Способ оценки влияния альфа- и бета-адреноблокатора на структуру ритма сердца при лечении больных артериальной гипертонией

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. До и после курса лечения проводят суточное мониторирование ЭКГ. Ритмограмму за весь период наблюдения разбивают на короткие участки, для которых определяют среднее значение RRM и вариацию ВКР. Промежуток изменения величин RRM разделяют на 8 диапазонов: (1)<0.573 с, (2) 0.573-0.648 с, (3) 0.649-0.724 с, (4) 0,725-0.800 с, (5) 0.801-0.873 с, (6) 0.874-0.948 с, (7) 0.949-1.024 с, (8)>1.024 с. Каждый короткий участок ритмограммы относят к группе с номером диапазона, в который попадает его значение RRM. Для каждой группы с номером i вычисляют количество n(i) попавших в нее коротких участков ритмограммы, и среднее значение BKPM(i) величин ВКР этих участков. Вычисляют общее число N коротких участков ритмограммы на исследуемом промежутке времени; выбирают число i0, для которого n(1)+…+n(i0-1)<N/2, n(1)+…+n(i0-1)+n(i0)>N/2; «центрируют» нумерацию диапазонов изменения ЧСС по номеру i0, присваивая каждому диапазону с номером i номер i-i0; при сопоставлении ВРС до и после лечения сравнивают величины ВКРМ (i). Оценивают влияние адреноблокатора на структуру ритма сердца как позитивное, если большинство значений ВКРМ для «центрированных» диапазонов с одинаковыми номерами возросло, а снижение произошло не более чем в двух «центрированных» диапазонах и не более чем на 30 мс в каждом из них. Изобретение позволяет правильно подобрать антигепертензивную терапию, оценить влияние лечения артериальной гипертонии альфа- и бета-адреноблокатором у больных с артериальной гипертонией на структуру ритма сердца. 3 пр., 13 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано при оценке влияния лечения артериальной гипертонии альфа- и бета-адреноблокатором (карведилолом) у больных артериальной гипертонией на структуру ритма сердца.

Монотерапия на старте лечения больных артериальной гипертонией (АГ) с небольшими подъемами артериального давления и низким или средним риском развития осложнений базируется на поиске оптимального для больного препарата [Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Москва, 2008]. Для лечения артериальной гипертонии рекомендованы пять основных классов препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов AT1 (БРА), антагонисты кальция (АК), бета-адреноблокаторы (β-АБ), диуретики. Дополнительными классами являются α-АБ и агонисты имидазолиновых рецепторов.

При выборе антигипертензивных препаратов (АГП) в первую очередь учитывается вероятность их эффективного действия и развития побочных влияний. Для β-АБ доказана их высокая эффективность для больных АГ. Однако эти препараты имеют неблагоприятное метаболическое действие: при длительном их применении возможно провоцирование спазма коронарных артерий. Спазм развивается из-за возможного преобладания эффектов α1-адренорецепторов, стимуляция которых может вызывать вазоконстикцию как коронарных артерий, так и периферических сосудов скелетных мышц [Ройтберг Т.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином, 2003. 865 с].

В этом отношении β_1-2-α₁-адреноблокатор карведилол выгодно отличается от других препаратов этой группы. Главной отличительной особенностью карведилола является вазодилатирущий эффект, обусловленный не только блокадой β1- и β₂-адренорецепторов, но и блокадой α₁-рецепторов, что проявляется расширением перифирических кровеносных сосудов, улучшением кровотока в сердце, почках и конечностях [Микулич Е.К., Атрощенко Е.С., Жилевич Л.А. Гемодинамическая и клиническая эффективность монотерапии β-адренорецептором карведилолом у больных ишемической болезнью сердца// Сердечная недостаточность, 2002, №4 (14), с.172-175]. Однако эффективность назначения бета-блокаторов у больных АГ предсказать достаточно трудно. Одним из методов, определяющим действие препарата на адренорецепторы, является генетическое исследование. Скорость биотрансформации большинства β-АБ генетически детерминирована, что связано с полиморфизмом гена CYP2D6 [Jonson J.A. Pharmacogenomics of antihypertensive drugs: past, present and future// Pharmacogenomics, 2010, 11(4) 487-491; Suonsyria Т., Dormer K., Hannila-Handleberg Т., et al. Common genetic variation of betal - and beta2-adrenergic receptor and response to four classes of antihypertensive treatment// Pharmacogenet Genomics, 2010 20 (5):342-345].

Однако в клинических условиях исследование генетической детерминации первичной АГ - это крайне сложная задача, так как развитие АГ обусловлено не только генетическими факторами, но и средовыми воздействиями (факторами риска). Врач может ориентироваться в определении действия блокаторов лишь на ЧСС. При ритме, превышающем 85, действие β-АБ может проявляться более отчетливо, чем при ритме ниже 70.

Прогноз артериальной гипертонии (АГ) связан со степенью изменений вариабельности ритма сердца (ВРС). При АГ обнаружена зависимость ВРС от ее выраженности и длительности [Парнес Е.Я., Тарасова О.С., Красносельский М.Я., Цурко В.В. Артериальное давление и вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и артериальной гипертонией при лечении ксефокамом. //Врач, 2001, №10, с.30-32]. В наших ранних исследованиях мы пытались определить, связано ли действие АБ с изменениями ВРС и можно ли предсказать по ВРС будущую эффективность АБ [Рябыкина Г.В., Чазова Е.И., Мычка В.Б., Шутова Л.И., Шишова Т.А., Лютикова Л.Н., Кожемякина Е.Ш., Щедрина Е.В., Соболев А.В. Динамика вариабельности ритма сердца при лечении артериальной гипертонии. Кардиология, 2008, т.48, №7, с.18-24]. Мы установили, что при лечении АГ с использованием БА у большого процента (до 40%) больных бета-блокаторы не снижают АД до целевого уровня, а в некоторых случаях АД даже повышается. Однако нам не удалось эффективно связать гипотензивный эффект АБ с его действием на ЧСС и на зависимость выраженности синусовой аритмии от ЧСС.

Задачей исследования являлась оценка связи гипотензивного эффекта β_1,2-α₁-адреноблокатора карведилола с его влиянием на структуру ритма сердца при лечении больных артериальной гипертонией.

Достигаемым техническим результатом явился новый способ оценки β_1,2-α₁-адреноблокатора на структуру ритма сердца при лечении артериальной гипертонии.

Предлагаемый способ анализа ВРС на длительных промежутках времени реализуется в рамках подхода, основанного на исследовании функции, характеризующей зависимость синусовой аритмии от величины ЧСС. [Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца. М.: Медпрактика, 2005, 222 с.; Соболев А.В. Методы анализа вариабельности сердечного ритма на длительных промежутках времени. М.: Медпрактика, 2009, 172 с.]

В рамках этого подхода проводятся следующие действия:

1) Ритмограмма разбивается на короткие участки по 33 интервала RR, для каждого из которых определяются среднее значение величин интервалов RR величина RRM=1/33·ΣRR(k) (k=1, …, 33), - и вариация короткого участка ритмограммы ВКР=Σabs[RR(k+1)-RR(k)] (k=1, …, 32), характеризующая величину синусовой аритмии на участке.

2) Промежуток изменения величин RRM, измеренных в секундах, разделяется на 8 диапазонов, упорядоченных по возрастанию номерами i:

(1)<0.573, (2) 0.573-0.648, (3) 0.649-0.724, (4) 0,725-0.800, (5) 0.801-0.873, (6) 0.874-0.948, (7) 0.949-1.024, (8)>1.024.

Это эквивалентно изменениям ЧСС в минуту в диапазонах

>105, 105-93, 92-84, 83-76, 75-69, 68-64, 63-59,<59.

Каждый короткий участок ритмограммы относят к группе с номером, равным номеру диапазона, в который попадает его значение RRM. Для каждой из полученных таким образом групп вычисляются две характеристики:

- n(i) - количество коротких участков ритмограммы, попавших в i-ю группу,

- BKPM(i) - среднее значение величин ВКР всех участков, попавших в i-ю группу,

- общее число N коротких участков ритмограммы, участвующих в исследовании.

Параметры n(i) (i=1, 2, …, 8) характеризуют распределение ЧСС в течение суток, а параметры BKPM(i) (i=1, 2, …, 8) - зависимость величины синусовой аритмии от ЧСС.

Основная особенность предлагаемого способа заключается в следующем.

Вычисляются величины BKPM(i) и n(i) для указанных выше 8 диапазонов ЧСС, а также число N. Затем выбирается номер i0 диапазона, в котором содержится медиана распределения коротких участков ритмограммы по величинам их значений RRM, т.е. число i0, для которого выполнены соотношения

n(1)+…+n(i0-1)<N/2, n(1)+…+n(i0-1)+n(i0)≥N/2.

После этого нумерация диапазонов изменения ЧСС «центрируется» по диапазону с номером i0: каждому диапазону с номером i присваивается номер i-i0. (В результате диапазону, содержащему медиану распределения коротких участков ритмограммы по величинам их значений RRM, присваивается номер 0, диапазонам, расположенным слева от него - отрицательные номера, а справа от него, - положительные номера.)

При сопоставлении ВРС до и после лечения сравниваются величины BKPM(i), построенные по «центрированным» диапазонам, имеющим одинаковый номер в новой нумерации. Нарастание величин ВКРМ, полученных по «центрированным» диапазонам ЧСС с одинаковыми номерами, является признаком нарастания ВРС и, следовательно, улучшения состояния обследуемого. Существенное убывание величин ВКРМ, полученных по «центрированным» диапазонам ЧСС с одинаковыми номерами, является признаком ухудшения ВРС и, следовательно, признаком улучшения состояния обследуемого. А именно считается, что ВРС улучшилась (т.е. влияние применяемого адреноблокатора на структуру ритма сердца можно оценить как позитивное), если большинство значений ВКРМ, полученных по «центрированным» диапазонам ЧСС с одинаковыми номерами, возросло, а снижение произошло не более чем в двух «центрированных» диапазонах и не более чем на 30 мс в каждом из них. Если указанные условия не выполнены, то считается, что ВРС ухудшилась.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

До и после курса комплексного лечения проводят суточное мониторирование ЭКГ. Определяют распределение величин частоты сердечных сокращений (ЧСС) и зависимость выраженности синусовой аритмии от величины ЧСС за период мониторирования - величины n(i) и BKPM(i). Затем центрируют диапазоны и сравнивают характер динамики величин ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС с одинаковыми номерами до и после курса лечения. Уменьшение величин ВКРМ, привязанных к «центрированным» диапазонам распределения ЧСС одного и того же пациента, указывает на ухудшение его сердечного ритма и, возможно, на необходимость коррекции терапии.

Примеры использования метода приведены в табл.1, 2 и 3.

В табл.1 представлены сведения, характеризующие динамику «не центрированных» величин n(i) и BKPM(i) пациентки К. до и после лечения. Из таблицы 1А видно, что распределение ЧСС сдвинулось в сторону брадикардии. При этом динамика величин BKPM(i) в «не центрированных» диапазонах разнонаправлена (табл.1 В).

Таблица1
Динамика «центрированных» величин ВКРМ той же пациентки К. в процессе лечения. А. Таблица распределения n(i), нормированных по «центрированным» диапазонам ЧСС
	рn>104	рn92-104	рn82-92	pn75-82	рn68-75	рn63-68	рn58-63	рn<58
До лечения	12		25	16	4	0	0	0
После лечения	1	2	15		32	12	3	0
В. Таблица значений BKPM(i)
	v>104	v92-104	v82-92	v75-82	v68-75	v63-68	v58-63	v<58
До лечения	127		206	397	757	912	0	0
После лечения	139	183	245		480	880	1241	1004

В табл.2 представлены сведения, характеризующие динамику «центрированных» величин n(i) и BKPM(i) до и после лечения той же пациентки К. Видно (табл.2А), что форма распределения ЧСС до и после лечения сходна. При этом (табл.2В) величины ВКРМ, полученные по «центрированным» диапазонам ЧСС с одинаковыми номерами, после лечения существенно возросли.

Таблица 2
Динамика «центрированных» величин ВКРМ той же пациентки К. в процессе лечения. А. Таблица распределения n(i), нормированных по «центрированным» диапазонам ЧСС
	-1		1	2	3
	12	42	25	16	4
	15	35	32	12	3
В. Таблица значений BKPM(i) для «центрированных» диапазонов ЧСС
		-1		1	2	3
		127	146	206	397	757
		245	306	480	880	1241

В табл.3 представлены сведения, характеризующие динамику «центрированных» величин n(i) и BKPM(i) до и после лечения пациента Л. Форма гистограммы распределения ЧСС (табл.ЗА) до и после лечения этого пациента различается не сильно. При этом (табл.ЗВ) величины BKPM(i) после лечения снизились почти во всех «центрированных» диапазонах ЧСС.

Таблица 3
Динамика «центрированных» величин ВКРМ пациента лечения. А. Таблица распределения n(i), нормированных по «цен диапазонам ЧСС
-3	-2	-1		1	2	3	4
1	6	19	30	16	14	12	2
0	5	22	24	13	11	10	14
В. Таблица значений BKPM(i) для «центрированных» диапазонов ЧСС
-3	-2	-1		1	2	3	4
122	225	353	503	551	585	725	1153
116	172	271	390	489	594	685	856

В исследование включено 24 больных метаболическим синдромом с мягкой артериальной гипертонией, 12 женщин и 12 мужчин. Возраст больных колебался от 32 до 60 лет, средний возраст составил 48 лет. Систолическое артериальное давление (САД) колебалось в пределах от 141-155 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) - в пределах 91-100 мм рт.ст. Наличие метаболического синдрома устанавливалось на основании абдоминального ожирения, дислипидемии и нарушения углеводного обмена. Все больные находились на терапии карведилолом в дозе 25-50 мг в течение 16 недель.

Бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД до и после курса лечения осуществлялось на системе «Союз» фирмы «ДМС Передовые технологии», Россия, Москва.

В настоящее время при оценке эффективности антигипертензивной терапии за положительную динамику обычно принимается достижение целевого уровня снижения среднесуточного артериального давления. Однако при рассмотрении нашего материала мы обнаружили большую вариабельность систолического и диастолического АД как в течение суток, так и в дневные и ночные часы. Характеристика значимого снижения АД как величины, превышающей некоторые пороговые значения, например 10 мм для САД и 5 мм для ДАД, также не отражала истинной динамики АД в течение суток. Поэтому нами был выбран более сложный способ оценки динамики АД.

Всего оценивалось 6 параметров артериального давления: САД и ДАД за сутки, САД и ДАД за дневное время, САД и ДАД за ночное время. Для оценки гипотензивного эффекта препарата, по каждому из 6 рассматриваемых параметров оценивалась, во-первых, динамика этого параметра (в сторону снижения АД, в сторону повышения АД или без динамики) и, во вторых, попадания значений параметра до и после лечения в диапазоны, отвечающие различным степеням гипертензии. Для выделения диапазонов нами использовалась сводная таблица (таблица 4), построенная по данным различных авторов [O'Brien Е., Coats A., Owens P. et al. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring: recommendations of the British Hypertension Society. - BMJ, 2000, v. 320, P. 1128-34.; Пшеницын А.И., Мазур H.A. Суточное мониторирование артериального давления. М.: Медпрактика-М, 2007. 216 с.; Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагаришвили Е.В., Гориева Ш.Б. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипертензивной терапии. Пособие для врачей. М.: Медика, 2007, 72 с.].

Таблица 4
Верхние границы средних значений АД (САД и ДАД) за различные промежутки времени
Время		Сутки	День	Ночь
Тип АД	Код уровня АД	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.
Гипотония	-1	95	60	100	65	90	50
Норма	0	130	80	140	90	120	70
Пограничный	1	140	90	150	95	125	80
Мягкая АГ	2	145	95	155	100	135	85
Умеренная АГ	3	160	105	170	110	150	100
Тяжелая АГ	4	>160	>105	>170	>ПО	>150	>100

На основе анализа взаимосвязи динамики параметров САД и ДАД за различные периоды времени мы пришли к заключению о необходимости одновременной оценки динамики типа АД с направлением изменения количественных параметров АД. Мы считали, что гипотензивный эффект будет достигнутым, если выполнялось хотя бы одно из условий:

1. АД снижается по всем шести параметрам, переходя по некоторым из них на более низкий уровень.

2. Не менее трех параметров АД снижаются, причем хотя бы один из них переходит на более низкий уровень, а параметры, которые не снижаются, остаются в диапазоне уровней 0 или 1.

3. Для пяти из шести параметров АД выполнено условие 2. Уровень шестого параметра меняется не более чем на 1, оставаясь на уровне не более чем 2.

В таблице 5 представлены данные о соответствии гипотензивного эффекта динамике величин ВКРМ в «центрированных» диапазонах с одинаковыми номерами.

Таблица 5
Соответствия гипотензивного эффекта препарата и динамики ВКРМ в «центрированных» диапазонах
Критерий нарастания ВКРМ в «центрированных» диапазонах	Гипотензивный эффект
	Достигнут	не достигнут
Выполнен	16
Не выполнен	3	5

При лечении карведилолом адекватное снижение АД наблюдалось в 19 случаях. В 5 случаях АД не снизилось и не было положительной динамики нарастания ВКРМ в «центрированных» диапазонах с одинаковыми номерами. Положительная динамика ВРС в 16 случаях. В 3 случаях антигипертензивный эффект сопровождался отрицательной динамикой ВКРМ в «центрированных» диапазонах.

Замечание. Из трех случаев невыполнения критериев нарастания ВКРМ в «центрированных» диапазонах с одинаковыми номерами при достижении гипотензивного эффекта два случая можно трактовать как отражение неадекватности действия препарата на ЧСС. Сдвиг вправо распределения ЧСС в целом менее выражен, чем сдвиг медианы. Распределение ЧСС сжимается к центру и мало меняется в диапазонах тахи- и бради-частот.

Пример 1. Положительная динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС с одинаковыми номерами при положительной динамике АД с достигнутым целевым уровнем снижения АД.

Пациент №1., 42 года, Рост 182 см, вес 92 кг. Диагноз: Мягкая АГ, Метаболический синдром. Жалобы: на одышку при физической нагрузке и головную боль.

Исходно. Границы сердца в пределах нормы, дыхание везикулярное. Печень по краю реберной дуги. АД среднесуточное 140/90 мм рт.ст., ЧСС среднесуточное 82. Холестерин 4,72 ммоль/литр, триглицериды 2,74 ммоль/литр, ЛППВ 1,03 ммоль/литр, глюкоза натощак 5,5 ммоль/литр, тест толерантности к глюкозе 3,5 ммоль/литр.

После лечения карведилолом в дозе 25 мг/сутки (максимальная) в течение 16 недель среднесуточное АД снизилось до 113/85 мм рт.ст., ЧСС - до 76. Вес снизился до 84 кг, самочувствие значительно улучшилось.

Динамика биохимических показателей крови: холестерин 5,15 ммоль/литр, триглицериды 1,96 ммоль/литр, ЛППВ 1,03 ммоль/литр, глюкоза натощак 5,6 ммоль/литр, тест толерантности к глюкозе 3,5 ммоль/литр.

Динамика АД и ВРС приведена в таблицах 6 и 7.

Таблица 6
Динамика АД пациента №1 в ходе лечения
	Сутки	День	Ночь
Срок	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.
До	132	79	159	84	125	72
После	113	85	114	87	111	82
Динамика	1↓0	0↑1	2↓0	0↑0	1↓0	1↑2

Таблица 7
Динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС пациента №1 в ходе лечения. Величины ВКРМ приведены в миллисекундах.
	Номер диапазона «центрирования», в котором находится медиана		Номер «центрированного» диапазона относительно диапазона, содержащего медиану (диапазон №0)
			-3	-2	-1	0	1	2	3	4
До лечения	3	ВКРМ до		144	215	292	364	542	915
После лечения	5	ВКРМ после		277	381	591	1011	1742	2144
Динамика	На 2 вправо	Динамика ВКРМ		133	166	299	647	1200	1229

Как видно из таблицы 6, достигнут гипотензивный эффект препарата, так как выполнено условие 3. А именно для всех трех параметров систолического давления (сутки, день, ночь) произошло снижение с переходом на нормальный уровень АД. Два из трех параметров диастолического АД хотя и имели нарастание, но оставались в диапазоне нормального и пограничного давления соответственно. Лишь уровень шестого параметра (ночное диастолическое АД) менялся не более чем на 1, оставаясь на уровне не более чем 2.

Что касается динамики ВРС, то, как видно из таблицы 7, диапазон центрирования, т.е. диапазон, в котором находится медиана, в результате лечения сдвинулся на 2 номера вправо, в направлении снижения ЧСС. При этом все ВКРМ в «центрированных» диапазонах возросли, что свидетельствует об улучшении состояния пациента.

Таким образом, выбранный препарат и его дозировка оказались правильными: выполнено как условие 3 снижения АД, так и условие увеличения ВКРМ в большинстве «центрированных» диапазонов.

Пример 2. Положительная динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС с одинаковыми номерами при положительной динамике АД, но с недостигнутым целевым уровнем снижения АД.

Пациент №2, 47 лет, рост 185 см, вес 95 кг. Диагноз: Умеренная АГ. Метаболический синдром. Жалобы: периодические головные боли, незначительное сердцебиение.

Исходно. Границы сердца в пределах нормы, дыхание везикулярное. Печень по краю реберной дуги. АД среднесуточное 180/110 мм рт.ст., ЧСС среднесуточное 88.

Холестерин 6,21 ммоль /л, триглицериды 1 ммоль /л, ЛПВП 1,58, глюкоза натощак 7,10 ммоль /л, тест толерантности к глюкозе 4,4 ммоль/л (гипергликемия натощак)

После лечения карведилолом в дозе 50 мг/сутки (максимальная) в течение 16 недель среднесуточное АД снизилось до 150/105 мм рт.ст., ЧСС - до 74. Вес 93 кг, самочувствие незначительно улучшилось.

Улучшились биохимические показатели крови: холестерин 5,86 ммоль/л, триглицериды 0,97 ммоль /л, ЛПВП 1,25, глюкоза натощак 6,7 ммоль/л, тест толерантности к глюкозе 4,5 ммоль /л.

Динамика параметров АД и ВКРМ приведена в таблицах 8 и 9.

Таблица 8
Динамика АД пациента №2 в ходе лечения
	Сутки	День	Ночь
Срок	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.
До	176	110	178	110	171	ПО
После	148	103	151	106	139	97
Динамика	4↓3	44↓3	4↓2	3↓3	4↓3	4↓3

Таблица 9
Динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС пациента №2 в ходе лечения. Величины ВКРМ приведены в миллисекундах.
	Номер диапазона «центрирования», в котором находится медиана		Номер «центрированного» диапазона относительно диапазона, содержащего медиану (диапазон №0)
		-3	-2	-1	0	1	2	3	4
До лечения	3	ВКРМ до		132	175	275	429	487	587
После лечения	5	ВКРМ после		216	267	370	575	778	811
Динамика	На 2 вправо	Динамика ВКРМ		84	92	95	146	291	224

Как видно из таблицы 8, достигнут гипотензивный эффект препарата, так как выполнено условие 1. А именно для всех параметров систолического давления (сутки, день, ночь) и всех параметров диастолического давления произошло снижение с переходом на более низкий уровень АД. Вместе с тем, целевые уровни АД не достигнуты.

Динамика ВРС. Как видно из таблицы 9, диапазон центрирования, т.е. диапазон, в котором находится медиана, в результате лечения сдвинулся на 2 номера вправо, в направлении снижения ЧСС. При этом все ВКРМ в «центрированных» диапазонах возросли, что свидетельствует об улучшении состояния пациента.

Итак, выбранный препарат и его дозировка оказались выполнены как условие 1 снижения АД, так и условие увеличения ВКРМ в большинстве «центрированных» диапазонов.

Таким образом, выбранный препарат снизил уровень АД и при этом улучшил его ВРС. Поскольку целевые уровни АД не достигнуты, можно рекомендовать продолжение лечения этим препаратом.

Пример 3. Отрицательная динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС с одинаковыми номерами при отрицательной динамике АД. Пациент №3, 34 года, рост 190 см, вес 122,5 кг. Диагноз: Умеренная АГ. Метаболический синдром.

Жалобы: периодические головные боли, сердцебиение.

Исходно. Границы сердца в пределах нормы, дыхание везикулярное. В нижних отделах с жестким оттенком (курит). Печень выходит из-под края реберной дуги на 1-1,5 см.

АД среднесуточное 160/100 мм рт.ст., ЧСС среднесуточная 104.

Холестерин 4,45 ммоль/л, триглицериды 5,08 ммоль /л, ЛПВП 1,0, глюкоза натощак 5,0 ммоль /л, тест толерантности к глюкозе 4,9 мм/л.

После лечения карведилолом в дозе 50 мг/сутки (максимальная) в течение 16 недель среднесуточное АД снизилось до 150/103 мм рт.ст., ЧСС среднесуточная - до 98. Вес не изменился, самочувствие незначительно улучшилось.

Холестерин 4,71 ммоль /л, триглицериды 4,82 ммоль /л, ЛПВП 0,79, глюкоза натощак 6,5 ммоль /л, тест толерантности к глюкозе 5,6 ммоль /л. Динамика параметров АД и ВКРМ в «центрированных» диапазонах приведена в таблицах 10 и 11.

Таблица 10
Динамика АД пациента №3 в ходе лечения
	Сутки	День	Ночь
Срок	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.
До	151	92	160	98	131	78
После	144	96	150	103	132	82
Динамика	3↓2	2↑З	3↓2	2↑3	2↑2	1↑2

Таблица 11
Динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах пациента №3 в ходе лечения. Величины ВКРМ приведены в миллисекундах.
	Номер диапазона «центрирования», в котором находится медиана		Номер «центрированного» диапазона относительно диапазона, содержащего медиану (диапазон №0)
		-3	-2	-1	0	1	2	3	4
До лечения	3	ВКРМ до		187	263	550	622	1037
После лечения	5	ВКРМ после		137	185	431	642	899
Динамика	На 2 вправо	Динамика ВКРМ		-50	-78	-119	20	-138

Как видно из таблицы 10, гипотензивный эффект препарата не достигнут, так как отмечается увеличение всех показателей диастолического АД и недостаточное снижение показателей систолического АД.

Что касается динамики ВРС, то сдвиг медианы отсутствует, и при этом, как видно из таблицы 11, почти все ВКРМ в «центрированных» диапазонах уменьшились, причем в двух диапазонах - более чем на 100 мс.

Таким образом, выбранный препарат не снизил уровень АД и при этом ухудшил ВРС пациента. Можно рекомендовать сменить класс препарата.

Пример 4. Отрицательная динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах ЧСС с одинаковыми номерами при снижении АД.

Пациент О. 50 лет, рост 185 см, вес 90 кг. Умеренная АГ, Метаболический синдром.

Жалобы: периодические головные боли, сердцебиение.

Исходно. Границы сердца в пределах нормы, дыхание везикулярное. Печень выходит из-под края реберной дуги на 1-1,5 см.

АД среднесуточное 141/95 мм рт.ст., ЧСС среднесуточная 92.

Холестерин 6,06 ммоль/л, триглицериды 2,78 ммоль/л, ЛПВП 1,4, глюкоза натощак 5,5 ммоль/л, тест толерантности к глюкозе 8,4 ммоль/л.

После лечения карведилолом в дозе 50 мг/сутки (максимальная) в течение 16 недель АД среднесуточное снизилось до 130/88 мм рт.ст., ЧСС среднесуточная - до 81.

Вес 88 кг, самочувствие незначительно улучшилось.

Холестерин 5,28 ммоль/л, триглицериды 1,74 ммоль/л, ЛПВП 0,91, глюкоза натощак 4,3 ммоль/л, тест толерантности к глюкозе 4,8 ммоль /л. Динамика параметров АД и ВКРМ приведена в таблицах 12 и 13.

Таблица 12
Динамика АД пациента №4 в ходе лечения
	Сутки	День	Ночь
Срок	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.	Сист.	Диаст.
До	141	95	144	98	137	89
После	130	88	130	89	130	83
Динамика	2↓1	2↓1	1↓0	2↓0	3↓2	3↓2

Таблица 13
Динамика ВКРМ в «центрированных» диапазонах пациента №4 в ходе лечения. Величины ВКРМ приведены в миллисекундах.
	Номер диапазона «центрирования», в котором находится медиана		Номер «центрированного» диапазона относительно диапазона, содержащего медиану (диапазон №0)
		-3	-2	-1	0	1	2	3	4
До лечения	3	ВКРМ до		134	222	376	597	766	1115
После лечения	5	ВКРМ после		189	263	499	642	769	862
Динамика	На 2 вправо	Динамика ВКРМ		55	41	90	45	3	-263

Как видно из таблицы 12, отмечался гипотензивный эффект препарата, так как выполнено условие 1. Но, во-первых, пропало ночное снижение систолического давления, что привело к отсутствию его вариабельности. Во-вторых, уровень снижения в ночное время не достигал целевых значений. При этом, хотя произошел сдвиг медианы на 1 диапазон вправо, но, как видно из таблицы 13, в близком к брадикардии «центрированном» диапазоне №3 наблюдается резкое снижение ВКРМ, что свидетельствует об ухудшении ВРС.

Таким образом, у пациента №4 выбранный препарат неадекватно влияет как на АД, так и на ВРС. Скорее всего, целесообразна смена препарата.

Как следует из приведенных данных, исследование ВРС помогает правильно выбрать антигипертензивную терапию. Увеличение выраженности синусовой аритмии и соответственно показателей ВКРМ в «центрированных» диапазонах реально отражает улучшение функционирования сердечно-сосудистой системы и, как следствие, улучшение общего состояния пациента.

Способ оценки влияния альфа- и бета-адреноблокатора на структуру ритма сердца при лечении артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом, заключающийся в том, что до и после курса лечения проводят суточное мониторирование ЭКГ; строят ритмограмму за весь период наблюдения; ритмограмму разбивают на короткие участки по 33 интервала RR, для каждого из которых определяют среднее значение RRM и вариацию ВКР; промежуток изменения величин RRM, измеренных в секундах, разделяют на 8 диапазонов, упорядоченных по возрастанию номерами i, где i=1, 2, …, 8:
(1) <0.573, (2) 0.573-0.648, (3) 0.649-0.724, (4) 0,725-0.800, (5) 0.801-0.873, (6) 0.874-0.948, (7) 0.949-1.024, (8)>1.024;
каждый короткий участок ритмограммы относят к группе с номером, равным номеру диапазона, в который попадает его значение RRM; для каждой полученной таким образом группы с номером i вычисляют количество n(i) коротких участков ритмограммы, попавших в i-ю группу, и среднее значение BKPM(i) величин ВКР всех участков, попавших в i-ю группу, а также вычисляют общее число N коротких участков ритмограммы на исследуемом промежутке времени; выбирают число i0, для которого выполнены соотношения: n(1)+…+n(i0-1)<N/2, n(1)+…+n(i0-1)+n(i0)>N/2; «центрируют» нумерацию диапазонов изменения ЧСС по диапазону с номером i0, присваивая каждому диапазону с номером i номер i-i0; при сопоставлении ВРС до и после лечения сравнивают величины BKPM(i), построенные по «центрированным» диапазонам, имеющим одинаковый номер в новой нумерации; оценивают влияние применяемого адреноблокатора на структуру ритма сердца как позитивное, если большинство значений ВКРМ, полученных по «центрированным» диапазонам ЧСС с одинаковыми номерами, возросло, а снижение произошло не более чем в двух «центрированных» диапазонах и не более чем на 30 мс в каждом из них.