Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе



Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе
Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе
Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе
Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе
Соли 1,3-диэтилбензимидазолия - средства для лечения онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на их основе

 


Владельцы патента RU 2452485:

Страдомский Борис Витальевич (RU)
Аверин Константин Михайлович (RU)
Солодунов Юрий Юрьевич (RU)

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству на основе солей 1,3-диэтилбензимизадолия общей формулы:

где Х-=анион. Технический результат: получены композиции, обладающие высокой противоопухолевой активностью. 2 н.п. ф-лы. 3 табл., 5 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области онкологии, в частности к средствам для лечения злокачественных опухолей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что антигельминтный препарат Мебендазол, являющийся производным бензимидазола, проявляет противоопухолевую активность (Т.Mukhopadhyay, J.Sasaki, R.Ramesh, J.A.Roth. 2002. Mebendazole Elicits a Potent Antitumor Effect on Human Cancer Cell Lines Both in Vitro and in Vivo // Clinical Cancer Research. Vol.8, p.2963-2969).

Недостатком данного препарата является значительное количество противопоказаний и побочных эффектов при его применении. Противопоказания: гиперчувствительность, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, дисфункция печени, транзиторное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и мочевины крови, снижение уровня гемоглобина, беременность, кормление грудью (на время лечения следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст до 2 лет. Побочные действия: головокружение, головная боль, нарушение функций ЖКТ, нейтропения, выпадение волос (при высоких дозах), аллергические реакции: повышение температуры тела, кожная сыпь, зуд (Мебендазол (Mebendazole) инструкция по применению).

Наиболее близким к предложенному является лекарственное средство, входящее в состав фармацевтической композиции для лечения злокачественных новообразований, опухолей и вирусных инфекций" (RU 2197964, опуб. 10.02.2003), представляющее собой производное бензимидазола общей формулы:

которое ингибирует рост злокачественных новообразований и опухолей. Однако все соединения указанной общей формулы не являются солями катиона бензимидазолия, обладающего высокой фармакологической активностью.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, а также их приемлемых фармацевтических композиций, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения онкологических заболеваний, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.

Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, а также их приемлемых фармацевтических композиций, обладающих высокой активностью при лечении онкологических заболеваний.

Технический результат достигается обладающими активностью при лечении онкологических заболеваний веществами из группы солей 1,3-диэтилбензимизадолия общей формулы:

где Х-=анион.

Технический результат также достигается фармацевтической композицией, включающей соль 1,3-диэтилбензимизадолия вышеуказанной общей формулы и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в композиции, обладающей противоопухолевой активностью, включающей соль 1,3-диэтилбензимидазолия, могут использоваться следующие вещества:

для таблеток - крахмал картофельный, или стеарат натрия, или тальк, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для капсул - желатин (оболочка), крахмал картофельный, или стеарат натрия, или тальк, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для инъекционной формы - физиологический раствор или вода для инъекций;

для мазей - полиэтиленгликоль 400, или полиэтиленгликоль 1500, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для суппозиторий - полиэтиленгликоль 400, или полиэтиленгликоль 1500, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные наполнители, или их различные сочетания;

для капель для приема внутрь и местного применения - спирт этиловый, или калия йодид, или поливинилпирролидон низкомолекулярный, или иные вспомогательные вещества, или их различные сочетания.

Способ получения солей 1,3-диэтилбензимидазолия и их приемлемых фармацевтических композиций, для лечения онкологических заболеваний является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенные средства получают следующим образом.

Пример 1. Хлорид 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 64,5 г (1 М) хлористого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 72%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 13,4%, Сl 16,8%. Вычислено: N 13,3%, Сl 16,9%.

Пример 2. Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл o-ксилола, добавляют 156 г (1 М) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета. Выход 68%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 9,2%, J 43,7%. Вычислено: N 9,3%, J 42,0%.

Пример 3. Сульфат 1,3-диэтилбензимидазолия:

59 г (0,5 М) бензимидазола и 20 г (0,5 М) гидроксида натрия помещают в 300 мл спирта этилового, добавляют 77 г (0,5 М) диэтилсульфата и поддерживают температуру реакционной смеси в течение 3 часов в диапазоне +50-60°С. Охлаждают при -20°С, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55°С. Мелкие кристаллы белого цвета. Выход 65%. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 12,4%, S 7,1%. Вычислено: N 12,6%, S 7,2%.

Фармакологическую эффективность полученных солей 1,3-диэтилбензимидазолия изучали на культурах клеток эпидермоидной карциномы гортани человека (Нер2) и человеческой карциномы легких (А-549).

Соли 1,3-диэтилбензимидазолия вводили в суспензию клеток культур и инкубировали 36 часов

Опытная серия 1.

Хлорид 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 1,0 мМ.

Опытная серия 2.

Йодид 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 1,0 мМ.

Опытная серия 3.

Сульфат 1,3-диэтилбензимидазолия в конечной концентрации 0,5 мМ.

Контрольная серия.

Без добавления препарата.

По окончанию времени инкубации культуры помещали под фазово-контрастный микроскоп и подсчитывали количество клеток в поле зрения. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Выживаемость клеток Нер2 в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия
Абсолютное количество клеток в поле зрения, шт Выживаемость клеток, % к контролю Уменьшение кол-ва клеток, % к контролю
Контроль 2078±100 - -
1,3-диэтилбензимидазолия хлорид - 1,0 мМ 815±16* 39,2% -60,8%
1,3-диэтилбензимидазолия йодид - 1,0 мМ 785±18* 37,8% -62,2%
1,3-диэтилбензимидазолия сульфат - 0,5 мМ 750±20* 36,1% -63,9%
* - достоверность различия с контролем при Р<0,05.
Таблица 2
Выживаемость клеток А-549 в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия
Абсолютное количество клеток в поле зрения, шт. Выживаемость клеток, % к контролю Уменьшение кол-ва клеток, % к контролю
Контроль 756±15 - -
1,3-диэтилбензимидазолия хлорид - 1,0 мМ 225±21* 29,8% -70,2%
1,3-диэтилбензимидазолия йодид - 1,0 мМ 185±5* 24,5% -75,5%
1,3-диэтилбензимидазолия сульфат - 0,5 мМ 207±18* 27,4% -72,6%
* - достоверность различия с контролем при Р<0,05.

Из результатов, представленных в таблицах 1 и 2, следует, что в присутствии солей 1,3-диэтилбензимидазолия выживаемость клеток в культурах онкотрансформированных клеток статистически достоверно снижается до 24,5-39,2% по отношению к контролю.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте солей 1,3-диэтилбензимидазолия.

Фармацевтические композиции получают следующим образом.

Пример 1.

Мелкоизмельченные кристаллы 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (1 г) смешивали с крахмалом картофельным (9 г) и под прессом формировали таблетки массой 10 мг для перорального приема.

Пример 2.

Мелкоизмельченные кристаллы 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата (20 мг) растворяют в физиологическом растворе (10 мл), полученный 0,2% раствор для инъекций запаивали в ампулы.

Фармакологическую эффективность полученных фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия изучали на белых мышах, которым подкожно перевивали опухоль меланому В 16.

Животных разделяли на 3 группы. Первую контрольную группу составляли животные, не получавшие препарат. Животным второй группы трижды в сутки перорально вводили по одной таблетке, содержащей 1 мг 1,3-диэтилбензимидазолия йодида (50 мг/кг). Животным третьей группы трижды в сутки внутрибрюшинно вводили по 0,1 мл 0,2% раствора для инъекций, содержащего 0,2 мг 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата (10 мг/кг).

Препараты начинали применять через 48 часов после перевивки опухоли в течение 10 дней.

Измерение объема опухолей проводили на 3, 7, 10 и 13 дни после окончания лечения. По результатам измерений рассчитывали показатель торможение роста опухоли (ТРО), который вычисляли по формуле:

ТРО (%)=(Vk-Vo)/Vk×100,

где Vk и Vo - средний объем опухолей (мм3) в контрольной и опытной группах, который определялся как производное размеров трех перпендикулярных диаметров опухолевого узла.

Увеличение продолжительности жизни (УПЖ) леченных животных по сравнению с контролем вычисляли по формуле:

УПЖ%=(Мо-Мк)/Мк×100, где

Мо и Мк - средняя продолжительность жизни (сутки) в опытных и контрольных группах животных.

Активными в противоопухолевом отношении считали препараты, вызывающие торможение роста опухоли ≥50% в течение 7 дней после окончания лечения.

О токсическом действии препаратов судили по числу павших животных до начала гибели мышей в контрольной группе.

Статистическую обработку полученных данных проводили по методу Фишера-Стьюдента. Различия сравниваемых величин считали достоверным при р≤0,05.

Результаты оценки противоопухолевой активности полученных фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия в отношении перевиваемой опухоли мышей - меланомы В 16 представлены в таблице 3. Выявлено, что непосредственно после окончания лечения наблюдается торможение роста опухоли по сравнению с контрольной группой животных. Максимальный эффект получен при применении таблетированной формы 1,3-диэтилбензимидазолия йодида в дозе 50 мг/кг при ежедневном трехразовом в течение 10 дней введении: 80% ТРО непосредственно после окончания лечения, 67% ТРО в течение 7 дней и сохранение более 50% ТРО в течение 13 дней. Сходный эффект был получен и при внутрибрюшинном применении инъекционной формы 1,3-диэтилбензимидазолия сульфата в дозе 10 мг/кг. Гибели от токсичности ни в одной группе леченных животных не отмечено.

Таблица 3
Противоопухолевая активность фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия при их введении мышам с меланомой В16
Препарат/доза/способ введения Объем опухоли (мм3), М±m (ТРО%) УПЖ(%) Кол-во живот
ных в группе
Дни после окончания лечения
3 7 10 13
1,3-диэтилбензимидазолия йодид 50 мг/кг, п/о 559±85 1837±317 2920±789 4609±413 15 6
(80)** (67)** (66)** (58)**
1,3-диэтилбензимидазолия сульфат 10 мг/кг, в/б 1038±172 2350±490 3854±341 5278±207 11 6
(63)** (58)** (57)** (51)**
Контроль 2803±315 5627±450 8687±995 10841±2171 - 12
** - достоверное отличие от контроля при p≤0,05.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном противоопухолевом эффекте фармацевтических композиций солей 1,3-диэтилбензимидазолия.

При использовании изобретения выполняются следующие условия:

Вещества заявленной структуры могут быть получены химическим, а их приемлемые фармацевтические композиции могут быть получены технологическим способом. Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний в медицине.

1. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевой активностью, представляющее собой соль 1,3-диэтилбензимидазолия общей формулы:

где X-=анион.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая соль 1,3-диэтилбензимидазолия общей формулы по п.1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к замещенным производным имидазопиридина общей формулы (I) и к его энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, и фармацевтически приемлемым солям, в котором А представляет собой -NH-, -СН2-, -СН2-СН2- или связь; Х представляет собой фенил, фенил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим 5- или 6-членным кольцом, при этом гетероциклическое кольцо может содержать один или два гетероатома, выбранных из О и N, и при этом гетероциклическое кольцо дополнительно возможно замещено оксогруппой, 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий О в качестве гетероатома, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом каждый фенил и гетероарил возможно замещен от 1 до 2 R 14 и/или 1 заместителем R4b и/или 1 заместителем R5; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из следующих групп: C1-6-алкила и C1-6-алкилен-С3-7-циклоалкила, и при этом каждый алкил возможно замещен группой ОН, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое возможно замещено одним заместителем, выбранным из C1-6-алкила и О-С1-6 -алкила; R4b представляет собой C(O)NH2 , C(O)OH, С(O)NН-С1-6-алкил, C(O)N-(C1-6 -алкил)2, SO2-C1-6-алкил, оксогруппу, и при этом цикл по меньшей мере частично насыщен, NH2 , NH-C1-6-алкил, N-(С1-6-алкил)2 ; R5 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий N в качестве гетероатома; R3 представляет собой -(CR 8R9)n-T; R8 и R9 независимо друг от друга выбирают из следующих групп: Н и С 1-6-алкил; n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Т представляет собой или NR12R13; R10 представляет собой Н, NH2, ОН, С1-6-алкил, возможно замещенный одним ОН, атом галогена, NH(C1-6 -алкил) или N(С1-6-алкил)2; q равен 1 или 2; Y представляет собой СН2, NR11 или О; R11 представляет собой Н, или C1-6-алкил; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из следующих групп: Н, С1-6-алкила, C1-6 -алкинила, (СН2)0-2-С3-7 -циклоалкила, и С1-6-алкилен-О-С1-6-алкил, при этом C1-6-алкил возможно замещен одним галогеном; R14 представляет собой атом галогена, CN, С1-6 -алкил, возможно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, O-C1-6-алкила, O-С(O)С 1-6-алкила, O-С1-6-алкил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из ОН, O-С1-6-алкила, и O-С(O)С1-6-алкила, или ОН.

Изобретение относится к новым этоксикомбретастатинам формулы (I), обладающим противораковой активностью, к фармацевтической композиции, содержащей предлагаемые соединения, а также к способам получения некоторых из предлагаемых соединений.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения базально-клеточного рака кожи. .

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой монолитный имплант, содержащий (i) аналог рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (=LH-RH аналог) или его фармацевтически приемлемую соль в количестве менее 25% от общего веса композиции, (ii) гомогенный полимер полилактид, устойчивый к деградации, вызванной гамма-облучением и/или температурным воздействием, где устойчивый к деградации полимер полилактида демонстрирует степень разложения менее чем на 1000 Дальтон относительно среднего молекулярного веса полимера, после гамма-облучения дозой от 25 до 40 кГр ионизирующей гамма-радиации и/или где устойчивый к деградации полимер полилактида демонстрирует степень разложения менее чем на 1000 Дальтон относительно среднего молекулярного веса полимера, после температурного воздействия, при температуре около 30°C в течение периода не менее 24 месяцев, где полимер полилактид, устойчивый к деградации, имеет средний молекулярный вес от 4800 до 8600 Дальтон.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антитромботической активностью, которые, в частности, ингибируют фактор свертывания крови IXa, к способам их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к ингибиторам RSV-репликации формулы (I) их аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где Q означает гидрокси, С1-4алкилокси, С1-4алкилкарбониламино, С1-4алкилоксикарбониламино, карбоксил, С1-4алкилоксикарбонил, С1-4алкилкарбонил, аминокарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонил; каждый Alk представляет собой С1-6алкандиил; R 1 означает гетероцикл, выбранный из пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила и пирролила; где каждый из указанных гетероциклов необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо, выбран из группы, включающей гидрокси, С1-6алкил и гидроксиС1-6алкил; R2 означает атом водорода; R3 означает атом водорода; R4 обозначает Ar2; Ar2 означает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, например, 2, 3, 4 или 5, выбранными из галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, N(R5a N5b)-сульфонила, R5b-O-C1-6алкила, Het, Het-С1-6алкила, где Het означает морфолинил, N(R5aR5b)-С1-6алкила, N(R 5aR5b)-C(=O)-C1-6алкила; R5a означает атом водорода; R5b означает атом водорода, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения (I), и способам получения соединений (I).

Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, и может быть использовано для повышения антигипоксической активности бемитила основания (БО) при гипоксии с гиперкапнией.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Изобретение относится к ветеринарной паразитологии и может быть рекомендовано для лечения цестодозов и нематодозов
Наверх