Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил



Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил
Стабилизированная адгезивная композиция, содержащая донепезил

 


Владельцы патента RU 2452474:

НИТТО ДЕНКО КОРПОРЕЙШН (JP)

Изобретение относится к медицине. Описана адгезивная композиция, содержащая донепезил и стабилизатор. Стабилизатор, содержащий одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3 (2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла, примешивают к слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства, нанесенному по меньшей мере на одну сторону подложки. Получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, которая ингибирует образование родственных донепезилу соединений в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Настоящее изобретение относится к адгезивной композиции, содержащей донепезил.

Базисный лекарственный препарат донепезил действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми, и пожилые пациенты часто испытывают трудности при глотании оральных препаратов. В дополнение, в некоторых случаях может быть также затруднительным введение оральных препаратов пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях применимо чрескожное парентеральное введение донепезила.

Адгезивные композиции, содержащие донепезил для чрескожного парентерального введения донепезила, известны и описаны, например, в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016 (Патентный Документ 1), проспекте к заявке WO 2003/032960 (Патентный Документ 2) и проспекте к заявке WO 2006/082728 (Патентный Документ 3), и тому подобных.

Однако проблема, с которой столкнулись авторы настоящей патентной заявки во время проведения исследования, состоит в том, что эффективное содержание донепезила в композиции существенно снижается с течением времени после приготовления содержащей донепезил адгезивной композиции. А именно требуются меры противодействия для предотвращения образования родственных донепезилу соединений в адгезивной композиции (слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании). Однако в адгезивной композиции для парентерального введения поскольку среда, в которой находится лекарственное средство, весьма отличается от среды в препарате для орального введения, и композиция в форме листа в особенности чувствительна к воздействию окружающей среды (кислорода), даже если к ней примешан антиоксидант (стабилизатор), обычно употребляемый в оральных препаратах, совсем не обязательно, что донепезил будет стабилизирован, тогда как, напротив, количества образующихся родственных донепезилу соединений могут возрастать.

Хотя Патентные Документы 2 и 3 описывают, что такие антиоксиданты, как токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретовая кислота, дибутилгидрокситолуол (BHT, БГТ), бутилгидроксианизол и тому подобные, при необходимости могут быть использованы в слое клеевого средства, приклеивающегося при надавливании, они не раскрывают каких-либо примеров композиций, к которым действительно были примешаны антиоксиданты, или должным образом не подтверждают эффективность антиоксидантов в композициях, поэтому актуальность стабилизации донепезила сохраняется.

Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134 (Патентный Документ 4) сообщает, что увеличение количества родственных донепезилу соединений может быть подавлено добавлением таких антиоксидантов, как гидросульфит натрия, сульфит натрия, пиросульфит натрия (метабисульфит натрия), цистеин, лимонная кислота, динатрия эдетат (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), аскорбиновая кислота и эриторбовая кислота (изоаскорбиновая кислота) и тому подобные, к содержащей донепезил композиции для орального введения. Однако этот документ предлагает жидкие, сиропообразные или другие композиции для орального введения и не предполагает применения антиоксидантов для адгезивных составов.

Патентный Документ 1: Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016

Патентный Документ 2: проспект к заявке WO 2003/032960

Патентный Документ 3: проспект к заявке WO 2006/082728

Патентный Документ 4: Японская Выложенная Патентная Заявка № 2000-136134

Цель настоящего изобретения состоит в сокращении количеств родственных донепезилу соединений, образующихся в содержащей донепезил адгезивной композиции.

В результате всестороннего исследования с точки зрения сокращения количеств образующихся конкретных родственных донепезилу соединений, присутствие сравнительно больших количеств которых было обнаружено в содержащих донепезил адгезивных композициях, авторы настоящего изобретения нашли стабилизатор, способный эффективно ингибировать образование этих родственных соединений, и неожиданно выяснили, что общее количество образующихся родственных соединений также снижается при выборе более предпочтительного стабилизатора, что привело к завершению настоящего изобретения.

А именно настоящее изобретение представляет собой следующее:

(1) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающая отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки,

в которой

стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(2) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(3) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлических солей таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(4) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона и тиосульфатной соли металла;

(5) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина и тиосульфатной соли металла;

(6) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутина и метабисульфитной соли металла;

(7) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и метабисульфитную соль металла, или аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и 2-меркаптобензимидазол;

(8) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (1), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитной соли металла и сульфитной соли металла;

(9) адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен путем формования пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой

стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(10) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(11) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла;

(12) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона и тиосульфатной соли металла;

(13) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина и тиосульфатной соли металла;

(14) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутина и метабисульфитной соли металла;

(15) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и метабисульфитную соль металла, или аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и 2-меркаптобензимидазол;

(16) адгезивная композиция, описанная выше в пункте (9), в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитной соли металла и сульфитной соли металла; и

(17) способ стабилизации донепезила в адгезивной композиции, который включает стадию введения одного или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла, вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства.

Согласно настоящему изобретению, поскольку количества конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, могут быть наверняка сокращены, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления, поскольку могут быть сокращены не только количества образующегося конкретного родственного донепезилу соединения, но также общие количества образующихся родственных донепезилу соединений, может быть достигнута предельно высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

Более того, поскольку количества конкретного родственного донепезилу соединения, образующегося в композиции, могут быть наверняка сокращены применением комбинации двух конкретных соединений в качестве стабилизаторов, может быть получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил.

В дополнение, в более предпочтительных вариантах осуществления комбинированием двух или более соединений в качестве стабилизаторов количества образующегося родственного соединения могут быть сокращены даже в большей степени (а именно, в результате синергического ингибирования) по сравнению со средним арифметическим значением для образующихся количеств родственных соединений, полученных с каждым из этих стабилизаторов по отдельности. Таким образом, может быть эффективно получена высоконадежная и стабильная адгезивная композиция, содержащая донепезил, без необходимости применения большого количества стабилизатора.

Нижеследующим представлено разъяснение настоящего изобретения в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления такового.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сформированный по меньшей мере на одной стороне подложки, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включает по меньшей мере донепезил, отверждаемое под давлением клеевое средство и стабилизатор.

Здесь термин «донепезил» включает не только (±)-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (свободная форма), но также фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры такового.

В дополнение, термин «стабилизатор» означает соединение, которое функционирует как способное подавлять образование родственных донепезилу соединений (или сокращать количества таких образующихся родственных соединений) в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащем донепезил, и в смеси материалов, используемых для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

В настоящем изобретении донепезил может представлять собой либо донепезил (свободную форму) либо любую из фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров такового. Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно содержит донепезил (свободную форму) из соображений чрескожной абсорбционной способности.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению может быть применена в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. В дополнение, прочие возможные варианты употребления включают применение против деменции при цереброваскулярных заболеваниях, для профилактики мигреневых головных болей и тому подобных.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно составляет от 1 до 30% вес. и более предпочтительно от 3 до 20% вес. в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если доля составляет менее чем 1% вес., нельзя ожидать достижения уровня содержания, эффективного для лечения, тогда как если доля превышает 30% вес., возникают ограничения терапевтического эффекта, в то же время связанные с риском экономической неэффективности.

Стабилизатор, употребляемый в настоящем изобретении, представляет собой специфический стабилизатор, который выбран из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложных эфиров таковой (предпочтительно натриевой соли или сложного эфира пальмитиновой кислоты), изоаскорбиновой кислоты или металлических солей таковой (предпочтительно натриевой соли), этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлических солей таковой (предпочтительно кальций-динатриевой соли или тетранатриевой соли), цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты (предпочтительно натриевых солей), метабисульфитных солей металлов (предпочтительно натриевых солей), сульфитных солей металлов (предпочтительно натриевых солей) и тиосульфатных солей металлов (предпочтительно натриевых солей), и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Примеры вышеупомянутых металлических солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли и магниевые соли. Примеры сложных эфиров включают сложные эфиры пальмитиновой кислоты, сложные эфиры стеариновой кислоты и сложные эфиры миристиновой кислоты.

Стабилизатор должен содержаться в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства адгезивной композиции. Каких-то конкретных ограничений в отношении весовой доли стабилизатора не существует в такой мере, насколько это не оказывает вредного влияния на свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Предпочтительные примеры величины верхнего предела для уровня содержания стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства), в единицах общего содержания такового, являются такими, что доля, превышающая 5% вес., создает возможность ухудшения адгезивной способности или прочих характеристик слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание составляет менее чем 0,0005% вес., есть вероятность того, что будет невозможно получить надлежащие эффекты стабилизации. Таким образом, предпочтительные примеры значения верхнего предела включают 5% вес., 3% вес., 2% вес., 1% вес., 0,7% вес., 0,5% вес. и 0,3% вес., в то время как предпочтительные примеры величины нижнего предела составляют 0,0005% вес., 0,001% вес., 0,01% вес., 0,02% вес., 0,03% вес., 0,05% вес., 0,1% вес. и 0,2% вес.

Более конкретно, доля общего веса стабилизатора в расчете на общий вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (общего сухого веса смеси, используемой для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) предпочтительно составляет от 0,0005 до 5% вес., более предпочтительно от 0,001 до 3% вес., более предпочтительно от 0,01 до 1% вес., более предпочтительно от 0,01 до 0,91% вес., более предпочтительно от 0,01 до 0,7% вес., более предпочтительно от 0,02 до 0,7% вес., более предпочтительно от 0,02 до 0,5% вес. и наиболее предпочтительно от 0,03 до 0,3% вес.

В настоящем изобретении «родственные донепезилу соединения» имеют отношение к соединениям, которые обнаруживаются в сравнительно больших количествах в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащих донепезил, и являются производными донепезила (соединения, образующиеся в связи с донепезилом; соединения, не обнаруживаемые в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которые не содержат донепезила), и конкретно касаются родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 12,8 минут (далее называемого как «родственное соединение 1»), и родственного соединения, детектируемого при времени удерживания 3,9 минуты (далее называемого как «родственное соединение 2»), в случае проведения анализа адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в условиях анализа, описываемых в нижеописанных примерах. Главной целью изобретения является по меньшей мере подавление образования этого конкретного родственного соединения 1 и/или родственного соединения 2, и эта цель достигается введением одного соединения или двух или более соединений в качестве конкретных стабилизаторов в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства.

Среди вышеупомянутых стабилизаторов таковыми, которые предпочтительны с точки зрения эффективности сокращения количеств образующегося родственного донепезилу соединения 1, являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, цистеин, ацетилцистеин, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиол, токоферолацетат, рутин, кверцетин, металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитные соли металлов, сульфитные соли металлов и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Далее, даже если образование родственного соединения 1 подавляется, может возрастать образование других родственных соединений, и в результате этого могут увеличиваться общие количества образующихся родственных соединений. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае присутствия выбранных определенных соединений в качестве стабилизаторов могут быть снижены не только количества образующегося родственного соединения 1, но также общие количества образующихся родственных соединений.

Такими стабилизаторами предпочтительно являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, токоферолацетат, рутин, метабисульфитные соли металлов и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Среди вышеупомянутых стабилизаторов таковыми, которые предпочтительны с точки зрения эффективности сокращения количеств образующегося родственного донепезилу соединения 2, являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, токоферолацетат, рутин, кверцетин, гидрохинон и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

В дополнение, даже если образование родственного соединения 2 подавляется, может возрастать образование других родственных соединений, и в результате этого могут увеличиваться общие количества образующихся родственных соединений. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что в случае присутствия выбранных определенных соединений в качестве стабилизаторов могут быть снижены не только количества образующегося родственного соединения 2, но также общие количества образующихся родственных соединений.

Такими стабилизаторами предпочтительно являются аскорбиновая кислота, металлические соли или сложные эфиры таковой, изоаскорбиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионат пентаэритрита, токоферолацетат, рутин и тиосульфатные соли металлов, и может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании.

Как было описано выше, в настоящем изобретении в качестве стабилизатора может быть использовано одно соединение, или два или более соединений могут быть применены в сочетании. Комбинация аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложных эфиров таковой (далее в общем называемые как «производные аскорбиновой кислоты») по меньшей мере с одним или более стабилизаторами, выбранными из нижеследующей группы (А) стабилизаторов, является в особенности преимущественной в отношении способности снижать содержание аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложных эфиров таковой.

Группа (А) стабилизаторов: изоаскорбиновая кислота или металлические соли таковой, 2-меркаптобензимидазол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, металлические соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутин, метабисульфитные соли металлов.

Далее, с точки зрения синергического ингибирования количеств образующегося родственного соединения 1 стабилизатор, выбранный из группы (А) стабилизаторов, предпочтительно выбирается из группы, состоящей из 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлических солей гидроксиметансульфиновой кислоты и метабисульфитных солей металлов.

Особенно предпочтительный аспект комбинации производных аскорбиновой кислоты и еще одного стабилизатора представляет собой комбинацию производных аскорбиновой кислоты с 2-меркаптобензимидазолом, и в случае этого аспекта возможно синергическое ингибирование не только количеств образующегося родственного соединения 1, но также общих количеств образующихся родственных соединений. В дополнение, другие примеры таких аспектов включают комбинацию производных аскорбиновой кислоты с металлическими солями гидроксиметансульфиновой кислоты и комбинацию производных аскорбиновой кислоты с метабисульфитными солями металлов, и в любом из этих аспектов возможно синергическое ингибирование количеств родственного соединения 1, родственного соединения 2 и всех образующихся родственных соединений в целом.

В вышеупомянутом аспекте комбинации производных аскорбиновой кислоты и еще одного стабилизатора весовое соотношение таковых двух (производные аскорбиновой кислоты:другой стабилизатор) предпочтительно варьирует от 100:1 до 1:100, более предпочтительно от 10:1 до 1:100, и наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:100. Если доля производных аскорбиновой кислоты превышает соотношение 100:1, может снижаться адгезивная способность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если доля другого стабилизатора превышает соотношение 1:100, может оказаться невозможным получение хорошего стабилизирующего действия.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений в отношении отверждаемого под давлением клеевого средства, содержащегося в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров.

Поскольку каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства часто не имеют функциональных групп с высокой реакционной способностью, донепезил, содержащийся в таковых, является сравнительно стабильным, и образуется сравнительно мало родственных соединений. Примеры таких каучуковых отверждаемых под давлением клеевых средств включают полиизобутилен и стирол-диен-стирольные блок-сополимеры (такие как стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимер (SBS) и стирол-изопрен-стирольный блок-сополимер (SIS)), и может быть использовано одно соединение, или может быть применена смесь двух или более соединений из таковых.

Хотя акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства имеют сравнительно высокую степень свободы в плане способности регулировать адгезивные характеристики и степень растворимости лекарственного средства и тому подобного, с другой стороны, их полимерные цепи могут содержать функциональные группы, которые являются реакционно-способными в отношении донепезила, и поскольку остаточные мономеры и инициаторы полимеризации в отверждаемом под давлением клеевом средстве также могут реагировать с донепезилом, в зависимости от типа и пропорции сополимеризованных мономеров есть основания беспокоиться относительно сокращения эффективного количества донепезила. Таким образом, настоящее изобретение исполняется в особенности преимущественно в адгезивной композиции с использованием акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства.

Примеры акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, содержащие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительны акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства, имеющие алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной структурной единицы) такового. Как применяется здесь, термин «(мет)акриловый» имеет отношение к акриловому или метакриловому. Сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) в качестве основного компонента с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (вторым мономерным компонентом), или сополимер таковых, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом), является в особенности предпочтительным из соображений легкости сшивания, проявляемой под давлением адгезивности в отношении человеческой кожи, способности регулировать растворение лекарственного средства и тому подобных.

Предпочтительные примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 18 атомов углерода (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил), и алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, в которых алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 18 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил или тридецил). Более того, поскольку применение мономерного компонента, который снижает температуру стеклования полимера, является более предпочтительным для придания адгезивности, проявляемой под давлением при нормальных температурах, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 4 до 8 атомов углерода (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил или 2-этилгексил, предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, и в особенности предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, предпочтительны бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, примеры функциональных групп, способных к участию в реакции сшивания, включают гидроксильные группы, карбоксильные группы и винильные группы, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры такого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту и глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и наиболее предпочтительна акриловая кислота. Может быть использован один из этих мономеров (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется, прежде всего, для корректирования когезивности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила и тому подобных. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты, имеющие амидные группы; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры полиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.

Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.

В дополнение, когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей на количество от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей, соответственно.

Хотя нет конкретных ограничений в плане реакции полимеризации в такой мере, насколько ее проводят известным способом, в качестве примера таковой, к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный) с последующим реагированием в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70ºС в растворителе (таком как этилацетат).

В особенности предпочтительные примеры акриловых отверждаемых под давлением клеевых средств в настоящем изобретении включают сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, и сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, тогда как более предпочтительным примером является сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.

В дополнение, несмотря на варьирование согласно составу сополимера, температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении обычно составляет предпочтительно от -100 до -10ºС, и более предпочтительно от -90 до -20ºС, с точки зрения адгезивности адгезивной композиции.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий компонент из соображений придания мягкости слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сокращения болевых ощущений и раздражения кожи, возникающих в результате прилипания к коже, когда адгезивную композицию отрывают от кожи. Органический жидкий компонент является предпочтительным с точки зрения совместимости со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, содержащей органический жидкий компонент, есть возможность снижения стабильности донепезила вследствие химической реакции с донепезилом и тому подобного, в зависимости от типа органического жидкого компонента. Таким образом, настоящее изобретение исполняется в особенности преимущественно в случае адгезивной композиции, содержащей органический жидкий компонент, в плане способности эффективно ингибировать это снижение стабильности.

Хотя органический жидкий компонент может быть использован без каких-либо конкретных ограничений в такой мере, насколько он является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с чувствительными к давлению полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, предпочтительным является таковой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении. В дополнение, органический жидкий компонент также может быть примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила в отверждаемом под давлением клеевом средстве и тому подобного. Примеры таких органических жидких компонентов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (такие как сложные эфиры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты, имеющие от 8 до 10 атомов углерода (такие как каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10) или лауриновая кислота (С12)); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды. В дополнение, другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол и глицерин. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и более предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один из этих жидких органических компонентов по отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.

В дополнение, в случае употребления акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства для приклеивающегося при надавливании клеевого средства, органический жидкий компонент предпочтительно представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и более предпочтительным является сложный эфир низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Здесь насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, тогда как низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть как линейным, так и разветвленным. Предпочтительные примеры алифатических кислот, имеющих от 12 до 16 атомов углерода, включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14) и пальмитиновую кислоту (С16) и тому подобные, в то время как предпочтительные примеры низших одноатомных спиртов, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт, и тому подобные. Конкретные примеры в особенности предпочтительных алкиловых сложных эфиров алифатических кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат и изопропилпальмитат, и тому подобные.

Далее, в случае применения алкилового сложного эфира алифатической кислоты алифатическая кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации с алкиловым сложным эфиром алифатической кислоты, с точки зрения улучшения характеристик чрескожного всасывания донепезила.

Содержание примешанного органического жидкого компонента в настоящем изобретении предпочтительно варьирует от 10 до 160 частей по весу, и более предпочтительно от 40 до 150 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 10 частей по весу, надлежащие благоприятная мягкость или эффект снижения раздражения кожи могут не быть получены вследствие недостаточного пластифицирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если содержание превышает 160 частей по весу, органический жидкий компонент может не удерживаться в отверждаемом под давлением клеевом средстве даже когезионными силами в приклеивающемся при надавливании клеевом средстве, тем самым приводя к ослаблению адгезионных сил вследствие выпотевания на поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и возрастанию возможности отслаивания композиции от поверхности кожи во время употребления.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть подвергнут сшиванию, например, известным способом химического сшивания (с использованием сшивающего реагента и тому подобного) или способом физического сшивания (подверганием облучению ультрафиолетовым светом или гамма-лучами (γ), или, иначе, электронным пучком и тому подобным), как описано ранее, этот процесс сшивания может быть таким, каковой обычно употребляется в области технического применения. В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению стабильность донепезила может снижаться (а именно могут расти количества образующихся родственных соединений) во время изготовления или хранения композиции, в зависимости от использованного способа химического или физического сшивания. Таким образом, настоящее изобретение реализуется в особенности преимущественно в адгезивной композиции, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым. Далее, способ химического сшивания с использованием сшивающего реагента предпочтителен, из соображений меньшей вероятности оказать вредное воздействие на донепезил.

В случае проведения процесса химического сшивания с использованием сшивающего реагента нет конкретных ограничений в отношении сшивающего реагента в такой мере, насколько сшивающий реагент представляет собой сшивающий реагент, который не препятствует формированию сшивок, и примеры включают пероксиды (такие как бензоилпероксид (ВРО) и тому подобные), оксиды металлов (такие как метасиликат-алюминат магния и тому подобные), полифункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, глицин-аммониевые соединения цинка или титана), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия или втор-бутират алюминия) и хелатные соединения металлов (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликолят титана, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия или трис(ацетилацетонат) алюминия). Среди таковых предпочтителен пероксид, оксид металла, металлорганическое соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, и алкоголят металла или хелатное соединение металла более предпочтительно с точки зрения эффективности образования сшивок в присутствии донепезила, тогда как хелатное соединение металла наиболее предпочтительно из соображений легкости образования сшитых структур с надлежащей плотностью сшивания. В дополнение, среди хелатных соединений металлов в особенности предпочтителен этилацетоацетат диизопропилата алюминия. Может быть использован один из этих сшивающих реагентов, или могут быть применены два или более в комбинации.

Несмотря на варьирование в отношении типа сшивающего реагента и отверждаемого под давлением клеевого средства, содержание примешанного сшивающего реагента типично составляет от 0,1 до 0,6 частей по весу, и предпочтительно от 0,15 до 0,5 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 части по весу, число точек сшивания оказывается слишком малым для придания надлежащей когезивности слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства, что имеет результатом опасность оставления адгезива на коже и сильного раздражения таковой вследствие когезионного разрушения во время отслаивания, тогда как если содержание превышает 0,6 части по весу, то, несмотря на высокую когезивность, есть ситуации, в которых оказывается невозможным получение должной адгезивности. В дополнение, также есть риск раздражения кожи, обусловленного остаточным непрореагировавшим сшивающим реагентом.

Процедура химического сшивания может быть проведена, например, добавлением сшивающего реагента с последующим проведением стадии, состоящей в нагревании и выдерживании при температуре реакции сшивания или выше таковой, или, другими словами, в стадии отверждения. Температуру нагревания в это время должным образом выбирают согласно типу сшивающего реагента, предпочтительно от 60 до 90ºС и более предпочтительно от 60 до 80ºС. Продолжительность нагревания предпочтительно варьирует от 12 до 96 часов и более предпочтительно от 24 до 72 часов.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом может содержаться хлорид металла. Присутствие хлорида металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства уменьшает снижение когезивности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и адгезивной композиции, прикленной к человеческой коже, и делает менее вероятным когезионное разрушение, которое может происходить когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства отделяют.

В отношении хлорида металла нет конкретных ограничений, и примеры такового включают хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноземельного металла, такого как кальций или магний; хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова и хлорид трехвалентного железа. С точки зрения превосходной стабильности и способности ингибировать снижение когезивности слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтителен хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова или хлорид трехвалентного железа, более предпочтителен хлорид натрия или хлорид кальция и в особенности предпочтителен хлорид натрия. Любой из таковых может быть использован по отдельности или два или более могут быть применены в сочетании. Содержание примешанного хлорида металла предпочтительно варьирует от 0,1 до 20 частей по весу, более предпочтительно от 1 до 15 частей по весу и наиболее предпочтительно от 3 до 10 частей по весу, в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если содержание составляет менее чем 0,1 части по весу, эффект ингибирования снижения когезивности слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, может быть недостаточным, тогда как, с другой стороны, если содержание превышает 20 частей по весу, несмотря на проявляемое ингибирующее действие, внешний вид композиции может быть испорчен вследствие неравномерности диспергирования хлорида металла в отверждаемом под давлением клеевом средстве (чувствительном к давлению полимерном адгезиве).

В настоящем изобретении хлорид металла может быть таким, каковой получается нейтрализацией гидрохлорида донепезила неорганическим основанием, содержащим металл, в процессе формирования слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Примеры таких неорганических оснований, содержащих металлы, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и прочие неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов, гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла предпочтителен с точки зрения меньшей вероятности образования побочных продуктов, более предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния и в особенности предпочтителен гидроксид натрия.

В адгезивной композиции согласно настоящему изобретению толщина слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтительно варьирует от 20 до 300 мкм, более предпочтительно от 30 до 300 мкм и наиболее предпочтительно от 50 до 300 мкм. Если толщина слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, составляет менее чем 20 мкм, то есть опасность того, что будет затруднительно получить надлежащую адгезионную силу или содержание эффективного количества донепезила, тогда как если толщина превышает 300 мкм, есть риск затруднений при нанесении покрытия.

Адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет подложку и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и предпочтительно снабжена удаляемой прокладкой. А именно адгезивная композиция согласно настоящему изобретению имеет структуру, в которой описанный выше слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства нанесен по меньшей мере на одну сторону подложки, и адгезионная поверхность слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства (поверхность, противоположная стороне, которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства обращен к подложке), предпочтительно защищена, будучи покрытой прокладкой, удаляемой непосредственно перед употреблением. В дополнение, адгезивная композиция согласно настоящему изобретению также может быть в форме рулона без применения удаляемой прокладки, с нанесением на оборотную сторону подложки покрытия таких покровных средств, как силикон, полимер “Fluorine” (FEP) или воск.

Хотя в отношении подложки нет конкретных ограничений, предпочтительна такая, в которой доля донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства не снижается в результате потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь таковую (а именно материал, непроницаемый для донепезила). И как будет описано ниже, в случае аспекта, в котором в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится органический жидкий компонент, предпочтительна подложка, в которой пропорции донепезила и органического жидкого компонента не сокращаются в результате потери с оборотной стороны подложки вследствие проникновения сквозь таковую (а именно материал, непроницаемый для органического жидкого компонента и донепезила).

Конкретные примеры включают сложный полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (РЕТ)), нейлон, поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, политетрафторэтилен, иономерные полимеры и прочие однослойные пленки, металлическую фольгу и многослойные пленки, полученные ламинированием двух или более таких пленок. Среди них предпочтительна такая, в которой многослойная пленка получается ламинированием непористой пленки, состоящей из одного из вышеупомянутых материалов, с пористой пленкой, как описано ниже, чтобы улучшить адгезивность (характеристики сцепления) подложки со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства формируют на стороне пористой пленки.

В отношении пористой пленки нет конкретных ограничений в такой мере, насколько она улучшает характеристики сцепления со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают бумагу, текстильные ткани, нетканые материалы (такие как сложный полиэфир (включая нетканые материалы из полиэтилентерефталата (РЕТ)) и пленки, полученные путем механического перфорирования вышеупомянутых пленок (таких как сложный полиэфир, нейлон, поливинилиденхлоридная пленка “SARAN” (наименование продукта), полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, поливинилхлорид, этилен-этилакрилатный сополимер, политетрафторэтилен, металлическая фольга, полиэтилентерефталат и прочие однослойные пленки, и многослойные пленки, полученные ламинированием одной или двух или более таких пленок), в то время как с точки зрения гибкости подложки предпочтительны бумага, текстильные ткани и нетканые материалы (такие как нетканый материал из сложного полиэфира или нетканый материал из полиэтилентерефталата). В плане улучшения характеристик сцепления и гибкости слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, толщина пористой пленки обычно варьирует от 10 до 500 мкм, и в случае тонкой адгезивной композиции, такой как пластырь или липкая лента, толщина обычно составляет от около 1 до 200 мкм. В случае текстильных тканей или нетканых материалов базовый вес предпочтительно варьирует от 5 до 30 г/м2, в плане улучшения характеристик сцепления.

Нет конкретных ограничений в отношении толщины подложки для адгезивной композиции согласно настоящему изобретению, и предпочтительно она составляет от 2 до 200 мкм и более предпочтительно от 10 до 50 мкм. Если толщина подложки меньше, чем 2 мкм, появляются проблемы в плане легкости обращения, такие как характеристики несущей конструкции, тогда как если толщина превышает 200 мкм, подложка может создавать ощущение дискомфорта (жесткости), и совместимость с кожей ухудшается.

В отношении удаляемой прокладки нет конкретных ограничений, и может быть использована известная удаляемая прокладка. Конкретные примеры удаляемой прокладки включают удаляемую прокладку, в которой на поверхности основы удаляемой прокладки сформирован антиадгезивный слой, составленный антиадгезивным средством, полимерную пленку, которая сама по себе имеет хорошие антиадгезивные свойства, и удаляемую прокладку с конструкцией, в которой на поверхность основы удаляемой прокладки нанесен антиадгезивный слой, состоящий из полимерного пленочного материала с хорошими антиадгезивными свойствами. Антиадгезивная поверхность удаляемой прокладки может быть только на одной стороне основы или на обеих сторонах.

Нет конкретных ограничений в отношении антиадгезивного средства в этой удаляемой прокладке, примеры которого включают длинноцепочечные, содержащие алкильные группы полимеры, силиконовые полимеры (силиконовые антиадгезивные средства), полимеры “Fluorine” (флуориновые антиадгезивные средства) и прочие антиадгезивные средства. Примеры основы для удаляемой прокладки включают полиэтилентерефталатную (РЕТ) пленку, полиимидную пленку, полипропиленовую пленку, полиэтиленовую пленку, поликарбонатную пленку, пленку из сложного полиэфира (иного, нежели РЕТ) или другие полимерные пленки; металлизированные полимерные пленки, полученные путем осаждения металла на одной из этих пленок; японскую бумагу, обычную бумагу, крафт-бумагу, пергамин, тонкую бумагу и прочую бумагу; нетканые материалы, ткани или другие волокнистые материалы; и металлическую фольгу.

В дополнение, примеры полимерных пленок, которые сами по себе имеют хорошие антиадгезивные свойства, включают полиэтилен (такой как полиэтилен низкой плотности или линейный полиэтилен низкой плотности), полипропилен, этилен-пропиленовый сополимер и прочие этилен-α-олефиновые сополимеры (блок-сополимеры или статистические сополимеры), а также полиолефиновые пленки, полученные из полиолефиновых полимеров, состоящих из смесей таковых, и тефлоновые (Teflon, зарегистрированная торговая марка) пленки.

Далее, антиадгезивный слой, сформированный на поверхности вышеупомянутой основы удаляемой прокладки, может быть сформирован ламинированием или нанесением покрытия из материала вышеупомянутых полимерных пленок с хорошими антиадгезивными свойствами на вышеупомянутую основу удаляемой прокладки.

Нет конкретных ограничений относительно толщины (общей толщины) удаляемой прокладки, и обычно она составляет 200 мкм или менее и предпочтительно от 25 до 100 мкм.

В настоящем изобретении, хотя в отношении способа получения адгезивной композиции нет конкретных ограничений, в одном варианте осуществления такового адгезивную композицию согласно настоящему изобретению изготавливают формованием пленки из смеси, содержащей по меньшей мере отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил. А именно настоящее изобретение также относится к способу получения адгезивной композиции, содержащей донепезил, который включает формирование слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащего донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, путем формования пленки из смеси, содержащей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и вышеупомянутый стабилизатор. В дополнение, настоящее изобретение относится к способу стабилизации донепезила в адгезивной композиции, который включает введение вышеупомянутого стабилизатора вместе с донепезилом в присутствии отверждаемого под давлением клеевого средства.

В этом варианте осуществления поскольку стабилизатор смешивают с донепезилом в смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, донепезил стабилизирован с момента приготовления смеси для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и тем самым образование родственных соединений может быть надлежащим образом ингибировано.

Конкретный пример способа состоит в растворении или диспергировании отверждаемого под давлением клеевого средства, донепезила и стабилизатора и тому подобного в растворителе, и смешении, нанесении покрытия из полученного раствора или дисперсии по меньшей мере на одну сторону подложки, и высушивании и осаждении в виде пленки для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности подложки, с последующим нанесением удаляемой прокладки. Альтернативно, например, вышеупомянутые раствор или дисперсия могут быть нанесены по меньшей мере на одну сторону защитной удаляемой прокладки и затем высушены и осаждены в виде пленки с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства на поверхности удаляемой прокладки, с последующим наклеиванием подложки к слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства для получения адгезивной композиции.

Примеры растворителя для растворения и/или диспергирования отверждаемого под давлением клеевого средства и тому подобного включают этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол и воду. В дополнение, таковые могут быть использованы для корректирования вязкости после добавления сшивающего реагента.

Далее, в случае необходимости сшивания слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства сшивающий реагент предпочтительно добавляют к вышеупомянутому раствору или дисперсии в процессе проведения химического сшивания. В дополнение, в случае необходимости сшивания слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно выдерживают (процедура старения (стадия старения)) для стимулирования сшивания в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства после формирования пленки. Процедуру старения (стадию старения) обычно проводят после нанесения покрытия из раствора или дисперсии и высушивания с образованием пленки (после формирования слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства) оставлением полученного слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, стоять в течение от около 12 до 96 часов (предпочтительно от около 24 до 72 часов), в то же время с нагреванием при температуре от 60 до 90ºС (предпочтительно от 60 до 80ºС). В течение этого времени донепезил может быть стабилизирован благодаря присутствию стабилизатора, тем самым ингибируя образование родственных соединений.

В отношении формы адгезивной композиции согласно настоящему изобретению нет конкретных ограничений и она может быть в форме ленты, листа, матрицы, резервера, пленки с контролируемым высвобождением и тому подобного. Стабилизирующее действие согласно настоящему изобретению является преимущественным для лент и листов, поскольку таковые чувствительны к воздействию условий окружающей среды и в особенности кислорода.

Несмотря на вариации в отношении типа и содержания используемых отверждаемого под давлением клеевого средства и органического жидкого компонента, а также возраста пациента, массы тела, симптомов и тому подобного, дозирование адгезивной композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно является таким, что в случае взрослого пациента адгезивную композицию, содержащую от 2 до 150 мг донепезила или гидрохлорида донепезила, обычно назначают в виде нанесения на участок кожи площадью от 5 до 120 см2 на время от около 1 до 7 дней.

Примеры

Нижеследующим представлено более подробное разъяснение настоящего изобретения с помощью примеров такового. Далее, если не оговорено нечто иное, «части» в описании означают «части по весу».

Примеры 1-19 и Сравнительные Примеры 1-6

В атмосфере инертного газа смесь 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 частей N-винил-2-пирролидона, 3 частей акриловой кислоты и 0,2 части азабисизобутиронитрила подвергли полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60ºС для получения этилацетатного раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А (содержание твердого отверждаемого под давлением клеевого средства 28%).

Затем покровные растворы, которые содержат стабилизаторы, показанные ниже в Таблице 2, получили смешением компонентов, показанных ниже в Таблице 1, и корректированием вязкости с помощью этилацетата. Таковые нанесли в виде покрытий на удаляемые прокладки из полиэтилентерефталата (РЕТ) до толщины в высушенном состоянии, составляющей 60 мкм, высушили и ламинировали с нанесением на подложки из полиэтилентерефталата (РЕТ), с образованием адгезивных композиций, с последующим выдерживанием в течение 48 часов при температуре 70ºС, для получения выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-19 и Сравнительных Примеров 1-6.

Измерение доли родственных соединений

Адгезивные композиции Примеров и Сравнительных Примеров экстрагировали метанолом, и экстракты проанализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC, ВЭЖХ) при следующих условиях.

Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)

Колонка HPLC-хроматографа: Inertsil (зарегистрированная торговая марка) ODS-2 (с внутренним диаметром 4,6 мм × 15 см длины, носитель 5 мкм) GL Science

Температура колонки: 35ºС

Подвижная фаза: водный раствор 1-декансульфоната натрия/ацетонитрил/70%-ная хлорная кислота = 650/350/1 (объемное соотношение)

Концентрация 1-декансульфоната натрия: 10 мМ, в расчете на всю подвижную фазу

Скорость потока: 1,4 мл/мин

Детектирование: ультрафиолетовый детектор (UV) (длина волны 271 нм)

Времена удерживания: донепезил = 11,0 минут, родственное соединение 1=12,8 минут, родственное соединение 2=3,9 минуты.

Соотношения площадей пиков на хроматограммах HPLC для родственных донепезилу соединений 1 и 2 и всех родственных соединений в целом к площади пика донепезила на хроматограммах HPLC в слоях приклеивающегося при надавливании клеевого средства выдержанных адгезивных композиций Примеров 1-19 и Сравнительных Примеров 1-6 показаны в Таблице 2 в виде доли родственного донепезилу соединения 1, доли родственного донепезилу соединения 2 и доли всех родственных донепезилу соединений соответственно.

Как ясно из Таблицы 2, в сравнении со Сравнительным Примером 1 доля любого из родственного соединения 1, родственного соединения 2 или всех родственных соединений в целом была улучшена в Примерах 1-19, смешанных с конкретными стабилизаторами. А именно доля родственного соединения 1 была ниже в Примерах 1-7, 9-14 и 16-19. В дополнение, доля родственного соединения 2 была ниже в Примерах 1-5, 7-10, 12-15 и 19. В дополнение, доля всех родственных соединений в целом была ниже в Примерах 1-5, 7, 9-10, 12-13 и 18-19.

В Сравнительных Примерах 2-6 не было никаких наблюдаемых эффектов ингибирования образования родственных соединений, несмотря на добавление типичных стабилизаторов, доля по меньшей мере одного из обоих родственного соединения 1 и родственного соединения 2 повышена в сравнении со Сравнительным Примером 1, не содержащим стабилизатора, и доля всех родственных соединений в целом также увеличена. В Сравнительном Примере 4, в частности, в котором использован (±)-α-токоферол, доля родственного соединения 1 была примерно в 22,5 раза выше, и количество родственного соединения 2 было примерно в 35,7 раз выше, чем в Сравнительном Примере 1, не содержащем стабилизатора. Это показывает, что стабилизация содержащих донепезил адгезивных композиций в действительности может быть ухудшена типичными стабилизаторами.

Примеры 20-24

Выдержанные композиции Примера 20 в виде повязок получили таким же путем, как в Примере 1, за исключением того, что 1,0 часть L(+)-аскорбиновой кислоты (далее называемой «аскорбиновая кислота»), использованной в примере 1, заменили на 0,5 части аскорбиновой кислоты и 0,5 части D(-)-изоаскорбиновой кислоты (далее называемой «изоаскорбиновая кислота»). В дополнение, выдержанные адгезивные композиции примеров 21-24 получили таким же путем, как в примере 20, за исключением того, что 0,5 части аскорбиновой кислоты и 0,5 части изоаскорбиновой кислоты, использованных в Примере 20, заменили комбинацией стабилизаторов, показанных в Таблице 3 (по 0,5 части каждого). Эти адгезивные композиции проанализировали, как описано ранее.

Как ясно из Таблицы 3, по меньшей мере одна из доли родственного соединения 1, доли родственного соединения 2 и доли всех родственных соединений в целом была меньше в Примерах 20-24, чем в Сравнительном Примере 1 в Таблице 2. В частности, доля родственного соединения 1 была синергически снижена в примерах 21-23, и в примере 21 была синергически снижена не только доля родственного соединения 1, но также доля всех родственных соединений в целом, тогда как в примере 23 была синергически снижена не только доля родственного соединения 1 и родственного соединения 2, но также доля всех родственных соединений в целом.

Примеры А-Е

Выдержанные адгезивные композиции Примера А получили таким же путем, как в Примере 1, за тем исключением, что 1,0 часть аскорбиновой кислоты, использованной в Примере 1, заменили на 0,99 части аскорбиновой кислоты и 0,01 части метабисульфита натрия. Подобным образом выдержанные адгезивные композиции Примеров B-I получили таким же путем, как в примере А, за исключением изменения содержания этих стабилизаторов, смешанных как показано в Таблице 4.

Эти адгезивные композиции проанализировали, как описано ранее. В дополнение, адгезивные свойства слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства оценивали в форме органолептических оценок согласно следующим критериям:

- исключительно хорошие адгезивные свойства;

Ο - хорошие адгезивные свойства;

Δ - адгезивные свойства в чем-то плохие, но в пределах допустимого диапазона;

Результаты показаны в Таблице 4.

Согласно результатам Примера 1, аскорбиновая кислота была определена как ингибирующая образование в особенности родственного соединения 2.

Как ясно из результатов Таблицы 4, образование родственного соединения 2 было подавлено в Примерах А-D. Однако когда доля аскорбиновой кислоты была снижена до 0,01% вес. в расчете на общий вес слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, количество образующегося родственного соединения 2 повысилось. Согласно данным Таблицы 4, образование родственного соединения 2 было подавлено, когда содержание аскорбиновой кислоты составляло 0,02% вес. в расчете на общий вес слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства. С другой стороны, как ясно из Таблицы 4, хотя адгезивные свойства несколько снизились, когда аскорбиновая кислота содержалась в количестве около 1% вес. в расчете на общий вес слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства, адгезивные свойства были улучшены при содержании 0,5% вес., и еще более улучшились при содержании 0,1% вес. В дополнение, поскольку стабилизирующее действие было сильнее в примере Е, чем в Примере 17, и поскольку адгезивные свойства были лучше в примере С, чем в Примере В, и лучше в Примере В, чем в Примере А, весовое отношение аскорбиновой кислоты к метабисульфиту натрия было показано предпочтительным в диапазоне от 100:1 до 1:100, более предпочтительно от 10:1 до 1:100 и наиболее предпочтительно от 1:1 до 1:100. Более того, количества каждого из родственных соединений были резко снижены в Примере Е по сравнению со Сравнительными Примерами, тем самым показывая благоприятный синергический эффект.

Далее, на основании результатов Таблицы 4 стабилизирующий эффект был явственно подтвержден, когда аскорбиновая кислота была в количестве от 0,01 до 9,99% вес., и метабисульфит натрия был в количестве от 0,01 до 9,99% вес., и предпочтительно, когда аскорбиновая кислота была в количестве от 0,02 до 9,99% вес., и метабисульфит натрия был в количестве от 0,01 до 9,91% вес. в расчете на общий вес слоя, приклеивающегося при надавливании клеевого средства (а именно общего сухого веса смеси, использованной для формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства). Более того, на основе результатов в Таблице 4 весовое отношение аскорбиновой кислоты к метабисульфиту натрия предпочтительно составляет от 1:100 до 100:1, более предпочтительно от 1:10 до 100:1 и наиболее предпочтительно от 1:25 до 100:1 с точки зрения конечного стабилизирующего эффекта.

1. Адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающий отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, по меньшей мере на одной стороне подложки, в которой
стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла, где стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и метабисульфитную соль металла, или аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и 2-меркаптобензимидазол.

2. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла.

3. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис [3 -(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла.

4. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона и тиосульфатной соли металла.

5. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис [3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина и тиосульфатной соли металла.

6. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутина и метабисульфитной соли металла.

7. Адгезивная композиция по п.1, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитной соли металла и сульфитной соли металла.

8. Адгезивная композиция, имеющая слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, содержащий донепезил, по меньшей мере на одной стороне подложки, причем слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства получен путем формования пленки из смеси, включающей отверждаемое под давлением клеевое средство, донепезил и стабилизатор, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис [3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла, где стабилизатор представляет собой аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и метабисульфитную соль металла, или аскорбиновую кислоту, металлическую соль или сложный эфир таковой и 2-меркаптобензимидазол.

9. Адгезивная композиция по п.8, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, цистеина, ацетилцистеина, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метил фенола, тетракис[3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, 3-меркапто-1,2-пропандиола, токоферолацетата, рутина, кверцетина, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, метабисульфитной соли металла, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла.

10. Адгезивная композиция по п.8, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис [3 -(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, сульфитной соли металла и тиосульфатной соли металла.

11. Адгезивная композиция по п.8, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 3(2)-трет-бутил-4-гидроксианизола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис [3 -(3 ',5 '-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина, кверцетина, гидрохинона и тиосульфатной соли металла.

12. Адгезивная композиция по п.8, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, этилендиаминтетрауксусной кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, тетракис [3 -(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)]пропионата пентаэритрита, токоферолацетата, рутина и тиосульфатной соли металла.

13. Адгезивная композиция по п.8, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлических солей или сложного эфира таковой, изоаскорбиновой кислоты или металлической соли таковой, 2-меркаптобензимидазола, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, металлической соли гидроксиметансульфиновой кислоты, рутина и метабисульфитной соли металла.

14. Адгезивная композиция по п.8, в которой стабилизатор содержит одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, металлической соли или сложного эфира таковой, 2-меркаптобензимидазола, метабисульфитной соли металла и сульфитной соли металла.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным тетрагидро-4Н-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинам общей формулы 1, их геометрическим изомерам или их смеси и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для стимуляции физической выносливости. .

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I).

Изобретение относится к производным N-(2-тиазолил)амида формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н; m равен 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы где R1, R2, R 3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к лейкопластырному препарату для введения через поверхность кожи 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридина (соединения А).

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к фармацевтической области и касается применения формирующих пленки полиуретанов, их смесей и сополимеров в фармацевтических препаратах для дермального или трансдермального введения активных ингредиентов.
Изобретение относится к медицине и описывает твердую лекарственную форму в виде распадающейся пероральной пленки, содержащей (а) пищевой щелочной агент, выбранный из группы, включающей гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид калия и их смеси; (б) фармацевтически эффективное количество активного кетопрофена, причем рН кетопрофена доведен до величины в интервале от 5,5 до 9; и (в) по меньшей мере один водорастворимый пленкообразующий полимер.

Изобретение относится к технологии приготовления инъекционной лекарственной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты, который применяют для профилактики или лечения коронарного атеросклероза, заболеваний печени, диабетической полинейропатии, интоксикаций.
Наверх