Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением



Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением
Дозированные формы с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением

 


Владельцы патента RU 2452472:

ПОЛИШЕМ С.А. (LU)

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию для задержанного высвобождения активного действующего вещества, состоящую из: ядра, содержащего, по меньшей мере, одно активное действующее вещество и, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество; изолирующего слоя, окружающего ядро, по существу состоящего из, по меньшей мере, одного полимера; наружного покрытия, окружающего изолирующий слой, по существу состоящего из, по меньшей мере, одного гидрофильного полимера; причем: по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве 0,5-20% по весу и, по меньшей мере, одно активное действующее вещество присутствует в количестве 1-80% по весу по отношению к ядру; изолирующий слой составляет 0,1-10% по весу по отношению к ядру; наружное покрытие составляет 5-500% по весу по отношению к ядру, и где водорастворимость полимеров, содержащихся в изолирующем слое и в наружном покрытии, является независимой от рН. Данное изобретение обеспечивает высвобождение лекарственного средства таким образом, чтобы лекарственное средство было доступно для всасывания точно в месте высвобождения после заданного периода времени. 22 з.п. ф-лы, 7 табл., 6 ил., 4 пр.

 

Данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам для лечения патологий, проявляющихся утром. Примеры патологий, специфически проявляющихся поздно ночью или ранним утром, включают (но не ограничиваются этим): астму, стенокардию, гипертензию, инфаркт миокарда или головного мозга, артрит, недержание, нарушения сна, болезнь Паркинсона. Фармацевтически активное средство, доставляемое в соответствии с режимом препарата с задержанным/пульсирующим высвобождением по изобретению, является активным действующим веществом, эффективным против патологического состояния или патологии, которые требуют лечения.

В частности, данное изобретение относится к дозированной лекарственной форме с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением, которая состоит из:

ядра, содержащего, по меньшей мере, одно активное действующее вещество и, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество;

изолирующего слоя, окружающего ядро, по существу состоящего из одного или более из водорастворимых или нерастворимых в воде независимых от рН полимеров;

наружного покрытия, по существу состоящего из одного или более из гидрофильных независимых от рН полимеров;

причем:

по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве 1-20% по весу и, по меньшей мере, одно активное действующее вещество присутствует в количестве 1-80% по весу от веса ядра;

изолирующий слой составляет 0,1-10% по весу от веса ядра;

наружное покрытие составляет 5-500% по весу от ядра.

Эти покрытые ядра способны обеспечить немедленное высвобождение активного действующего вещества после предварительно заданного lag срока, независимо от изменений физиологического рН, происходящих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих.

ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Дозированная лекарственная форма с задержанным на определенное время пульсирующим высвобождением означает систему для доставки лекарственного вещества, причем высвобождение активного(ых) действующего вещества (или действующих веществ) из дозированной формы модифицируется таким образом, чтобы оно происходило позже, чем из обычного продукта с немедленным высвобождением. Последующее высвобождение фармакологически активного ингредиента из такого препарата с задержанным/пульсирующим высвобождением рассчитывают для высвобождения лекарственного вещества таким образом, чтобы лекарственное вещество было доступно для всасывания точно в месте высвобождения после заданного периода времени от приема. Альтернативно, система может быть составлена с задержкой доставки фракции активного вещества, так что оно доступно для всасывания точно в месте высвобождения, а другая фракция высвобождается с кинетикой длительного высвобождения после того, как прошел предварительно заданный период времени. Общее определение дозированных форм с задержанным высвобождением включает препараты, устойчивые в среде желудка (называемые также энтеросолюбильными). Однако в дозированных формах, устойчивых в среде желудка, задержка в высвобождении лекарственного вещества регулируется изменением рН, изменяющегося от рН 1-2 в желудке до рН 6,8 в среде двенадцатиперстной кишки. Фактически покрытие, устойчивое в среде желудка, обычно получают с помощью полимеров с зависимой от рН растворимостью и, в частности, с помощью полимеров, нерастворимых при рН ниже 5,5. Поэтому покрывающий слой непроницаем при рН ниже 5,5, что предотвращает высвобождение лекарственного вещества из ядра в желудке, и растворяется при рН выше 5,5, позволяя жидкостям проникать в ядро, позволяя, таким образом, лекарственному веществу высвобождаться в двенадцатиперстной кишке.

Дозированными формами с пульсирующим высвобождением являются дозированные формы, демонстрирующие последовательное высвобождение активных(ого) веществ(а) (Европейская фармакопея 6.0). Последовательное высвобождение достигается с помощью специального строения препарата и/или способа производства, и при особом строении, высвобождение может происходить только после того, как пройдет предварительно заданный латентный период.

В данном изобретении под задержанным пульсирующим высвобождением подразумевается специфический график высвобождения in vitro, который состоит из фазы молчания с отсутствием высвобождения лекарственного вещества с последующим быстрым высвобождением лекарственного вещества, независимо от рН среды для растворения in vitro или по желудочно-кишечному тракту in vivo.

Примеры конкретных фармакологически активных веществ, которые могут быть включены в фармацевтические препараты данного изобретения, включают, но не ограничиваются этим, противоастматические средства, антигипертензивные средства, антикоагулянты, противотромбоцитные средства, противопаркинсонические средства, успокоительные средства, анксиолитические средства, антихолинергические средства и антиспазматические средства, аналоги вазопрессина, пептидные и биополимерные средства.

Системы с задержанным пульсирующим высвобождением являются относительно новой группой средств с модифицированной доставкой лекарственного средства, которые представляют рассматриваемую тему.

Достижение оптимального характера доставки лекарственного средства требует интегрированных технологий и физиологического/фармакокинетического подхода, который часто основан на сопутствующей регуляции как скорости, так и времени высвобождения. В частности, пероральные модулируемые по времени системы доставки лекарственного вещества стали представлять значительную область исследования, так как, кроме включения принципов пульсирующего высвобождения, они считаются полезными для обеспечения специфической по месту действия доставки лекарственного вещества в конкретные области ЖК тракта. В этом отношении интересны направляющие в толстый кишечник системы доставки лекарственного вещества, в которых использовано относительное постоянство небольшого срока прохождения кишечника для расчета времени высвобождения лекарственного вещества в толстом кишечнике после запрограммированной лаг-фазы, которые препятствуют высвобождению лекарственного вещества.

Роль и влияние временных ритмов (например, циркадных) на многие биологические процессы и патологии хорошо известны как являющиеся результатом требований к терапии, отражающих временную картину таких ритмов. В примеры патологий, требующих этого вида подхода, могут быть включены ишемические болезни сердца, астма, артрит, нарушение сна и боль. С другой стороны, существует повышенный интерес к доставке лекарственных средств в конкретное место в ЖК тракте, например, чтобы удовлетворить такие потребности терапии, как лечение воспалительных заболеваний толстого кишечника, или для улучшения биодоступности лекарственных средств при пероральном приеме путем задания более благоприятного окна всасывания. Это происходит в случае пептидов и белковых лекарственных средств, которые встречаются с менее агрессивной средой в области толстого кишечника благодаря низкой концентрации ферментов. Поэтому обычно принимается сильное логическое обоснование для разработки систем, способных к высвобождению лекарственных средств в предварительно определенные сроки и/или в местах после перорального введения (Sangalli M.E. et al. In vitro and in vivo evaluation of oral system for time and/or site-spesific drug delivery, Journal of Controlled Release 2001, 73:1 (103-110)).

Система доставки, объект данного изобретения, состоит из быстро высвобождающего ядра, которое покрыто одним или более из гидрофильных полимеров, и создана так, что дает запрограммированный латентный период перед началом высвобождения лекарственного средства. Высвобождение лекарственного средства рассчитано так, что зависит от времени и не зависит от рН для обеспечения высокой степени местоспецифичности.

Композиция препарата из дозированных элементов с покрытием должна обеспечивать то, что быстро высвобождающее ядро сохраняет характерный для него график высвобождения лекарственного вещества после запрограммированной лаг-фазы, которая продолжается в течение срока, необходимого для физиологических водных жидкостей для разрушения и/или растворения наружного полимерного слоя.

Эти системы рекомендуются для терапии, требующей эффективных уровней в крови в течение нескольких часов после перорального введения, например в конкретные ночные периоды или перед тем, как пациент проснется. Кроме того, посредством соответствующих модификаций композиции и регуляции продолжительности лаг-фазы может быть достигнута доставка в конкретное место в желудочно-кишечном тракте (например, толстый кишечник) (Gazzaniga A. Et al. Time-controlled oral delivery systems for colon targeting, Expert Opinion on Drug Delivery, 2006, 3:5 (583-597)).

В действительности большинство промышленно производимых систем состоят из содержащих лекарственное вещество ядер, которые покрыты полимерами, имеющими зависимые от рН свойства. Эти полимеры, в зависимости от их химической природы, созданы так, что они нерастворимы при рН ниже 6-7 и растворимы при рН, чтобы использовать гипотетическое постоянное повышение рН от желудка к толстому кишечнику. Покрытие элементов поэтому, как считается, сохраняет свою целостность, предотвращая, таким образом, высвобождение активного вещества во время прохождения через желудок и тонкий кишечник, а затем растворяется по поступлении в толстый кишечник. Однако профиль рН в желудочно-кишечном тракте человека не следует предполагаемому градиенту.

Поэтому для покрытий, которые растворяются при рН выше 7, существует соответствующий риск того, что дозированная форма может начать высвобождение в подвздошной кишке, а не в толстом кишечнике или даже более проблематично, если она остается целой в тонком кишечнике. Фактически было показано, что значения рН в среде просвета толстого кишечника у пациентов с воспалительным болезнью кишечником (ВБК; IBD) значительно снижены по сравнению с показателями у здоровых добровольцев, что нарушает пусковой механизм защитной пленки (Fallingborg J. et al. Very low intraluminal colonic pH in patients with active ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci., 38 (1993), 89-93). Существует неопределенность доставки от рН среды вокруг локализации, в которой зависимые от рН препараты могут начать высвобождение биологически активных веществ. Чтобы преодолеть эти ограничения систем с задержанным/пульсирующим высвобождением на основе зависимых от рН полимеров, были разработаны альтернативные системы покрытия на основе независимых от рН гидрофильных полимеров. Задержка имеет в основе медленное взаимодействие с водными жидкостями слоя гидрофильного полимера, нанесенного на содержащее лекарственное вещество ядро.

Гидрофильное покрытие может быть нанесено с использованием известных методик, таких как нанесение покрытия распылением и наслоение порошка. Когда используют нанесение покрытия распылением, полимеры растворяют в водном растворе, который напыляют на ядра с помощью любого подходящего аппарата для нанесения покрытия, включая, но не ограничиваясь этим, аппарат с псевдоожиженным слоем или чан для нанесения покрытия. Альтернативно, слой полимерного покрытия наносят на ядра путем порошкового нанесения слоя. Эта методика основана на процессе нанесения слоя порошковых смесей полимерного покрытия на твердые содержащие лекарственное вещество ядра с помощью непрерывного или альтернативного напыления жидкого связывающего вещества. Во время процесса на поверхность ядра напыляют связывающий раствор, который способствует связыванию порошковых полимерных покрытий с ядром. Подходящее жидкое связывающее вещество может включать обычные фармацевтически приемлемые связывающие средства, такие как растворы полимерных веществ в подходящих растворителях.

Когда элементы дозированной формы приходят в контакт с физиологическими жидкостями, гидрофильный слой начинает набухать. Медленное взаимодействие между полимером и водной средой приводит к образованию геля, через образование стекловидного каучукоподобного переходного состояния с последующим увеличением толщины. Гелеобразный слой, в зависимости от свойств полимерных компонентов и состава, прогрессивно разрушается и/или становится свободно проницаемым. Это определяет продолжительность лаг-фазы как функции первоначальной толщины слоя. Взаимодействие между растворителем и полимером может идти через передвижения фронтов разрушения и набухания. В этом отношении их быстрая синхронизация вместе с последующей минимальной толщиной слоя геля представляет, поскольку касается характеристик высвобождения лекарственного вещества, главное требование для достижения желаемого эффекта выброса или пульсирующего высвобождения. Продолжительность лаг-фазы в отношении высвобождения лекарственного вещества может быть отрегулирована посредством модуляции толщины слоя гидрофильных независимых от рН полимеров, нанесенного на ядра.

К сожалению, независимые от рН гидрофильные полимеры могут взаимодействовать с ядром, создавая эффект матрикса, который замедляет растворение лекарственного вещества. Так как в отношении многих лекарств, которые необходимо доставлять в соответствии с циркадными циклами, часто желательно, чтобы высвобождение происходило сразу после того, как истекает запрограммированный лаг-период, существенно разработать рецептуру ядер с покрытием, которые все еще обладают теми же дезинтегрирующими свойствами, что и непокрытые. Следовательно, для достижения адекватных уровней пика в плазме, желаемого свойства независимых и зависимых от рН систем доставки лекарственного средства с задержкой высвобождения, происходит немедленное высвобождение лекарственного вещества, когда наружный гидрофильный слой полностью или частично разрушен.

В WO 01/13895 описана дозированная форма с пульсирующим высвобождением, в которой лекарственное вещество разделено на разные виды элементов (плоские гранулы А, В, С), проявляющие разный характер высвобождения и объединяемые для введения в одно и то же время (таблетка или капсула). В частности, гранулы А являются дозированной формой с немедленным высвобождением. Фракцию с пролонгированным высвобождением (гранулы В) получают путем нанесения покрытия на содержащее лекарственное вещество ядро с непроницаемой мембраной на основе нерастворимого полимера (главным образом, этилцеллюлозы) и содержащей гидрофильный полимер в качестве образующего поры вещества. Наличие гидрофильного полимера в нерастворимом пленочном покрытии дает возможность проникновения водных жидкостей в ядро, позволяя лекарственному веществу медленно высвобождаться. Задержанное высвобождение лекарственного вещества (гранулы С) получают путем нанесения покрытия на содержащее лекарственное вещество ядро с зависимой от рН пленкой на основе чувствительных к рН материалов (сополимеров метакриловой кислоты, фталатгидроксипропилметилцеллюлозы, шеллак, зеин и другие энтеросолюбильные полимеры) и поэтому регулирующих отдаление высвобождения лекарственного вещества по зависимому от рН методу.

В ЕР 1064937 А1 описана дозированная форма с пульсирующим высвобождением, состоящая из дозированных форм с двойным высвобождением, таких как многослойные таблетки или капсулы, состоящие из элементов с немедленным высвобождением, доставляемых вместе с гранулами с задержанным высвобождением. Элементы с задержанным высвобождением получают путем нанесения непроницаемых мембран на лекарственное средство. Покрывающий слой становится проницаемым для лекарственного вещества после некоторого периода времени в результате разрушения покрытия или повышения проницаемости. Непроницаемый слой получают используя смеси нерастворимых полимеров и растворимых полимеров, так что композиция регулируется так, чтобы получить постепенную гидратацию пленки. Альтернативно, покрытие состоит из физически несовместимых полимеров, таких как этилцеллюлоза и метакрилатные сополимеры с группами четвертичного аммония, или r на гидрофобных разрушаемых липофильных материалах (таких как воск карнауба, гидрированные масла), что замедляет проникновение водных жидкостей во внутренние слои. Путем добавления подходящих поверхностно-активных веществ в покрытые ядра можно регулировать продолжительность задержки.

В US 5788987 описан способ производства таблеток с задержанным высвобождением, изготовленных из быстро распадающихся ядер, которые затем покрывают гидрофильными независимыми от рН полимерами на основе главным образом простых эфиров целлюлозы.

Свойства быстрого распада обеспечиваются наличием усиливающих дезинтеграцию веществ со свойством получения образования пузырьков газа.

Конкретные примеры подходящих усиливающих дезинтеграцию вспомогательных веществ включают кислотные вспомогательные вещества, выбранные из органических кислот, ангидридов кислот, солей кислот и карбонатов.

Ясно, что комбинация вышеназванных кислотных вспомогательных веществ с карбонатами вызывает образование пузырьков газа, которые, когда ядра приходят в контакт с водой, вызывают эффект выброса, способствующий немедленному высвобождению лекарственного вещества из ядра, преодолевая какой-либо возможный эффект матрикса, вызываемый остаточными количествами простых эфиров целлюлозы.

Однако хотя даже конечные результаты являются обещающими, это решение требует того, чтобы процесс таблетирования проводили при очень низких уровнях влажности, чтобы избежать феномена более раннего распада ядер. Кроме того, ядра, содержащие смеси, выделяющие пузырьки газа, обычно покрывают системами на основе органических растворителей, чтобы избежать появления образования газа на поверхности покрытия ядер при контакте с водой, используемой для нанесения покрытия на водной основе.

Более того, большие количества кислотных вспомогательных веществ и карбонатов необходимы для получения выделения пузырьков газа, необходимого для обеспечения взрывного высвобождения лекарственного вещества. Поэтому ядра становятся большими по весу и размеру, требуя, таким образом, более обширной фазы покрытия, снижая производительность процесса.

Чтобы преодолеть ограничения US 5788987, создатели рецептур могли заменять усиливающие дезинтеграцию вспомогательные вещества, способные к образованию пузырьков газа, известными дезинтегрирующими веществами. Покрытие может быть изготовлено с помощью любой методики, такой как напыление покрытия и порошковое наслоение.

Однако когда наружное покрытие наслаивают на ядра путем напыления водного раствора гидрофильных простых эфиров целлюлозы, наблюдался некоторый феномен растрескивания в задерживающем-покрывающем слое со значительным влиянием на характеристики задержанного высвобождения конечного продукта. Причиной феномена растрескивания являлось быстрое набухание ядра, вызываемое, когда дезинтегрант контактирует с избытком водного раствора во время процессов нанесения покрытия из-за условий недостаточного высушивания. Точнее, в случае технологии нанесения покрытия распылением, вода происходит из раствора для покрытия, в котором солюбилизированы гидрофильные полимеры, тогда как в случае наслоения порошка она поступает из связывающего раствора, используемого для повышения адгезии гидрофильных полимеров в порошковой форме на поверхности ядер. В частности, во время первоначальных стадий процессов наслоения порошка поверхность ядер, вероятно, избыточно смачивается при напылении жидкого связывающего компонента, чтобы началась адгезия порошка и последующий процесс наслоения. Изменение поверхности таблеточных ядер, как обнаружено, нарушает однородность следующих наслаиваемых покрытий в отношении толщины, плотности и, соответственно, в отношении характеристик эффективности задержки высвобождения. Чтобы снизить вероятность образования растрескивания, нужно снижать скорость напыления или покрывающего раствора (процесс напыления покрытия), или связывающего раствора (процесс наслоения порошка), что приводит к удлинению процесса, или повысить температуру обработки, что создает риск разложения лекарственного средства. Альтернативно, возможно использовать только органические растворители или их в смеси с водой, что неблагоприятно в отношении стоимости, безопасности и загрязнения окружающей среды.

Поэтому существует необходимость разработки новой системы доставки лекарственного средства с задержанным пульсирующим высвобождением, которая соответствует и настоящему состоянию данной области технологии.

В частности, представляемые новые разработки должны обеспечить производство ядер, содержащих одно лекарственное средство или более с независимым от рН задержанным высвобождением; такие ядра после нанесения покрытия одним или более из гидрофильных полимеров способны ещё обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства, когда покрытие разрушается или растворяется в водной среде; причем покрытие предпочтительно имеет водную основу, гидрофильные полимеры изготовлены из одного или более из простых эфиров целлюлозы и ядра содержат одно или более из дезинтегрирующих средств. В частности, быстро распадающиеся ядра должны обладать соответствующей механической устойчивостью, чтобы выдерживать процесс нанесения покрытия на водной основе. Хотя предпочтительно используемым процессом является нанесение покрытия на водной основе, можно использовать органические растворители в любой комбинации с водой, чтобы сократить время обработки. Цель данного изобретения достигается путем нанесения покрытия на быстро распадающиеся ядра с двумя слоями, один на другом. Внутренний слой, далее получивший определение нижнего слоя, изолирующим образом покрывает ядра, тогда как наружный слой используют для функции задержки высвобождения.

Герметичная изоляция может быть выполнена методами напыления с использованием водного или органического растворителей или их смесей. Предпочтительны системы на водной основе. Как внутренний, так и наружный слои образованы независимыми от рН полимерами. Нижний слой предназначен для предотвращения преждевременного набухания дезинтегранта в ядре во время нанесения слоя функционального покрытия, которое обеспечивает желаемую задержку высвобождения. Нижний слой не модифицирует свойств немедленного высвобождения у ядер, когда наружный слой растворяется и/или разрушается водной средой.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Среди активных действующих веществ, которые могут быть легко доставлены с помощью нового специфичного в отношении времени препарата с задержанным/пульсирующим высвобождением, находятся коротко действующие снотворные для лечения нарушений сна. Эти активные действующие вещества способны оказывать снотворное, успокоительное, анксиолитическое, миорелаксантное и противосудорожное действие, и их можно использовать для продления общего времени сна или для снижения числа эпизодов пробуждения.

Примеры таких соединений включают пиразолопиримидины, циклопирролоны, имидазопиридины, бензодиазепины, фенотиазины.

В частности, среди активных веществ снотворных залептон, пиразолопиримидиновое соединение, так как оно быстро всасывается с временем максимальной концентрации (t max), равным примерно 1 часу, и быстро выводится с полупериодом выведения конечной фазы (t ½), равным примерно 1 часу, можно рассматривать как модельный кандидат, который может быть доставлен с помощью пероральных, специфичных по времени препаратов по данному изобретению с задержанным/пульсирующим высвобождением.

Из-за его фармакокинетики залептон, когда он доставляется с помощью перорального препарата с немедленным высвобождением, принимаемого на ночь, не достигает терапевтического пикового уровня во время ранних утренних часов, когда обычно проявляются симптомы ранних пробуждений.

В качестве прямого результата данное соединение не повышает общее время сна и не снижает числа пробуждений. Наоборот, как доказано, залептон является эффективным в отношении укорочения времени до засыпания (ВЗ), что свидетельствует о потенциале использования данного соединения для лечения затруднений засыпания или сохранения состояния сна (Elie R., Zalepton is effective in reducing time to sleep onset, European Neuropsychopharmacology, Volume 9, Supplement 5, September 1999, pp. 361-361(1)).

Соответственно, существует потребность включать активное действующее вещество в пероральный препарат со специфическим по времени задержанным высвобождением, который, если принят на ночь, способен обеспечить терапевтически эффективный максимальный уровень в плазме крови для лечения нарушений сна в ранние утренние часы. Кроме того, чтобы избежать риска вызвать какое-либо страдание во время часов пробуждения, существенно, что залептон быстро высвобождается, когда запрограммированное время задержки истекает. Это завершение может быть получено благодаря свойствам быстрой дезинтеграции, обеспечиваемым ядрами данного изобретения, когда наружный полимерный функциональный гидрофильный слой растворяется и/или разрушается жидкостями тела.

Однако и другие активные действующие вещества могут быть легко доставлены в соответствии с идеями данного изобретения. Их неограничивающий перечень включает аминокислоты, пептиды, ферменты, гормоны, противоинфекционные средства, противосудорожные препараты, стимуляторы центральной нервной системы, холинергические и антихолинергические средства, противопаркинсонические средства, антигистаминные агонисты β2-адренергических рецепторов, противоастматические средства, противовоспалительные анальгетические средства, сердечно-сосудистые средства.

Производство ядер

Ядра специфических по времени препаратов могут быть в форме таблеток или мини-таблеток (т.е. цилиндрических таблеток с диаметром в интервале 1,5-3,0 мм) или лепешек (ядро, содержащее сфероиды диаметром 300-2000 мкм). Каждое ядро содержит, кроме одного или более из активных действующих веществ, по меньшей мере, один дезинтегрант и известные вспомогательные вещества для таблетирования (и для получения лепешек), такие как, но без ограничения этим, растворимые или нерастворимые наполнители, связывающие вещества, улучшающие скольжение вещества, противослеживающие вещества, буферные средства, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, хелатирующие вещества, смазывающие вещества и т.д.

Дезинтегрирующие средства, пригодные для использования по данному изобретению, могут быть выбраны из разных групп или их смесей, которые обобщены ниже.

Модифицированные целлюлозы, такие как структурированная натрийкарбоксиметилцеллюлоза; структурированный поливинилпирролидон, такой как кросповидон; природные крахмалы, такие как кукурузный крахмал; картофельный крахмал, непосредственно прессуемые крахмалы, такие как крахмал 1500; модифицированные крахмалы, такие как карбоксиметилкрахмалы и натрийкрахмалгликолят; производные крахмала, такие как амилоза, альгиновая кислота и альгинат натрия.

Предпочтительными дезинтегрантами являются структурированная натрийкарбоксиметилцеллюлоза и кросповидон.

Обычно когда непокрытое ядро помещают в стакан с водой, его дезинтеграция происходит в пределах 5 минут. Свойства дезинтеграции могут быть также легко модифицированы с помощью присутствия растворимых и нерастворимых наполнителей и их соответствующего весового соотношения.

Нерастворимые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, трикальцийфосфата, дикальцийфосфата, сульфата кальция и дикальцийфосфата. Предпочтителен дикальцийфосфат, или безводный, или гидратированный.

Растворимые вспомогательные вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из лактозы, сорбита, ксилита, маннита, амилозы, декстрозы, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, виннокаменной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, полиэтиленгликолей разного молекулярного веса, растворимых гидроксиалкилцеллюлоз, поливинилпирролидонов, разных видов желатина, карбоната натрия, бикарбоната натрия, сахарозы.

Что касается веса непокрытых ядер, по меньшей мере, одно активное действующее вещество присутствует в количестве примерно 1-80%, предпочтительно 5-50%, и, по меньшей мере, один дезинтегрант находится в количестве 0,5-20%, предпочтительно 1-10%.

В зависимости от реологических свойств смеси, которую нужно таблетировать, ядра могут быть получены любым известным методом, таким как прямое прессование, сухая грануляция, влажная грануляция, гранулирование из расплава.

Гранулированные ядра, получаемые путем такого же формирования, что и для таблеток, можно получить любым известным методом, таким как экструзия-сферонизация, прямое гранулирование, наслоение лекарственного средства.

В другом воплощении данного изобретения ядра могут быть многослойными таблетками, созданными для обеспечения пульсирующего высвобождения лекарственного вещества. Этот подход предполагается для лекарственных веществ, которые необходимо доставлять с разной кинетикой растворения после приема дозированного элемента один раз в сутки, когда истекает запрограммированное лаг-время.

В случае двухслойной таблетки эта цель может быть достигнута путем разделения дозы на две части, т.е. на фракцию с немедленным высвобождением в слое, содержащем дезинтегрант, фракцию с модифицированным высвобождением в слое, содержащем вспомогательные вещества, у которого проявляется регуляция высвобождения. Альтернативно, разные активные действующие вещества могут быть включены каждое в отдельный слой таблетки.

Среди вспомогательных веществ, поддерживающих высвобождение (в частности, в случае многослойной таблетки), находятся полимеры, принадлежащие к алкилцеллюлозам, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и полимеры, выбранные из группы, состоящей из поливинилпирролидона, соповидона, полиэтиленгликолей, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поли(этилакрилата, -метилметакрилата) 2:1, поли(этилакрилата, -метилакрилата, триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,2, поли(этилакрилата, -метилакрилата, -триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,1, производных структурированной полиакриловой кислоты, природных камедей, таких как ксантановая камедь. Альтернативно, регуляция высвобождения может быть обеспечена воскоподобными вспомогательными веществами, одними или в комбинации с вышеназванными полимерами.

Неограничивающий перечень подходящих вспомогательных веществ включает стеараты, сложные эфиры глицерина, воски (карнаубы, цетиловые сложные эфиры, микрокристаллин), отдельно или в их смесях.

Это воплощение эффективно также для доставки сердечно-сосудистых средств, таких как, но без ограничения этим, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ; АСЕ) и противовоспалительных анальгетиков. Среди ингибиторов АПФ, рамиприл, из-за быстрого всасывания и выведения, можно считать моделью кандидата в области антигипертензивных средств, когда необходимо однократное введение дозы в сутки для действия в течение 24 часов. В таком случае препарат с пульсирующим высвобождением, принимаемый на ночь, способен обеспечить резкое высвобождение в утренние часы (т.е. когда уровни давления достигают максимальной величины), вместе с медленным высвобождением лекарственного средства, что способствует сохранению контроля над давлением в течение всего дня.

По тем же самым соображениям фармакокинетики среди противовоспалительных анальгетиков лорноксикам, оксикамное производное, может быть легко доставлен с помощью двухслойной таблетки, способной высвобождать активное действующее вещество с двумя разными характеристиками кинетики растворения (т.е. немедленное высвобождение и модифицированное высвобождение) при приеме дозы препарата один раз в сутки.

Изолирующее покрытие ядра (первый слой покрытия)

Первый слой покрытия по существу состоит из одного или более из независимых от рН водорастворимых и/или нерастворимых в воде полимеров. Это означает, что эти полимеры являются главными компонентами первого слоя покрытия, который, тем не менее, может дополнительно содержать небольшие количества наполнителей или вспомогательных веществ, содержание которых, однако, не превышает 20% по весу, предпочтительно 10%, от самого первого слоя покрытия. Эти полимеры наслаивают на ядра путем напыления в дражировочном чане или в псевдоожиженном слое, раствора или дисперсии полимера с использованием водных или органических растворителей или их смеси.

Предпочтительно первый слой покрытия наносят с использованием водной среды.

Полимеры выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, соповидона, полиэтиленгликолей, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поли(этилакрилата, -метилметакрилата) 2:1, поли(этилакрилата, -метилакрилата, триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,2, поли(этилакрилата, -метилакрилата, -триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,1, простых эфиров целлюлозы (алкилцеллюлоз), таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, их производные и их смеси.

Алкилцеллюлозы, имеющие низкий молекулярный вес, являются предпочтительными полимерами. Эти простые эфиры целлюлозы промышленно производятся в виде разных марок с различной кажущейся вязкостью и степенью замещения. Простой эфир целлюлозы имеет кажущуюся вязкость в интервале от 2 мПа до 100 мПа (2% водный раствор, 20°С), предпочтительно от 2 до 45 мПа, еще предпочтительнее от 2 до 20 мПа. Предпочтительными простыми эфирами целлюлозы являются гидроксипропилметилцеллюлозы со степенью замещения (%) в интервале 19-30, предпочтительно 28-30 (метоксильной группой) и 7-12 (гидроксипропильной группой).

Дополнительные вспомогательные вещества функционального покрытия, такие как средства против прилипания, пластификаторы, воски, поверхностно-активные вещества, пигменты, порообразователи, вещества для регуляции рН, буферные вещества и т.д., могут быть частью полимерной пленки.

Обычно первый слой покрытия наносят с получением привеса исходных ядер между 0,1 и 10%, предпочтительно между 0,5 и 5% при определении по сухому веществу. Например, при условии, что непокрытые ядра, каждое, весят 100 мг, первый слой покрытия, выраженный 5% привесом, означает, что изолирующим образом покрытые ядра достигают веса 105 мг каждое. Первый слой покрытия предназначен для того, чтобы оставить неизменными характеристики дезинтеграции непокрытых ядер.

В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения изолирующий слой не содержит какого-либо полимера, растворимость которого зависит от рН.

Задерживающее высвобождение покрытие

Изолированные ядра покрывают полимерной пленкой, содержащей один или более независимых от рН гидрофильных полимеров. После приема полимерное покрытие гидратируется с образованием гелеподобного слоя, который задерживает высвобождение лекарственного вещества из ядер до тех пор, пока он полностью или частично не растворится и/или разрушится жидкостями организма. Высвобождение лекарственного вещества происходит после заданного периода времени, зависящего от полученной толщины покрытия и композиции смеси полимеров.

Это функциональное покрытие задерживает высвобождение лекарственного вещества из ядер на запрограммированный период времени, зависящий от толщины покрывающего слоя.

Выражение «наружное покрытие, окружающее изолирующий слой, по существу состоящее из, по меньшей мере, одного гидрофильного полимера» означает, что указанные один или более из полимеров являются главными компонентами наружного покрытия, которое, тем не менее, может дополнительно содержать небольшие количества наполнителей или вспомогательных веществ, содержание которых, однако, не превышает 20% по весу, предпочтительно 10%, от самого наружного покрытия.

Нанесение покрытия осуществляют путем напыления, в дражировочном чане или в псевдоожиженном слое, на ядра раствора или дисперсии полимера с использованием водных или органических растворителей или их смеси. Предпочтительно наружное покрытие наносят с использованием водной среды.

Альтернативно, покрытие может быть также нанесено в порошковой форме путем напыления на ядра с помощью связывающей жидкости и, одновременно или альтернативно, нанесения на них смеси в порошковой форме, содержащей один или более из независимых от рН гидрофильных полимеров.

Подходящий связывающий раствор может включать фармацевтически приемлемые связывающие вещества, растворенные в подходящем растворителе. Даже хотя вода является предпочтительным растворителем, другие примеры подходящих растворителей, или водных, или органических, или их смесей, будут ясны для специалистов в данной области и рассматриваются при способах по данному изобретению.

Примеры связывающих веществ включают, но не ограничиваются этим, виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и тому подобное, целлюлозные полимеры, такие как ангидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное, акриловые полимеры и сополимеры, такие как сополимеры метакриловой кислоты, этилакрилатные-метилметакрилатные сополимеры и тому подобное, природные или синтетические камеди, такие как гуаровая камедь, аравийская камедь, ксантановая камедь и тому подобное, желатин, пектин и их смеси. Предпочтительными связывающими веществами являются поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Среди предпочтительных полимеров, образующих покрытие для задержанного высвобождения, находятся алкилцеллюлозы (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза) и полиэтиленгликоли. Дополнительные функциональные вспомогательные вещества покрытия, такие как средства против прилипания, пластификаторы, воски, поверхностно-активные вещества, пигменты, порообразователи, вещества для регуляции рН, буферные вещества и т.д., могут быть частью функционального покрытия из полимерной пленки. Гидроксипропилметилцеллюлозы являются предпочтительными алкилцеллюлозными полимерами. В одном из предпочтительных воплощений они обладают, отдельно или в смеси, номинальной вязкостью в интервале от 5 мПа до 4000 мПа, предпочтительно в интервале от 46 до 400 мПа (2% водный раствор, 20°С), и степенью замещения в % в интервале между 19-30, предпочтительно 28-30 (метоксильными группами) и 7-12 (гидроксипропильными группами).

В другом предпочтительном воплощении покрытие содержит одну или более из алкилцеллюлоз в комбинации с полиэтиленгликолем в весовом отношении между 20:1 и 1:5, предпочтительно между 15:1 и 1:1, где полиэтиленгликоль имеет молекулярный вес в интервале от 200 до 9000, предпочтительно примерно от 400 до 6000.

Обычно доля покрытия для задержки высвобождения в виде привеса в % может колебаться в интервале между 5 и 500, предпочтительно между 10 и 200% при определении по сухому веществу. Например, при условии, что непокрытые ядра, каждое, весят 105 мг, наружное покрытие, выраженное 60% привесом, означает, что покрытые ядра достигают веса 168 мг каждое.

В соответствии с предпочтительным воплощением данного изобретения наружное покрытие не содержит какого-либо полимера, растворимость которого зависит от рН.

Данное изобретение дополнительно иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕР 1 (пример сравнения)

Изготовление ядер

Партию непокрытых таблеток в 4 кг залептона 10 мг (серия Р-06-031) изготавливали прямым прессованием.

Качественно-количественный состав представлен в таблице I.

Таблица I
Ингредиенты Количество (мг/таблетку)
1. Залептон
2. Безводный дикальцийфосфат
3. Лактозы моногидрат
4. Лаурилсульфат натрия
5. Микрокристаллическая целлюлоза
6. Карбоксиметилцеллюлоза XL
7. Диоксид кремния
8. Стеарат Mg
10,0
34,0
23,0
1,0
42,4
4,5
0,5
0,6
Всего 116,0

Все ингредиенты просеивали через сито 710 мкм. Компоненты с 1 по 7 смешивали в блендере объемом 12 л в течение 25 минут при 15 об/мин, затем добавляли компонент 8 и смесь дополнительно перемешивали в течение 5 минут. Конечную смесь прессовали при 9 кН с помощью роторной таблетирующей машины с использованием круглых выпуклых пуансонов, имеющих диаметр 6 мм и радиус кривизны 6 мм. В конце процесса получали 3,6 кг таблеток, каждая из которых весит 116 мг.

Главные физико-технологические характеристики представлены в таблице II.

Таблица II
Испытание Результаты
Средний вес
Твердость (ЕФ 5-е изд.)
Ломкость (ЕФ 5-е изд.)
Время распадаемости (ЕФ 5-е изд.)
116 мг
120 Н
0,05%
<1 мин

Проводили анализ непокрытых таблеток серии Р-06-031 на растворение in vitro (УФ=232 нм).

Результаты представлены на фиг.1, которая представляет быстрый и резкий подъем кривой растворения, показывающий, что таблетки, когда они контактируют с водной средой, сразу распадались, быстро высвобождая активное вещество.

Покрытие для задержанного высвобождения

1,8 кг непокрытых ядер серии Р-06-031 загружали в дражировочный чан с боковым отверстием и опрыскивали 6,6% (вес.) водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 50 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1. Нанесение покрытия продолжали до получения привеса 50% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 174 мг.

В таблице III представлены условия обработки

Таблица III
Параметры переработки Покрытие для задержанного высвобождения
Температура воздуха на входе (°С) 65
Температура воздуха на выходе (°С) 47
Температура ядер (°С) 46
Скорость вращения чана (об/мин) 24
Объем подаваемого воздуха (м3/час) 286
Расход системы для покрытия (г/мин) 16
Давление для распыления (бар) 2,1

В конце процесса при рассмотрении покрытого продукта у значительного числа таблеток обнаруживали линии растрескивания, повреждающие поверхность покрытия, что могло оказывать влияние на кинетику растворения.

Проводили анализ покрытых таблеток на растворение in vitro серии Р-06-032 (УФ=232 нм). Результаты обобщены на фиг.2.

На фиг.2 показана широкая изменчивость графиков растворения от таблетки к таблетке. Начало высвобождения лекарственного вещества происходит в интервале от примерно 15 минут (сосуд #2) до примерно 60 минут (сосуд #1). Было очевидно, что линии растрескивания, наблюдаемые на поверхности покрытия, сильно изменяли свойства задержанного высвобождения, создаваемые слоем покрытия.

ПРИМЕР 2

Изоляция ядер

Оставшиеся непокрытые 1,8 кг таблеток залептона 10 мг, серия Р-06-031 (см. пример 1 в отношении деталей изготовления), загружали в дражировочный чан с боковым отверстием и опрыскивали 6,6% (вес.) водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 5 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1. Нанесение покрытия продолжали до получения привеса 3% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 119,5 мг.

В таблице IV представлены условия обработки.

Нанесение покрытия для задержанного высвобождения

Изолированные ядра затем покрывали с использованием того же аппарата для нанесения изолирующего покрытия с помощью 6,6% (вес.) водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 50 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1. Нанесение покрытия продолжали до получения привеса 50% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 179,2 мг.

В таблице IV представлены условия нанесения покрытия.

Таблица IV
Параметры переработки Изоляция ядер Покрытие для задержанного высвобождения
Температура воздуха на входе (°С) 57 65
Температура воздуха на выходе (°С) 45 47
Температура ядер (°С) 40 46
Скорость вращения чана (об/мин) 16 24
Объем подаваемого воздуха (м3/час) 266 286
Расход системы для покрытия (г/мин) 10 16
Давление для распыления (бар) 2,1 2,1

В конце процесса не было отмечено изменений покрытия. Проводили анализ покрытых таблеток серии Р-06-033 на растворение in vitro (УФ=232 нм).

Результаты обобщены на фиг.3, которая демонстрирует, что все шесть таблеток, изготовленных в соответствии с данным изобретением, характеризуются узким интервалом колебаний в характеристиках растворения, относящихся к кинетике быстрого растворения, которое начинается для всех проанализированных элементов примерно в интервале 45-55 мин.

Кроме того, когда начинается высвобождение лекарственного вещества из системы, невозможно было увидеть эффекта матрицы, так как кинетика растворения таблеток с задержанным высвобождением все же перекрывается с характеристиками соответствующих непокрытых (см. фиг.1).

ПРИМЕР 3

Изготовление ядер

25 кг непокрытых таблеток залептона 10 мг, серия Р-06-034, получали прямым прессованием с использованием той же композиции, которая показана в таблице I.

Все ингредиенты были просеяны через сито 710 мкм. Компоненты с 1 по 7 смешивали в 90-л барабанном смесителе в течение 25 минут при 10 об/мин, затем добавляли компонент 8 и смеситель дополнительно вращали в течение 5 минут. Конечную смесь прессовали при 9 кН с помощью роторной таблетирующей машины с использованием круглых выпуклых пуансонов, имеющих диаметр 6 мм и радиус кривизны 6 мм. В конце процесса получали 22 кг таблеток, каждая из которых весит 115 мг.

Главные физико-технологические характеристики представлены в таблице V.

Таблица V
Испытание Результаты
Средний вес
Твердость (ЕФ 5-е изд.)
Ломкость (ЕФ 5-е изд.)
Время распадаемости (ЕФ 5-е изд.)
115 мг
122 Н
0,05%
<1 мин

Проводили анализ непокрытых таблеток серии Р-06-034 на растворение in vitro (УФ=232 нм).

Результаты представлены на фиг.4, которая представляет быстрый и резкий подъем кривой растворения, показывающий, что таблетки, когда они контактируют с водной средой, сразу распадались, быстро высвобождая активное вещество.

Нанесение покрытия для задержанного высвобождения

10 кг таблеток серии Р-06-034 покрывали по методу наслаивания порошка, распределяя порошковую смесь, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу типа 2910, 50 мПа (94,0%), тальк (4,5%) и двуокись кремния (1,5%), и альтернативно распыляя 6,6% (вес.) водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 50 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1 в качестве связывающего раствора. Процесс нанесения покрытия продолжали до получения привеса 50% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 180,0 мг.

В таблице VI представлены условия нанесения покрытия на основе требований к покрытию с задержанным высвобождением.

Таблица VI
Параметры переработки Покрытие
для задержанного высвобождения
Скорость вращения чана (об/мин) 22
Давление для распыления (бар) 1,0
Расход жидкости (г/мин) 50
Расход порошка (г/мин) 75
Температура воздуха на входе (°С) 75
Температура воздуха на выходе (°С) 29
Температура продукта (°С) 25
Объем подаваемого воздуха (м3/час) 100

В конце процесса были отмечены очевидные изменения объема наслаиваемого покрытия. Проводили анализ непокрытых таблеток серии Р-06-035 на растворение in vitro (УФ=232 нм).

Результаты обобщены на фиг.5, показана широкая изменчивость графиков растворения от таблетки к таблетке. Начало высвобождения лекарственного вещества происходит в интервале от примерно 15 минут (сосуд #4) до примерно 54 минут (сосуд #3). Было очевидно, что линии растрескивания, наблюдаемые на поверхности покрытия, сильно изменяли свойства задержанного высвобождения, создаваемые слоем покрытия.

ПРИМЕР 4

Изолирование ядер

10-кг партию непокрытых таблеток залептона 10 мг, серия Р-06-034, загружали в обычный дражировочный чан и опрыскивали 6,6% (вес.) водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 5 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1. Нанесение покрытия продолжали до получения привеса 3% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 118,5 мг.

Нанесение покрытия для задержанного высвобождения

Изолированные ядра затем покрывали по методу наслаивания порошка, распределяя порошковую смесь, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу типа 2910, 50 мПа (94,0%), тальк (4,5%) и двуокись кремния (1,5%), и альтернативно распыляя 6,6% (вес.) водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, 50 мПа и полиэтиленгликоля типа 400 в весовом отношении 10:1 в качестве связывающего раствора. Нанесение покрытия продолжали до получения привеса 50% от общего веса таблетки, соответствующего весу таблетки 180,0 мг.

Таблица VII
Параметры переработки Изолирование ядер Покрытие
для
задержанного высвобождения
Скорость вращения чана (об/мин) 20 22
Давление для распыления (бар) 2,1 1,0
Расход жидкости (г/мин) 18 50
Расход порошка (г/мин) 0 75
Температура воздуха на входе (°С) 70 75
Температура воздуха на выходе (°С) 50 29
Температура продукта (°С) 25 25
Объем подаваемого воздуха (м3/час) 200 100

В конце процесса не отмечено изменений покрытия. Проводили анализ непокрытых таблеток серии Р-06-036 на растворение in vitro (УФ=232 нм).

Результаты обобщены на фиг.6, которая демонстрирует, что все шесть таблеток, изготовленных в соответствии с данным изобретением, характеризуются узким интервалом колебаний в характеристиках растворения, относящихся к кинетике быстрого растворения, которое начинается для каждого из проанализированных элементов примерно в интервале 45-55 мин.

Кроме того, когда начинается высвобождение лекарственного вещества из системы, невозможно было увидеть эффекта матрикса, так как кинетика растворения таблеток с задержанным высвобождением все же перекрывается с характеристиками соответствующих непокрытых (см. фиг.4).

1. Фармацевтическая композиция для задержанного высвобождения активного действующего вещества, состоящая из:
ядра, содержащего, по меньшей мере, одно активное действующее вещество и, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество;
изолирующего слоя, окружающего ядро, по существу, состоящего из, по меньшей мере, одного полимера;
наружного покрытия, окружающего изолирующий слой, по существу, состоящего из, по меньшей мере, одного гидрофильного полимера;
причем по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве 0,5-20% по весу, и, по меньшей мере, одно активное действующее вещество присутствует в количестве 1-80% по весу по отношению к ядру;
изолирующий слой составляет 0,1-10% по весу по отношению к ядру;
наружное покрытие составляет 5-500% по весу по отношению к ядру, и где водорастворимость полимеров, содержащихся в изолирующем слое и в наружном покрытии, является независимой от рН.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что изолирующий слой состоит из, по меньшей мере, одного полимера, растворимость которого в воде не зависит от рН, и что он может содержать наполнители или вспомогательные вещества в количестве, которое не превышает 20% по весу, предпочтительно 10%, по отношению к самому изолирующему слою.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что наружный слой состоит из, по меньшей мере, одного полимера, растворимость которого в воде не зависит от рН, и что он может содержать наполнители или вспомогательные вещества в количестве, которое не превышает 20% по весу, предпочтительно 10%, по отношению к самому наружному слою.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что изолирующий слой и/или наружный слой не содержит какой-либо полимер, растворимость которого в воде зависит от рН.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один полимер, включенный в изолирующий слой, является иным, чем, по меньшей мере, один полимер, содержащийся в наружном покрытии.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество присутствует в количестве 1-10% по весу по отношению к ядру.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно активное действующее вещество присутствует в количестве 5-50% по весу по отношению к ядру.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что изолирующий слой составляет 0,5-5% по весу по отношению к ядру.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что наружное покрытие составляет 10-200% по весу по отношению к ядру.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество выбрано из модифицированной целлюлозы, природного крахмала, непосредственно прессуемого крахмала, модифицированного крахмала, производных крахмала и структурированного поливинилпирролидона.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанная модифицированная целлюлоза является структурированной натрийкарбоксиметилцеллюлозой; указанный структурированный поливинилпирролидон является кросповидоном; указанный природный крахмал выбран из кукурузного крахмала и картофельного крахмала; указанный непосредственно прессуемый крахмал является крахмалом 1500; указанный модифицированный крахмал выбран из карбоксиметилкрахмала и натрийкрахмалгликолята; указанное производное крахмала выбрано из амилозы, альгиновой кислоты и альгината натрия.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно активное действующее вещество выбрано из снотворных, успокоительных, анксиолитиков, миорелаксантов, противосудорожных средств.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное, по меньшей мере, одно активное действующее вещество выбрано из пиразолопиримидинов, циклопирролонов, имидазопиридинов, бензодиазепинов и фенотиазинов.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающийся тем, что указанным, по меньшей мере, одним активным действующим веществом является залеплон.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ядро является многослойной таблеткой, предпочтительно двухслойной таблеткой.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный, по меньшей мере, один полимер изолирующего слоя выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, соповидона, полиэтиленгликолей, сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поли(этилакрилата, метилметакрилата) 2:1, поли(этилакрилата, -метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,2, поли(этилакрилата, -метилметакрилата, -триметиламмониоэтилметакрилатхлорида) 1:2:0,1, простых эфиров целлюлозы (алкилцеллюлоз), таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один полимер изолирующего слоя является алкилцеллюлозой, 2%-ный водный раствор которого при 20°С имеет кажущуюся вязкость от 2 мПа до 100 мПа, предпочтительно от 2 до 45 мПа, еще предпочтительнее от 2 до 20 мПа.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная, по меньшей мере, одна алкилцеллюлоза является гидроксипропилметилцеллюлозой.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный, по меньшей мере, один гидрофильный полимер наружного покрытия выбран из алкилцеллюлоз и полиэтиленгликолей.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанная алкилцеллюлоза выбрана из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы.

21. Фармацевтическая композиция по п.19, отличающаяся тем, что указанный полиэтиленгликоль имеет молекулярный вес от 200 до 9000 Да, предпочтительно от 400 до 6000 Да.

22. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный, по меньшей мере, один гидрофильный полимер наружного покрытия является гидроксипропилметилцеллюлозой, 2%-ный водный раствор которой при 20°С имеет кажущуюся вязкость от 5 мПа до 4000 мПа, предпочтительно от 46 мПа до 400 мПа.

23. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что наружное покрытие по существу состоит из одной или более из алкилцеллюлоз в комбинации с одним или более из полиэтиленгликолей, причем весовое отношение алкилцеллюлоза:полиэтиленгликоль находится между 20:1 и 1:5, предпочтительно между 15:1 и 1:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую фенилэфрин в лекарственной форме пролонгированного высвобождения, либо сам по себе, либо в комбинации с другим активным компонентом, таким как антигистамин, анальгетик, жаропонижающее средство, нестероидное противовоспалительное средство или смесь двух или более других активных компонентов.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы гиполипидемического, гипогликемического средства на основе тиоктовой ( -липоевой) кислоты.

Изобретение относится к лечебному диагностическому рентгеноконтрастному средству в форме драже. .
Материал // 2437650

Изобретение относится к фармацевтической области и касается способа производства таблетки, которая высвобождает активный ингредиент кортикостероид в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, включающего определение места желудочно-кишечного тракта, в которое желательно доставить кортикостероид; формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее кортикостероид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие, которое не набухает и не подвергается эрозии; и прессование покрытия названной таблетки при давлении, выбранном так, что это приводит к высвобождению кортикостероида в названном предварительно определенном месте, а именно применение давления прессования покрытия вплоть до 600 кг обеспечивает высвобождение кортикостероидов в верхнем отделе кишечника, а давления прессования, превышающего 600 кг, - в нижнем отделе кишечника.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. .

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для профилактики апоплексии или паралича у больных с повышенным риском их возникновения. .

Изобретение относится к области фармацевтических наук. .

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Наверх