Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения



Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения
Фармацевтическая композиция глицина и способ ее получения

 


Владельцы патента RU 2452480:

Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ) (RU)

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Фармацевтическая композиция включает глицин, обогащенный гамма-кристаллической модификацией глицина, в количестве 90-98% и добавку нетоксичных органических кислот в количестве 2-10%. Доля гамма-модификации глицина составляет до 8-95% от общего количества глицина. В качестве добавок органических кислот выбраны нетоксичные кислоты: яблочная, малоновая, лимонная кислота, гидрат лимонной кислоты или их смеси. Способ получения фармацевтической композиции глицина осуществляется совместной механической обработкой в вибрационной мельнице компонентов композиции в течение 6-60 минут. Фармацевтическая композиция глицина по изобретению является стабильной в твердом состоянии. 2 н.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 9 пр.

 

Область техники

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Более конкретно, композициям аминокислот и карбоновых кислот, получаемым с помощью метода механохимической активации.

Уровень техники

Аминокислота глицин в настоящее время находит широкое применение в медицине. Препараты глицина способны уменьшать психоэмоциональное напряжение и агрессивность, повышать социальную адаптацию, нормализовать сон и повышать умственную работоспособность, уменьшать выраженность общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и снижать токсическое действие алкоголя (Gannon M.C., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307) [1]. В США препараты глицина одобрены для лечения негативной симптоматики у больных шизофренией (Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P.1234-1236) [2]. Обычно рекомендуют сублингвальный прием таблетки глицина, при этом отмечено, что употребление раствора глицина менее эффективно, чем сухого препарата (Гусев Е.И., Комиссарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. №4. С.37-38) [3]. Отсюда можно предположить, что биологическая активность глицина связана не только с его химической формулой, но и с характеристиками твердого вещества, такими, в частности, как его кристаллическая структура (полиморфная модификация). При использовании глицина в составе лекарственных форм его активность может зависеть также от строения и свойств супрамолекулярных комплексов со вспомогательными компонентами (excipients). Глицин имеет несколько кристаллических модификаций, из которых стабильными при нормальных условиях являются альфа- и гамма-формы глицина. Кристаллическая структура α-формы глицина, приведенная на рис.1а, представляет собой димеры, образующие двойные центросимметричные слои, связанные между собой посредством Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий (Jonsson P.G., Kvick A. // Acta Cryst, 1972, 28, P.1827-1833.) [4]. Структура гамма-модификации глицина, приведенная на рис.1б, имеет особенности, отличающие ее от структур двух других модификаций глицина (α-глицина и β-глицина), (пространственная группа симметрии Р31 или Р32, структура полярна и нецентросимметрична, построена из тройных спиралей, связанных водородными связями молекул глицина (Y.Iitaka // Acta Cryst, 1958, 11, Р.225-226)) [5], которые обеспечивают нелинейные оптические и пьезоэлектрические свойства структуры и позволяют предположить наличие свойств, делающих гамма-глицин более эффективным лекарственным препаратом благодаря тому, что димеры глицина, определяющие структуру альфа-глицина и трудно разрушаемые даже в растворе, в гамма-глицине отсутствуют.

Растворимость обеих форм глицина практически одинакова (Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008, 53, P.1133-1137) [6], поэтому объяснение подобного различия в биологической активности различных кристаллических форм глицина, по-видимому, стоит искать в области механизма растворения его различных кристаллических форм. В этой связи интересно отметить, что, по данным атомно-силовой микроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния (Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527) [7], при растворении полиморфных модификаций глицина в воде, в раствор переходят не отдельные изолированные молекулы, но фрагменты исходных кристаллических структур - центросимметричные димеры при растворении α-формы и полярные цепочки при растворении γ-формы.

Влияние альфа- и гамма-глицина на некоторые характеристики поведения крыс линии, имеющей генетическую каталепсию (ГК), представлены в таблице 1 (Маркель А.Л., Ачкасов А.Ф., Прокудина О.И. и др. // ДАН, 2010, т.434, №2, с.510-514) [8].

Таблица 1
Влияние глицина на поведение крыс в тесте «Темно-светлая камера»
контроль альфа-форма гамма-форма
Высовывание головы из темного отсека, шт. 0,6±0,3 1,4±0,5 2,5±0,7*
Высовывание головы из темного отсека, сек 1,0±0,5 3,3±1,0 5,8±1,8*
Латентный период высовывания головы, сек 226,7±32,5 213,5±23,3 128,1±39,4
Выход наполовину (передние лапы в светлом отсеке), шт. 0±0 0,3±0,2 1,2±0,7*
Выход наполовину (передние лапы в светлом отсеке), сек 0±0 0,7±0,5 3,8±1,9*
Латентный период выхода наполовину, сек 300±0 289±8,6 214,8±40,9*
% крыс, выходивших наполовину 0% 20% 40%#
* - р<0.05, ** - р<0.01 - γ-глицин по сравнению с плацебо (Mann-Whitney U-критерий);
# - р<0.03 - γ-глицин по сравнению с плацебо (χ2 критерий).

Подробные методики проведения поведенческих тестов описаны в (Whishaw I.Q., Kolb В. (Eds). The behavior of the laboratory rat. A Handbook with Tests. Oxford: Oxford Univ. Press. 2005. 504 p.) [9]. Статистическую обработку результатов проводили с применением непараметрического критерия Mann-Whitney (Statistica 6.0) (http:/www.statsoft.ru/home) [10]. Статистически значимыми считали различия при Р<0.05.

Известны способы получения гамма-модификации глицина.

Патентная заявка US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152 2006-11-23) [11]. Способ использования постоянного электрического поля в индукционной кристаллизации и контроле формирования кристаллов. Применение мощного постоянного электрического поля для пересыщенных растворов глицина с целью образования зародышей гамма-полиморфа глицина благодаря создаваемой ориентации сильно полярных молекул глицина в ранее существовавших кластерах, тем самым помогая им организоваться в кристаллическую структуру. Процесс проводили в специальной высоковольтной камере. Диапазон напряжений 400-800 тыс. В/м. Пересыщение до 1,85-2 исходных водных растворов глицина получали при нагревании до 62-64°С и выдерживании при данной температуре в течение ночи, после чего растворы глицина медленно охлаждали до комнатной температуры.

При напряженности 600 тыс. В/м происходила кристаллизация гамма-глицина в течение 30-90 мин. Начало зарождения кристаллов можно было наблюдать визуально по образованию игольчатых кристаллов.

Публикация международной заявки WO 0102075, 2001-01-11 [12], касается метода использования лазерного излучения для получения полиморфных модификаций, в частности, гамма-глицина из пересыщенных водных растворов глицина (3.7-3.9 моль/л) при температуре 50°С. Воздействуют мощным пучком лазера с длиной волны 1.06 мкм в импульсном режиме с частотой 10 импульсов в секунду. Через несколько часов возникают несколько кристаллов, которые через 1-2 дня достигают размеров 10 мм3.

Патентная заявка Японии JP 9067322, 1997-03-11 [13]. Получение гамма-глицина достигается быстрым охлаждением насыщенного раствора глицина (0.1-2.0 г глицина на 100 г воды). Насыщенный при 60-95°С водный раствор глицина подают в резервуар для кристаллизации, где поддерживается постоянная температура 20-45°С, достаточная для быстрого охлаждения раствора. После извлекают смесь кристаллического гамма-глицина и раствора и производят разделение твердой и жидкой составляющих.

Патентная заявка Японии JP 9003015, 1997-01-07 [14], на способ получения гамма-глицина путем перекристаллизации альфа-глицина. Перекристаллизацию проводят при нагревании в щелочных водных растворах (pH 10-14) в присутствии гидроксидов, карбонатов или окислов щелочных и щелочно-земельных металлов.

В литературе отсутствуют данные по получению композиций гамма-глицина с добавками.

Известна композиция глицина с добавками, защищенная патентом РФ №2171673 [15], включающая глицин, метилцеллюлозу, смазывающее, рыхлитель и воду. В патенте нет данных о фазовом состоянии глицина в получаемой композиции. Наши исследования продажного препарата, защищенного данным патентом и выпускаемого МНПК «Биотики», показали, что в образце присутствует только альфа-форма глицина, о чем свидетельствуют дифрактограммы образцов препарата, которые представлены на рисунке 2а, где кривая 1 соответствует дифрактограмме, снятой с поверхности таблетки, кривая 2 - измельченного препарата. Для сравнения на рисунке 2б представлены расчетные дифрактограммы кристаллических модификаций глицина. Кривая 1 соответствует альфа-модификации глицина, кривая 2 - гамма-модификации глицина.

Таким образом, в исследованном образце гамма-формы глицина не обнаружено.

К недостаткам данной композиции можно отнести отсутствие в ней гамма-модификации глицина, обладающей большей нейрофизиологической активностью (таблица 1).

Задача изобретения состоит в создании новой стабильной в твердом состоянии композиции, содержащей большее количество (до 95%) гамма-глицина от общего количества глицина.

Раскрытие изобретения

Поставленная задача решена созданием фармацевтической композиции глицина, обогащенной гамма-кристаллической модификацией глицина, с добавкой нетоксичной органической кислоты, выбранной из группы, включающей яблочную кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, гидрат лимонной кислоты или их смесь, при следующем соотношении компонентов (вес.%): глицин - 90-98%, указанная добавка - 2-10%, причем доля гамма-модификации глицина составляет до 8-95% от общего количества глицина, и способа получения композиции путем совместной механической обработки в вибрационной мельнице компонентов композиции в течение 6-60 минут.

Механохимия - область химии твердого тела, которая изучает влияние упругих и пластических деформаций на реакционную способность твердых тел.

Фазовые превращения молекулярных кристаллов, к которым относится глицин, при действии импульсов высоких температур и давлений, возникающих на контактах мелющее тело - обрабатываемое вещество, известны довольно давно, однако для альфа- и гамма-кристаллических модификаций глицина протекания фазовых переходов при их механической активации не выявлено.

Наличие различного рода добавок может существенно влиять на фазовые переходы, в том числе и в молекулярных кристаллах (Reactivity of Solids: Past, Present and Future / Ed. V.V.Boldyrev Oxford; Cambridge: Blackwell Science, 1996. 291 p.) [16]. Соединения (добавки) для экспериментов по совместной механической активации с глицином были выбраны по следующим принципам:

1. Возможность применения в фармацевтических препаратах или в биологически активных добавках, т.е. не обладающие высокой токсичностью;

2. Химическая стабильность при механохимической активации, плавлении и хранении в твердом виде.

Таблица 2
Свойства добавок
Название Структурная формула Температура плавления Ка*
Малоновая кислота +135,6°С 1.4·10-3
Яблочная кислота DL- +130-131°С 3.9·10-4
L, D- +98-100°С
Лимонная кислота +153°С 8.7·10-4
Моногидрат
+70-75°С
Янтарная кислота +185-190°С 6.2·10-5
Глутаровая кислота +95-96°С 4.6·10-5
а - константа кислотности, Kb - константа основности, даны для водных растворов при температуре +20-25°С, для глицина Ка - 1.3×10-10, Kb - 2.3×10-12 (Справочник химика под ред. Никольского, издание второе, т.4, М., 1967. 920 с.) [17].

Осуществление изобретения

Исходный для экспериментов глицин был получен методом перекристаллизации из воды коммерческого препарата «Союзхимреактив». Дифрактометрические исследования показали, что он представлял собой чистую альфа-кристаллическую модификацию глицина.

Гамма-глицин, используемый для калибровки дифрактометра, был получен из коммерческого препарата «Союзхимреактив» путем его перекристаллизации из раствора уксусной кислоты.

Были проведены предварительные исследования на устойчивость альфа-глицина без добавок к механической активации, для чего альфа-глицин, массой 2 г помещали в стальной реактор и проводили механическую обработку в течение 30 минут в мельнице дискретного типа. Извлеченный из реактора образец глицина представлял собой порошок белого цвета.

Образец был растворен в воде и проанализирован методом жидкостной хроматографии. Хроматографическое исследование проводили с помощью прибора высокоэффективной жидкостной хроматографии Милихром (Эконова, Россия), колонка ПронтоСил С18, подвижная фаза А - буфер рН 6.86, В - метанол. Определение проводили в градиентном режиме 15-23-100% В. В качестве стандарта были использованы водные растворы глицина и глицилглицина. Результаты хроматографического исследования показали идентичность глицина после механической активации и исходного альфа-глицина, а также отсутствие в смесях после механохимической активации глицилглицина.

Образец характеризовали также при помощи метода рентгенофазового анализа (Bruker D8-GADDS diffractometer, CuKα-излучение, λ=1.54184 Å, Hi-STAR двухкоординатный детектор). Показано, что образования гамма-модификации глицина при механической активации чистого альфа-глицина, без добавок других веществ, не наблюдается.

Эффективность использования совместной механической активации альфа-глицина с добавками для получения композиций с повышенным содержанием гамма-модификации глицина иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Механическую активацию осуществляли с помощью вибрационной мельницы SPEX-8000 (CetiPrep.Corp. USA).

Пример 1. Смесь, состоящую из 3.80 г глицина и 0.20 г яблочной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Образцы характеризовали при помощи метода рентгенофазового анализа (Bruker D8-GADDS diffractometer, CuKα-излучение, λ=1.54184 Å, Hi-STAR двухкоординатный детектор). Долю гамма-глицина в образце определяли по предварительно построенной зависимости соотношения интенсивностей рефлексов форм глицина от массового соотношения фаз глицина в приготовленных смесях кристаллических форм, где содержалось от 1 до 90% гамма-формы глицина.

Содержание гамма-глицина достигало 8-95% от общего содержания глицина (для 6-60 минут соответственно). Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.3, кривая 1.

Пример 2. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г яблочной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Содержание глицина достигало 95% после 30 мин механической обработки.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.3, кривая 2, и рис.4, кривая 2.

Пример 3. Смесь, состоящую из 0.95 г глицина и 0.05 г яблочной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Содержание гамма-глицина достигало 95% после 30 мин механической обработки.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.3, кривая 3.

Пример 4. Смесь, состоящую из 1.96 г глицина и 0.04 г яблочной кислоты (98-2% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Содержание гамма-глицина достигало 85% после 60 мин механической обработки.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены рис.4, кривая 1.

Пример 5. Смесь, состоящую из 1.80 г глицина и 0.20 г яблочной кислоты (90-10% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Содержание гамма-глицина достигало 90% после 18 мин механической обработки.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.4, кривая 3.

Пример 6. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г малоновой кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Содержание гамма-глицина достигало 90% после 30 мин механической обработки, а затем происходил спад.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.5, кривая 1.

Пример 7. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г гидрата лимонной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Содержание гамма-глицина стабилизировалось на 15-20% после 6 мин механической обработки.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.6, кривая 1.

Пример 8. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г лимонной кислоты (95-5% соответственно), помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Содержание гамма-глицина достигало 60% после 60 мин механической обработки.

Аналитические определения проводили по примеру 1.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.6, кривая 2.

Пример 9. Смесь, состоящую из 1.90 г глицина и 0.10 г смеси 3:1 (по массе) лимонной кислоты и гидрата лимонной кислоты, помещали в стальной реактор с мелющими телами диаметром 0.5-0.6 мм и производили механическую обработку в течение 6-60 минут.

Содержание гамма-глицина стабилизировалось на 95% после 18 мин механической обработки, затем после 42 мин происходил спад.

Результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.6, кривая 3.

Таким образом, в случае малоновой, яблочной и лимонной кислот в смесях происходит существенное накопление гамма-модификации глицина (до 95% от общего количества глицина). Малоновая и лимонная кислоты после определенного этапа начинают катализировать обратное превращение, что проявляется в падении содержания гамма-модификации глицина

В случае янтарной (результаты по исследованию содержания гамма-формы глицина в образце представлены на рис.5, кривая 2) и глутаровой кислот существенного накопления гамма-модификации глицина (свыше 10%) не наблюдается.

Источники информации

1. Gannon М.С., Nuttall J.A., Nuttall F.Q. // Am. J. Clin. Nutr. 2002. 76. P.1302-1307.

2. Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R. et al. // Am. J. Psychiatry. 1994. 151. №8. P.1234-1236.

3. Гусев Е.И., Комиссарова И.А., Алферова В.В. и др. // Terra Medica. 2001. №4. С.37-38.

4. Jonsson P.O., Kvick A. // Acta Cryst, 1972. 28, P.1827-1833.

5. Iitaka Y. // Acta Cryst., 1958. 11, P.225-226.

6. Xia Yang, Xiujuan Wang, and Chi Bun Ching // J. Chem. Eng. Data 2008. 53. P.1133-1137.

7. Chattopadhyay S., Erdemir D., Evans J.M.B. et al. // Cryst. Growth Design. 2005. V.5. №2. P.523-527.

8. А.Л.Маркель, А.Ф.Ачкасов, О.И.Прокудина, и др. // ДАН, 2010, т.434, №2, с.510-514.

9. Whishaw I.Q., Kolb В. (Eds). The behavior of the laboratory rat. A Handbook with Tests. Oxford: Oxford Univ. Press. 2005. 504 p.

10. http://www.statsoft.ru/home.

11. Патентная заявка US 2005256300 от 2005.11.17 (WO 2006124152, 2006-11-23).

12. Публикация международной заявки WO 0102075 - 2001-01-11.

13. Патентная заявка Японии JP 9067322 - 1997-03-11.

14. Патентная заявка Японии JP 9003015 - 1997-01-07.

15. Патент РФ №2171673.

16. Reactivity of Solids: Past, Present and Future / Ed. V.V.Boldyrev Oxford; Cambridge: Blackwell Science, 1996. 291 p.

17. Справочник химика под ред. Никольского, издание второе, т.4, М., 1965. 675 с.

1. Фармацевтическая композиция глицина, обогащенная гамма кристаллической модификацией глицина, с добавкой нетоксичной органической кислоты, выбранной из группы, включающей яблочную кислоту, малоновую кислоту, лимонную кислоту, гидрат лимонной кислоты или их смесь, при следующем соотношении компонентов, вес.%:

глицин 90-98
указанная добавка 2-10,

причем доля гамма модификации глицина составляет 8-95% от общего количества глицина.

2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 путем совместной механической обработки в вибрационной мельнице компонентов композиции в течение 6-60 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к углеразмольной технике и может быть использовано в энергетике, строительной, химической и других отраслях промышленности. .

Изобретение относится к передаточному механизму для истирающих мельниц, содержащих обкатывающиеся по чаше размольные вальцы. .

Изобретение относится к устройствам для измельчения сыпучего материала. .

Изобретение относится к устройствам для измельчения материалов, в частности минерально-органического сырья, и может найти применение на предприятиях комбикормового производства.

Изобретение относится к горному делу, в частности к устройствам для измельчения горной породы и техногенных строительных материалов с помощью реализации различных типов физического процесса измельчения, а именно: ударного разрушения, раздавливания, раскалывания и истирания.

Изобретение относится к устройствам для измельчения материалов. .

Изобретение относится к валковой мельнице для размалывания зернистого материала, такого как цементная сырьевая смесь, цементный клинкер и подобные материалы. .

Изобретение относится к области тонкого измельчения сыпучих материалов сухим способом и может быть использовано в электронной, керамической, химической, строительной и других отраслях промышленности.

Изобретение относится к области машиностроения. .

Изобретение относится к новым замещенным тетрагидро-4Н-тиено-пирроло[3,2-с]пиридинам общей формулы 1, их геометрическим изомерам или их смеси и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для стимуляции физической выносливости. .

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I).

Изобретение относится к производным N-(2-тиазолил)амида формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н; m равен 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемым солям.
Наверх