, J₁=7.73, J₂=0.63, 2H), 7.48 (т, J₁=1.76, J₂=0.63,2H);

6,7,8-триметил-4-(3-фторфенил)этинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(3), LCMS (ESI): m/z 373 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J₁=6.51, J₁=1.13, 3H), 1.59 (т, J₁=6.68, J₂=1.13, 3H), 2.05 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.92 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.16 (т, J₁=7.93, J₂=1.46, 1H), 3.75 (т, J₁=6.68, J₂=0.99, 1H), 6.85 (д, J=1.59, 1H), 6.87 (с, 1H), 7.30 (м, 3H);

2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(1), LCMS (ESI): m/z 307 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.42 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.30 (м, 2H), 3.65 (м, 1H), 3.77 (м, 1H), 6.14 (с, 1H), 7.26 (т, J₁=7.13, J₂=1.36, 1H), 7.39 (д, J=7.73, 2H), 7.68 (д, J=1.36, 3H);

5-метил-8-фенилэтинил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(2), LCMS (ESI): m/z 327 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.89 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 3.03 (м, 2H), 3.68 (м, 1H), 3.77 (м, 1H), 6.69 (с, 1H), 7.26 (т, J₁=7.13, J₂=1.36, 1H), 7.38 (д, J=7.73, 2H), 7.67 (д, J=1.36, 3H);

4,5,6-триметил-8-[(3-фторфенил)этинил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(3) LCMS (ESI): m/z 373 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.08 (т, J₁=1.13, J₂=0.50, 3H), 1.49 (т, J₁=6.68, J₂=1.13,'3H), 2.06 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.92 (м, 1H), 3.00 (м, 1H), 3.16 (д, J=7.93, 1H); 4.21 (т, J₁=6.68, J₂=0.99, 1H), 6.51 (с, 1H), 6.85 (д, J=1.59, 1H); 7.32 (м, 1H), 7.46 (т, J₁=10.70, J₂=1.59, 2H).

Пример 12. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.11, в том числе 2.11 и 3.11. Тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины 1.11, в том числе 2.11 и 3.11 синтезируют по методике, описанной в примере 3, при действии соответствующих циннамил хлоридов или бромидов или их гетероаналогов на незамещенные по пиррольному азоту тиено-пирроло[3,2-c]пиридина 1.1. С выходом 92% получают 2-метил-7-(3-фторбензил)-4-циннамил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(1) LCMS (ESI): m/z 417 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (т, J₁=2.88, J₂=0.90, 3H), 2.75 (м, 1H), 2.85 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.05 (м, 1H), 3.58 (м, 1H), 3.65 (м, 1H), 3.74 (м, 1H), 3.97 (м, 1H), 4.49 (с, 2H), 5.97 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 6.26 (д, J=4.00, 1H); 6.86 (м, 2H), 6.95 (с, 1H), 7.10 (д, J=0.70, 2H), 7.28 (д, J=1.88, 2H); 7.39 (т, J₁=7.73, J₂=0.57, 3H);

Аналогично были получены соединения: 2.11(2), 2.11(3), 2.11(4), 2.11(5), 3.11(1), 3.11(2), 3.11(3), 3.11(4), 3.11(5).

(Е)-3,7-диметил-4-[3-(п-толил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(2): LCMS (ESI): m/z 337 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.32 (д, J=2.88, 3H), 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.90 (м, 1H), 2.98 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 4.42 (с, 2H), 5.97 (т, J₁=15.91, J₂=1.27, 1H), 6.26 (д, J=4.00, 1H), 6.75 (с, 1H), 7.07 (т, J₁=8.26, J₂=0.77, 2H), 7.36 (т, J₁=2.00, J₂=0.77, 2H);

(Е)-2,7-диметил-4-[3-(3-хлорфенил)аллил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(3): LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.92 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.64 (м, 1H), 4.49 (с, 2H), 6.25 (д, J=4.00, 1H), 6.59 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 6.93 (т, J₁=8.00, J₂=0.63, 1H), 6.99 (с, 1H), 7.39 (т, J₁=2.20, J₂=1.20, 1H), 7.69 (д, J=2.36, 1H), 7.98 (с, 1H);

(Е)-7-метил-4-[3-(м-толил)аллил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридил 2.11(4): LCMS (ESI): m/z 35,7 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.31 (д, J=2.88, 3H), 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.92 (м, 1H), 2.99 (м, 1H), 3.47 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 4.45 (с, 2H), 6.24 (д, J=4.00, 1H), 6.54 (т, J₁=15.91, J₂=0.33, 1H), 6.63 (с, 1H), 6.97 (д, J=1.92, 1H), 7.11 (д, J=1.97, 2H), 7.22 (с, 1H);

(Е)-7-метил-4-[3-(п-толил)аллил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(5): LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.33 (д, J=2.88, 3H), 2.43 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.92 (м, 1H), 2.99 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 4.49 (с, 2H), 5.98 (т, J₁=15.91, J₂=0.35, 1H), 6.25 (д, J=4.00, 1H), 7.07 (т, J₁=2.23, J₂=0.77, 2H), 7.14 (с, 1H), 7.38 (д, J=2.00, 2H);

(2-метил-5-(3-фторбензил)-8-циннамил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(1): LCMS (ESI): m/z 417 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.76 (м, 1H), 2.85 (м, 1H), 2.96 (м, 1H), 3.06 (м, 1H), 3.60 (м, 2H), 4.00 (м, 1H), 4.26 (м, 1H), 4.56 (с, 2H), 6.12 (д, J=4.00, 1H), 6.23 (с, 1H), 6.30 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 6.88 (т, J₁=8.12, J₂=0.50, 1H), 7.10 (д, J=7.49, 1H), 7.29 (т, J₁=7, J₂=1.88, 2H), 7.37 (м, 3H);

(2,5-диметил-8-[3-(п-толил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(2) LCMS (ESI): m/z 337 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.33 (д, J=2.88, 3H), 2.43 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.64 (д, J=2.88, 3H), 2.89(м, 1H), 2.91 (д, J=13.35, 3H), 2.99 (м, 1H), 3.68 (м, 1H), 3.77 (м, 1H), 4.56 (с, 2H), 6.12 (д, J=1.20, 2H), 6.30 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 7.07 (т, J₁=8.26, J₂=0.77, 2H), 7.36 (т, J₁=8.26, J₂=0.32, 2H);

(2,5-диметил-8-[3-(3-хлорфенил)аллил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(3): LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.42 (м, 1H), 2.49 (м, 1H), 2.65 (д, J=2.88, 3H), 2.87 (м, 1H), 2.93 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.97 (м, 1H), 3.64 (м, 1H), 3.73 (м, 1H), 4.56 (т, J₁=4.00, J₂=1.27, 2H), 6.13 (д, J=1.20, 1H), 6.15 (д, J=4.11, 1H), 6.57 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 6.95 (т, J₁=8.00, J₂=0.63, 1H), 7.38 (т, J₁=2.20, J₂=1.20, 1H), 7.69 (д, J=2.36, 1H), 7.98 (с, 1H);

(Е)-5-метил-8-[(3-м-толил)аллил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(4): LCMS (ESI): m/z 357 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.31 (д, J=2.88, 3H), 2.42 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.95 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 5H), 3.63 (м, 1H), 3.74 (м, 1H), 4.56 (с, 2H), 6.10 (д, J=4.00, 1H), 6.55 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 6.63 (с, 1H), 6.97 (д, J=1.92, 1H), 7.10 (м, 2H), 7.24 (с, 1H);

(Е)-5-метил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)аллил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(5): LCMS (ESI): m/z 35,8 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.42 (м, 1H), 2.47 (м, 1H), 2.51 (д, J=2.88, 3H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 3.00 (м, 1H), 3.65 (м, 1H), 3.74 (м, 1H), 4.56 (с, 2H), 6.18 (с, 2H), 6.67 (с, 1H), 6.77 (т, J₁=15.91, J₂=0.70, 1H), 7.12 (т, J₁=8.10, J₂=0.50, 1H), 7.86 (д, J=2.00, 1H), 8.78 (с, 1H).

Пример 13. Общий способ получения тетрагидро-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов 1.12, в том числе 2.12 и 3.12. Соединение 1.1 (3.03 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (8 мл) и при перемешивании добавляют NaH (4.55 ммоль); через 30 минут к полученной смеси прибавляют соответствующий арил или гетарил пропил галогенид (3.5 ммоль). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре, контроль за ходом реакции осуществляют методом LCMS. При необходимости добавление NaH и алкилирующего агента повторяют до тех пор, пока не израсходуется соединение 1.1. По окончании реакции смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат над Na₂SO₄. Растворитель отгоняют, продукт реакции выделяют методом колоночной хроматографии. Выход 35-48%. Получают: 2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(1): LCMS (ESI): m/z 325 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.08 (д, J=6.50, 2H), 2.42 (м, 1H), 2.50 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.64 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 5H), 2.89 (м, 1H), 2.96 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 3.72 (д, J=14.00, 2H), 6.85 (с, 1H), 7.14 (м, 5H).

Аналогично были получены соединения 2.12(3), 2.12(4), 2.12(2), 2.12(5), 2.12(6), 3.12(1), 3.12(3), 3.12(4), 3.12(2), 3.12(5), 3.12(6).

3,7-диметил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил)]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(3) LCMS (ESI): m/z 340 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.06 (д, J=6.50, 2H), 2.32 (д, J=2.88, 3H), 2.44 (м, 1H), 2.50 (м, 7Н), 2.66 (т, J₁=13.47, J₂=7.07, 2H), 2.89 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.47 (м, 1H), 3.65 (м, 1H), 3.66 (д, J=14.00, 2H), 6.70 (с, 1H), 7.08 (т, J₁=8.10, J₂=0.77, 1H), 7.18 (д, J=2.03, 1H), 8.22 (с, 1H);

2,6,7,8-тетраметил-4-[3-(3-хлорфенил)пропил]-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(4): LCMS (ESI): m/z 387 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.09 (с, 1H), 1.59 (т, J₁=6.68, J₂=1.13, 3H), 2.07 (м, 5Н), 2.62 (м, 5Н), 2.90 (м, 1H), 2.94 (м, 1H), 3.16 (т, J₁=7.93, J₂=1.51, 1H), 3.74 (м, 1H), 3.82 (д, J=14.00, 2H), 6.88 (с, 1H), 7.04 (т, J₁=7.86, J₂=0.43, 2H), 7.11 (д, J=1.96, 1H), 7.24 (д, J=2.00, 1H);

7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(2): LCMS (ESI): m/z 345 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.08 (д, J=6.50, 2H), 2.43 (м, 1H), 2.50 (м, 4Н), 2.64 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.90 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.65 (м, 1H), 3.72 (д, J=14.00, 2H), 7.05 (с, 1H), 7.14 (м, 5Н);

7-метил-4-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-3-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(5) LCMS (ESI): m/z 360 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.04 (д, J=6.50, 2H), 2.45 (м, 4Н), 2.50 (м, 4Н), 2.66 (т, J₁=13.47, J₂=7.07, 2H), 2.89 (м, 1H), 2.96 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.65 (м, 1H), 3.67 (д, J=14.00, 2H), 6.58 (с, 1H), 7.07 (т, J₁=8.10, J₂=0.77, 1H), 7.18 (д, J=1.90, 1H), 8.22 (с, 1H);

7-метил-4-[3-(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.12(6): LCMS (ESI): m/z 363 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 2.06 (д, J=6.50, 2H), 2.42 (м, 1H), 2.50 (м, 4H), 2.69 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.90 (м, 1H), 2.97 (м, 1H), 3.46 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 3.67 (д, J=14.00, 2H), 6.75 (д, J=1.10, 1H), 6.90 (д, J=1.90, 1H), 7.01 (т, J₁=8.12, J₂=0.77, 2H), 7.08 (с, 1H);

(3,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(1): LCMS (ESI): m/z 325 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J=6.50, 2H), 2.44 (м, 1H), 2.49 (м, 1H), 2.53 (д, J=2.88, 3H), 2.64 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.86 (м, 1H), 2.92 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 3.68 (м, 1H), 3.80 (д, J=14.00, 3H), 6.70 (с, 1H), 7.17 (м, 5H);

(2,5-диметил-8-[3-(6-метилпиридин-3-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5H-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(3): LCMS (ESI): m/z 340 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.87 (д, J=6.50, 2H), 2.42 (м, 1H), 2.48 2.44 (м, 4Н), 2.65 (д, J=2.88, 5H), 2.87 (м, 1H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.97 (м, 1H), 3.68 (м, 1H), 3.76 (м, 1H), 3.79 (с, 2H), 6.09 (с, 1H), 7.08 (т, J₁=8.10, J₂=0.70, 1H), 7.18 (т, J₁=2.03, J₂=1.90, 1H), 8.22 (с, 1H);

(3,4,5,6-тетраметил-8-[3-(3-хлорфенил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(4): LCMS (ESI): m/z 387 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃), 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.09 (с, 1H), 1.49 (т, J₁=6.68, J₂=1.13, 3H), 1.91 (д, J=6.50, 2H), 2.06 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.44 (д, J=2.88, 3H), 2.60 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.92 (м, 2H), 3.16 (д, J=7.93, 1H), 3.96 (д, J=14.00, 2H), 4.23 (м, 1H), 6.68 (с, 1H), 7.04 (т, J₁=7.86, J₂=0.77, 2H), 7.12 (д, J=1.96, 1H), 7.24 (д, J=2.00, 1H);

(5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(2): LCMS (ESI): m/z 345 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃), 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J=6.50, 2H), 2.42 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.98 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 3 76 (м, 1H), 3.79 (д, J=14.00, 2H), 6.62 (с, 1H), 7.20 (м, 5H);

5-метил-8-[(п-толил)пропил]-3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(5): LCMS (ESI): m/z 359 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J=6.50, 2H), 2.25 (т, J₁=2.88, J₂=0.34, 3H), 2.41 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.64 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 4H), 2.99 (м, 1H), 3.66 (м, 1H), 3.71 (м, 1H), 3.79 (д, J=14.00, 2H), 6.58 (с, 1H), 6.94 (м, 4H);

5-метил-8-[(3-фторфенил)пропил]-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.12(6): LCMS (ESI): m/z 362 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц), δ, м.д. (J, Гц): 1.91 (д, J=6.50, 2H), 2.43 (м, 1H), 2.50 (м, 1H), 2.68 (т, J₁=13.50, J₂=7.07, 2H), 2.90 (м, 1H), 2.91 (т, J₁=13.35, J₂=0.99, 3H), 2.94 (м, 1H), 3.67 (м, 1H), 3.73 (м, 1H), 3.82 (м, 1H), 6.62 (с, 1H), 6.72 (д, J=1.10, 1H), 6.92 (д, J=1.90, 1H), 7.03 (м, 2H).

Пример 14. Профайлы фармакологической активности тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов общей формулы 1. Испытание биологической активности соединений общей формулы 1 проводили в условиях конкурентного радиолигандного связывания [I.Okun, S.Tkachenko, A.Khvat, et al., Current Alzheimer Research, 7(2), 97-112 (2010)], используя широкий набор терапевтических мишеней, включающий рецепторы спаренных G-белков (GPCR), ионные каналы и транспортеры нейромедиаторов. Соответствующая активность определялась количественным измерением вытеснения меченных радиоактивных лигандов тестируемыми соединениями общей формулы 1, при их концентрации 1 µМ. Результаты испытаний некоторых тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов общей формулы 1 представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Профайлы фармакологической активности тиено-пирроло[3,2-с]пиридинов общей формулы 1 при их концентрации 1 µМ в условиях конкурентного радиолигандного связывания.
Терапевтические мишени	2.5(1)·HCl	3.5(1)·HCl	2.6(1)·HCl	3.6(1)·HCl	3.7(1)·HCl
Adrenergic	α1A	42	77	83	97	79
Adrenergic	α1B	10	57	90	99	89
Adrenergic	α1D	21	44	64	92	86
Adrenergic	α2A	34	64	80	100	91
Dopaminergic	D1	5	5	15	70	47
Dopaminergic	D2L	8	14	76	87	35
Dopaminergic	D2S	-6	23	73	86	29
Dopaminergic	D3	16	19	62	73	23
Dopaminergic	D4.2	-3	-5	14	71	33
Histaminergic	H1	96	96	97	98	89
Histaminergic	H2	44	91	56	96	57
Histaminergic	H3	-4	18	-15	-17	-3
Serotoninergic	5-HT1A	3	42	16	48	18
Serotoninergic	5-HT1B	6	10	18	47	30
Serotoninergic	5-HT2A	93	100	99	101	97
Serotoninergic	5-HT2B	91	90	79	92	63
Serotoninergic	5-HT2C	84	97	89	99	94
Serotoninergic	5-HT6	55	85	98	103	99
Serotoninergic	5-HT7	92	95	98	99	96

Таблица 2.
Терапевтические мишени	2.4(3)·HCl плохой	2.5(4)·HCl средний	3.11(2)·HCl средний	3.12(1)·HCl хороший	3.12(5)·HCl хороший
Adrenergic	α1A	17	51	55	98	79
Adrenergic	α1B	10	38	60	99	89
Adrenergic	α1D	28	29	42	92	86
Adrenergic	α2A	14	42	53	101	91
Dopaminergic	D1	5	3	10	57	47
Dopaminergic	D2L	4	11	50	82	35
Dopaminergic	D2S	3	17	61	89	29
Dopaminergic	D3	11	15	49	75	23
Dopaminergic	D4.2	3	-1	13	73	33
Histaminergic	H1	38	70	81	98	89
Histaminergic	H2	29	83	50	99	57
Histaminergic	H3	1	9	7	11	-3
Serotoninergic	5-HT1A	3	35	21	43	18
Serotoninergic	5-HT1B	5	28	39	54	30
Serotoninergic	5-HT2A	41	91	93	99	97
Serotoninergic	5-HT2B	39	78	89	91	63
Serotoninergic	5-HT2C	33	91	93	97	94
Serotoninergic	5-HT6	26	85	95	101	99
Serotoninergic	5-HT7	43	87	85	98	96
Таблица 3.
Терапевтические мишени	3.12(6)·HCl хороший	3.13(1)·HCl средний	2.10(3)·HCl плохой	2.12(5)·HCl хороший	3.6(4)·HCl хороший
Adrenergic	α1A	84	61	21	98	89
Adrenergic	α1B	96	69	5	97	91
Adrenergic	α1D	83	43	11	93	89
Adrenergic	α2A	91	65	17	101	93
Dopaminergic	D1	63	40	4	75	56
Dopaminergic	D2L	81	37	20	87	45
Dopaminergic	D2S	77	25	31	89	72
Dopaminergic	D3	69	21	23	71	63
Dopaminergic	D4.2	68	31	4	69	54
Histaminergic	H1	97	88	65	99	95
Histaminergic	H2	91	70	33	96	63
Histaminergic	H3	-1	12	-10	12	8
Serotoninergic	5-HT1A	50	19	6	57	29
Serotoninergic	5-HT1B	43	20	9	62	41
Serotoninergic	5-HT2A	97	95	43	99	97
Serotoninergic	5-HT2B	91	90	39	95	78
Serotoninergic	5-HT2C	98	81	31	99	96
Serotoninergic	5-HT6	84	67	35	100	99
Serotoninergic	5-HT7	95	79	33	99	99

Пример 15. Ноотропное действие (улучшение памяти нарушенной скополамином) соединений общей формулы 1 в тесте «Пассивное избегание мышей в челночной камере». Использовалась челночная камера (Ugo Basile, Италия), которая состояла из двух отсеков. Все стенки одного из отсеков были непрозрачными, а второй отсек имел прозрачную крышку. Отсеки соединялись отверстием, которое могло закрываться вертикальной дверцей. Пол состоял из поперечных металлических прутьев, на которые могли подаваться импульсы постоянного тока. Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г.

В первый день опыта за 30 минут до обучения мышам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор, скополамин (0,3 мг/кг) или скополамин в сочетании с соединением 3.6(1)·HCl, или скополамин в сочетании с соединением 2.5(1)·HCl. В каждой группе использовалось не менее 8 животных. Животных помещали в светлый отсек и регистрировали латентный период первого захода в темную камеру. При этом дверцу между отсеками закрывали, и животное в течение 3 секунд получало наказание током 0,6 мА. После этого животное возвращали в жилую клетку. Через 22-24 часа животное вновь помещали в светлый отсек челночной камеры и регистрировали латентный период первого захода в темный отсек, общее время пребывания в светлом отсеке и число заходов в темный отсек. Продолжительность наблюдения составляла 5 минут.

Эксперимент проводили в светлое время суток в изолированном лабораторном помещении с использованием "белого шума" интенсивностью около 70 дБ над порогом слышимости человека.

Скополамин вызывает нарушение обучения (памяти), которое выражается в виде увеличения латентного периода 1-го захода в темный отсек, увеличения времени пребывания в светлом отсеке и уменьшении числа заходов в темный отсек.

Способность соединений 2.5(1)·HCl и 3.6(1)·HCl улучшать обучение, нарушенное скополамином, рассматривается как свидетельство наличия у них ноотропного действия.

Пример 16. Антипсихотическая активность соединений общей формулы 1 в тесте «Препульсное торможение вздрагивания у мышей». В экспериментах использовали мышей линии SHK массой 24-30 г. Эксперименты проводили в светлое время суточного цикла животных. Апоморфина гидрохлорид и галоперидол были получены от компании Сигма Кемикалз, США. Апоморфина гидрохлорид растворяли в 0,1% растворе аскорбиновой кислоты, приготовленном на стерилизованной воде, и вводили подкожно за 15 минут до теста. Галоперидол растворяли в стерилизованной воде с использованием эмульгатора Твин 80 и вводили внутрибрюшинно за 60 минут до теста. Соединения 2.5(1)·HCl и 3.6(1)·HCl растворяли в стерилизованной воде и вводили подкожно за 60 минут до теста. Объем вводимой жидкости составлял 10 мл/кг. Контрольным животным вводили 0,1% раствор аскорбиновой кислоты, приготовленный на стерилизованной воде с Твином 80.

Аппарат состоял из камеры, выполненной из прозрачного плексигласа (производитель - компания Коламбус Инструменте, США), размещенной на платформе, которая находилась внутри звукоизолирующего кабинета. В 2 см от платформы находилась высокочастотная звуковая колонка, через которую передавались звуковые стимулы. При вздрагивании животного возникали колебания платформы, которые улавливались аналоговым преобразователем и регистрировались компьютером. Уровень фонового шума составлял 65 дБ. Животные получали по 4 предъявления одиночного тестирующего («пульсового») стимула длительностью 50 мс и громкостью 105 дБ или предваряющего («пре-пульсового») стимула длительностью 20 мс громкостью 85 дБ, за которым через 30 мс следовал пульсовой стимул длительностью 50 мс громкостью 105 дБ. Интервал между повторными предъявлениями пульсового или пре-пульсового в сочетании с пульсовым стимулов составлял 10 с. Ослабление вздрагивания в ответ на пульсовой, стимул при наличии пре-пульсового стимула рассчитывали в процентах по отношению к амплитуде вздрагивания в ответ на изолированный пульсовой стимул. Введение апоморфина, который используется в экспериментах на животных для моделирования психото-подобных состояний, вызывало уменьшение препульсного торможения вздрагивания, что отражает снижение способности ЦНС фильтровать сенсорные стимулы.

Результаты эксперимента показали, что галоперидол (1 мг/кг) и исследуемые соединения 2.5(1)·HCl и 3.6(1)·HCl (1 мг/кг) предупреждали нарушение препульсного торможения вздрагивания при введении апоморфина.

Пример 17. Антидепрессантное действие антагонистов общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте вынужденного плавания Порсолта». Использовался аппарат представляющий собой пластмассовый сосуд, заполненный водой при температуре 20-22°C до высоты 18 см. Эксперименты проводили на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. Животное помещали в воду и в течение 15 минут регистрировали продолжительность неподвижного зависание в воде - так называемое поведение "отчаяния" считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. Для анализа использовали последние 5 мин теста. В экспериментах использовалось автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединений 2.5(1)·HCl и 3.6(1)·HCl после введения в течение 4 дней в дозе 1 мг/кг уменьшать данный показатель рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.

Пример 18. Антидепрессантное действие соединения общей формулы 1 в тесте «Поведение мышей в тесте подвешивания за хвост». Эксперименты проведены на взрослых самцах мышей линии BALB/c весом 20-24 г. В тесте мышей подвешивают за хвост липкой лентой на штативе над горизонтальной поверхностью на высоте 40 см и в течение 3 минут регистрируют общую продолжительность эпизодов полной неподвижности, считающегося мерой депрессивно-подобного состояния. В экспериментах используется автоматизированное распознавание движений с помощью видеосистемы и программы Any-maze. Способность соединений 2.5(1)·HCl и 3.6(1)·HCl после введения в течении 4 дней в дозе 0,1 мг/кг уменьшать данный показатель продолжительности полной неподвижности мышей рассматривается как свидетельство наличия антидепрессантного действия.

Пример 19. Приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы 400 мг талька и 1000 мг субстанции 3.6.2(1)·HCl и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.

Пример 20. Капсулы содержащие 200 мг соединения 3.6(1)·HCl согласно изобретению получают тщательным смешиванием соединения 3.6(1)·HCl с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 21. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг субстанции 3.6(1)·HCl, с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.

1. Замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли,

где:
Th представляет собой аннелированный тиеновый цикл;
W представляет собой одинарную связь (в этом случае R3 связан непосредственно с атомом азота пиррольного цикла), метиленовый, 1,2-этановый, 1,2-этиленовый, 1,2-ацетиленовый, 1,3-пропановый или 1,3-аллиловый мостик, необязательно замещенный гидроксигруппой;
R1 и R2 представляют собой водород, C₁-C₄алкил, галоген или -CH₂OH;
R3 представляет собой водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный азагетероарил;
R4 представляет собой C₁-C₄алкил, CO₂C₂H₅ или CO₂C(CH₃)₃;
R5, R6, R7 независимо друг от друга представляют собой водород или C₁-C₄алкил, или
R5 и R6 вместе образуют этиленовый мостик, а R7 представляют собой атом водорода, или R5 и R7 вместе образуют этиленовый мостик, а R6 представляют собой атом водорода.

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4H-[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 2 и замещенные 4,5,6,7-тетрагидро-5Н-[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 3,

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1.1-1.14, 2.1-2.14, 3.1-3.14:














где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и W имеют вышеуказанное значение.

4. Соединения по п.1 или 2, представляющие собой:
2,7-диметил-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(1),
4-бензил-2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(1),
2,7-диметил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(1),
(7-метил-4-фенетил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 2.6(2),
1-(2,7-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-2-фенил-этанол 2.7(1),
2,7-диметил-4-((E)-стирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(1),
2,7-диметил-4-((Z)-стирил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(1),
2,7-диметил-4-фенилэтинил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(1),
2,7-диметил-4-(3-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(1).
7-метил-4-фенил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.4(2),
4-бензил-7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.5(2),
7-метил-4-фенетил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.6(3),
1-(7-метил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-4-ил)-2-фенил-этанол 2.7(2),
7-метил-4-((Е)-стирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.8(2),
7-метил-4-((Z)-стирил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.9(2),
7-метил-4-фенилэтинил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.10(2),
7-метил-4-(3-фенилпропил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2',3':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 2.11(2).

5. Соединения по п.1 или 2, представляющие собой:
2,5-диметил-8-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3,2:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(1),
8-бензил-2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3,2:4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(1),
2,5-диметил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(1),
(5-метил-8-фенетил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-2-ил)-метанол 3.6(2),
1-(2,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-2-фенил-этанол 3.7(1),
2,5-диметил-8-((Е)-стирил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(1),
2,5-диметил-8-((Z)-стирил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(1),
2,5-диметил-8-фенилэтинил-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(1),
(2,5-диметил-8-(3-фенилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(1),
5-метил-8-фенил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.4(2),
8-бензил-5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.5(2),
5-метил-8-фенетил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.6(3),
1-(5-метил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин-8-ил)-2-фенил-этанол 3.7(2),
5-метил-8-((Е)-стирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.8(2),
5-метил-8-((Z)-стирил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.9(2),
5-диметил-8-фенилэтинил-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.10(2),
(5-метил-8-(3-фенилпропил)-2-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-5Н-тиено[3',2':4,5]пирроло[3,2-с]пиридин 3.11(2).

6. Лиганды обладающие рецепторной активностью в отношении альфа-адренорецепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, представляющие собой замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси их геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-5.

7. Активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой, по крайней мере, один из лигандов по п.6.

8. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адренорецепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента по п.7.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

10. Способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с рецепторной активностью альфа-адренорецепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов, заключающийся во введении пациенту активного компонента по п.7 или фармацевтической композиции по п.8 или 9.

11. Замещенные тетрагидро-4H-тиено-пирроло[3,2-с]пиридины общей формулы 1, их геометрические изомеры, смеси геометрических изомеров, их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-5 для изучения особенностей физиологически активных соединений, обладающих биологической активностью в отношении альфа-адренорецепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов.