Антагонисты trpv1 и их применение

Изобретение относится к соединениям формулы I

или его фармацевтически приемлемым производным, где значения радикалов X, W, R4, Ar1, Ar2, R3, R4, R20 такие, как представлено в пункте 1 формулы изобретения. Также изобретение описывает композицию для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК, на основе соединения формулы I, способ ингибирования TRPV1 функции в клетке, а также способ лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое может найти свое применение в медицине. 6 н. и 40 з.п.ф-лы, 10 пр., 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемые производные, где Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR10;
W представляет собой N или С;
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R4 отсутствует, в противном случае R4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF3, -галоген, -(C1-C6)алкил, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -СН(галоген)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -С(O)Н, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10 или -NO2;
R10 представляет собой -(C1-C4)алкил;
каждый R13 независимо представляет собой -Н, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкенил, -(C1-C4)алкинил или -фенил;
Ar1 представляет собой
, , , ,
, , ,
, , или ;
Ar2 представляет собой
, , ,
,
, , , или ;
с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
Y1, Y2, Y3 независимо представляют собой С, N или О;
где не более чем один из Y1, Y2 или Y3 может быть О и для каждого Y1, Y2 и Y3, который представляет собой N, N связан с одной RZ1 группой и для каждого Y1, Y2 и Y3, который представляет собой С, С связан с двумя R10 группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (C1-C6)алкильных групп, замещенных по всем Y1, Y2 и Y3;
R12a и R12b независимо представляют собой -Н или -(C1-C6)алкил;
Е представляет собой =O,=S,=СН(C1-C5)алкил, =СН(C1-C5)алкенил, -NH(C1-C6)алкил или =N-OR20;
R1 представляет собой -Н, -галоген, -(C1-C4)алкил, -NO2, -CN, -ОН, -ОСН3, -NH2, -С(галоген)2, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2 или -OCH2(галоген);
каждый R2 независимо представляет собой:
(a) -галоген, -ОН, -O(C1-C4)алкил, -CN, -NO2, -NH2, -(С1-C10)алкил, -(С2-C10)алкенил, -(С2-C10)алкинил, -фенил, или
(b) группу формулы Q;
где Q представляет собой
, , , , ,
, , , ,
, или ;
Z1 представляет собой -Н, -OR7, -SR7, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2-N(R20)2 или -галоген;
Z2 представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил, -CH2-OR7, -фенил или -галоген;
каждый Z3 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил или -фенил;
Z4 представляет собой -Н, -ОН, -OR10, -(C1-C6)алкил или -N(R20)2;
J представляет собой -OR20, -SR20, -N(R20)2 или -CN;
при условии, что по крайней мере одна R2 группа представляет собой группу формулы Q и при условии, что когда Z1 представляет собой -OR7 или -SR7, тогда Z2 не является -галогеном;
каждый R3 независимо представляет собой:
(a) -Н, (C1-C6)алкил или CH2OR7; или
(b) две R3 группы вместе образуют (С26)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С26)мостика; или
(c) две R3 группы вместе образуют -CH2-N(Ra)-CH2- мостик,

Ra выбирают из -Н, -(C1-C6)алкила, -(С38)циклоалкила, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2 или -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb выбирают из:
(a) -Н, -(C1-C6)алкила, -(С38)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(Rc)2, -N(Rc)-(С38)циклоалкила или -N(Rc)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или
(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(Rc)-фенила или -N(Rc)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R7 групп;
каждый Rc независимо выбирают из -Н или -(C1-C4)алкила;
каждый R7 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(C1-C6)алкенил, -(С26)алкинил, -(C3-C8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил, -фенил, -(C1-C6)галогеналкил, -(C1-C6)гидроксиалкил, -(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, -(C1-C6)алкил-N(R20)2 или -CON(R20)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой:
(a) -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил, -(С38)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или
(b) -Н, -CH2C(галоген)3, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -OCH2(галоген), -SC(галоген)3, -SCH(галоген)2, -SCH2(галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7;
каждый R11 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -галоген, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -OC(O)R7 или -OC(O)OR7;
каждый R14 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил, -(С38)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил, -(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, -фенил, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C1-C6)галогеналкил, -(С26)галогеналкенил, -(С26)галогеналкинил, -(С26)гидроксиалкенил, -(С26)гидроксиалкинил, -(C1-C6)алкокси(С26)алкил, -(C1-C6)алкокси(С26)алкенил, -(C1-C6)алкокси(С26)алкинил, -(C1-C6)алкокси(С38)циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(галоген)3, -SO2 (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R7)2, -(C1-C5)алкил-С=NOR7, -(C1-C5)алкил-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)алкил-NHSO2N(R7)2 или -(C1-C6)алкил-С(=NH)-Н(R7)2;
каждый R20 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил или -(С38)циклоалкил;
каждый R21 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил,
, ,
или ;
каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;
n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
каждый b независимо представляет собой 1 или 2;
q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

2. Соединение формулы II:

или его фармацевтически приемлемое производное, где
Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR10;
W представляет собой N или С;
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи, и когда пунктирная линия означает присутствие связи, или W представляет собой N, тогда R4 отсутствует, в противном случае R4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF3, -галоген, -(C1-C6)алкил, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -СН(галоген)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -С(O)Н, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10,-NHC(O)R13,-CON(R13)2,-S(O)2R10 или -NO2;
R10 представляет собой -(C1-C4)алкил;
каждый R13 независимо представляет собой -Н, -(C1-C4)алкил, -(C1-C4)алкенил, -(C1-C4)алкинил или -фенил;
Ar1 представляет собой
, , , ,
, или ;
Ar2 представляет собой
, , ,
,
, , , или ;
с представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
Y1, Y2, Y3 независимо представляют собой С или N;
где для каждого Y1, Y1 и Y3, который представляет собой N, N связан с одной R10 группой и для каждого Y1, Y2 и Y3, который представляет собой С, С связан с двумя R20 группами, при условии, что имеются не более чем общее количество, состоящее из двух (С16)алкильных групп, замещенных по Y1, Y2 и Y3;
R12a и R12b независимо представляют собой -Н или -(C1-C6)алкил;
Е представляет собой =O, =S, =СН(C1-C5)алкил, =СН(C1-C5)алкенил, -NH(C1-C6)алкил или =N-OR20;
R1 представляет собой -Н, -галоген, -(C1-C4)алкил, -NO2, -CN, -ОН, -ОСН3, -NH2, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2 или -OCH2(галоген);
каждый R2 независимо представляет собой:
(a) -галоген, -ОН, -O(C1-C4)алкил, -CN, -NO2, -NH2, -(С1-C10)алкил, -(С2-C10)алкенил, -(С2-C10)алкинил, -фенил, или
(b) группу формулы Q;
где Q представляет собой
;
Z1 представляет собой -ОН, -SH, -N(R20)2, -CH2-ОН, -CH2-SH или -CH2-N(R20)2;
Z2 представляет собой -Н, -СН3 или CH2OR7 и каждый Z3 независимо представляет собой -Н или -СН3;
J представляет собой -ОН, -SH или -N(R20)2;
при условии, что по крайней мере одна R2 группа представляет собой группу формулы Q;
каждый R3 независимо представляет собой:
(а) -Н или (C1-C6)алкил; или
(b) две R3 группы вместе образуют (С26)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -НС=СН- внутри (С26)мостика; или
(c) две R3 группы вместе образуют -CH2-N(Ra)-CH2- мостик,

Ra выбирают из -Н, -(C1-C6)алкила, -(C3-C8)циклоалкила, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2 или -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb выбирают из:
(a) -Н, -(C1-C6)алкила, -(С38)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(Rc)2, -N(Rc)-(С38)циклоалкила или -N(Rc)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или
(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(Rc)-фенила или -N(Rc)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R7 групп;
каждый Rc независимо выбирают из -Н или -(C1-C4)алкила;
каждый R7 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил, -(C3-C8)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил, -фенил, -(C1-C6)галогеналкил, -(C1-C6)гидроксиалкил, -(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкил, -(C1-C6)алкил-N(R20)2 или CON(R20)2;
каждый R8 и R9 независимо представляет собой:
(a) -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил, -(С38)циклоалкил, -(C5-C8)циклоалкенил или -фенил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 -ОН групп; или
(b) -Н, -CH2C(галоген)3, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -ОС(галоген)3, -ОСН(галоген)2, -OCH2(галоген), -SC(галоген)3, -SCH(галоген)2, -SCH2(галоген), -CN, -O-CN, -ОН, -галоген, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -SR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7;
каждый R11 независимо представляет собой -CN, -ОН, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -галоген, -N3, -NO2, -N(R7)2, -CH=NR7, -NR7OH, -OR7, -C(O)R7, -OC(O)R7 или -OC(O)OR7;
каждый R14 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил, -(С26)алкенил, -(С26)алкинил, -(C3-C8)циклоалкил, -(С58)циклоалкенил, -(C1-C6)алкокси-(C1-C6)алкил, -фенил, -С(галоген)3, -СН(галоген)2, -CH2(галоген), -(от 3- до 7-членный)гетероцикл, -(C1-C6)галогеналкил, -(С26)галогеналкенил, -(С26)галогеналкинил, -(С26)гидроксиалкенил, -(С26)гидроксиалкинил, -(C1-C6)алкокси(С26)алкил, -(C1-C6)алкокси(С26)алкенил, -(C1-C6)алкокси(С26)алкинил, -(C1-C6)алкокси(C3-C8)циклоалкил, -CN, -ОН, -галоген, -ОС(галоген)3, -N3, -NO2, -CH=NR7, -N(R7)2, -NR7OH, -OR7, -SR7, -O(CH2)bOR7, -O(CH2)bSR7, -O(CH2)bN(R7)2, -N(R7)(CH2)bOR7, -N(R7)(CH2)bSR7, -N(R7)(CH2)bN(R7)2, -N(R7)COR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -S(O)R7 или -S(O)2R7, -S(O)2N(R7)2, -SO2C(галоген)3, -SO2 (от 3- до 7-членного)гетероцикл, -CON(R7)2, -(C1-C5)алкил-C=NOR7, -(C1-C5)алкил-C(O)-N(R7)2, -(C1-C6)алкил-NHSO2N(R7)2 или -(C1-C6)алкил-C(=NH)-H(R7)2;
каждый R20 независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил или -(С38)циклоалкил;
каждый галоген независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I;
n представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
р представляет собой целое число, равное 1 или 2;
каждый b независимо представляет собой 1 или 2;
q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
s представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
t представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3; и m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.

3. Соединение формулы III:

или его фармацевтически приемлемая соль, где
Х представляет собой О, S, N-CN, N-OH или N-OR10;
W представляет собой N или С;
пунктирная линия означает присутствие или отсутствие связи и когда пунктирная линия означает присутствие связи или W представляет собой N, тогда R4 отсутствует, в противном случае R4 представляет собой -Н, -ОН, -OCF3, -галоген, -(C1-C6)алкил, -CH2OH, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2F, -СН(галоген)2, -CF3, -OR10, -SR10, -COOH, -COOR10, -C(O)R10, -С(O)Н, -OC(O)R10, -OC(O)NHR10, -NHC(O)R13, -CON(R13)2, -S(O)2R10 или -NO2;
каждый R3 независимо представляет собой:
(a) -Н или (C1-C6)алкил; или
(b) две R3 группы вместе образуют (С26)мостик, который является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R8 групп и указанный мостик необязательно содержит группу -HC=CH- внутри (С26)мостика; или
(c) две R3 группы вместе образуют -CH2-N(Ra)-CH2- мостик,

Ra выбирают из -Н, -(C1-C6)алкила, -(С38)циклоалкила, -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2 или -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb выбирают из:
(a) -Н, -(C1-C6)алкила, -(С38)циклоалкила, -(от 3- до 7-членного)гетероцикла, -N(Rc)2, -N(Rc)-(C3-C8)циклоалкила или -N(Rc)-(от 3-до 7-членного)гетероцикла; или
(b) -фенила, -(от 5- или 6-членного)гетероарила, -N(Rc)-фенила или -N(Rc)-(от 5- до 10-членного)гетероарила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 независимо выбранных R7 групп;
каждый Rc независимо выбирают из -Н или -(C1-C4)алкила;
m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
где Ar1 представляет собой:

R1 представляет собой -Cl, -F или -CF3;
где Ar2 представляет собой:
, , , , или
R14 представляет собой -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкил, -SO2CF3, -SO2(C1-C6)алкил, -ОСН3, -ОСН3СН3 или -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, -Cl или -F;
R14' представляет собой -Н, -Cl, -F, -Br, -СН3, -CH2CH3, -ОСН3, -ОСН(СН3)2 или -ОСН3СН3; и
каждый R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, изо-пропил или трет-бутил.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Х=O.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где R4 представляет собой галоген, предпочтительно F.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой галоген, предпочтительно Cl или F для соединений формулы I или II, и Cl, F или CF3 для соединений формулы III.

7. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой С и пунктирная линия отсутствует.

8. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой С и пунктирная линия представляет собой двойную связь.

9. Соединение по любому из пп.1-3, где W представляет собой N, R4 отсутствует и пунктирная линия отсутствует.

10. Соединение по п.1 или 2, где Ar1 представляет собой

причем для соединений формулы II n предпочтительно равен 1.

11. Соединение по п.1, где Q-группа выбрана из
, , , , или

12. Соединение по п.1, где n равен 1 и Q выбирают из
или

13. Соединение по п.1 или 2, где J выбирают из OR20 или -N(R20)2 и предпочтительно представляет собой OR20, наиболее предпочтительно ОН.

14. Соединение по п.1 или 2, где R20 выбирают из Н или -(C1-C6)алкила и предпочтительно представляет собой Н.

15. Соединение по п.1, где Z2 независимо выбирают из Н или (C1-C6)алкила и предпочтительно представляет собой Н.

16. Соединение по п.1, где Z1 представляет собой Н или -CH2OR7 и предпочтительно представляет собой Н.

17. Соединение по п.1, где Z2 выбирают из H1-(C1-C6)алкила или -CH2OR7 и предпочтительно представляет собой Н.

18. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой
.

19. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой

и где для соединений формулы I R14 предпочтительно независимо выбирают из галогена, С(галогена)3, -(C1-C6)алкила, OR7, ОС(галогена)3 или SO2C(галогена)3 и для соединений формулы II R14 предпочтительно независимо выбирают из Н, галогена, С(галогена)3, -(C1-C6)алкила, OR7, ОС(галогена)3 или SO2C(галогена)3, предпочтительно из галогена, С(галоген)3 или ОС(галоген)3.

20. Соединение по п.1 или 2, где галоген представляет собой F или Cl.

21. Соединение по п.1 или 2, где s или q равны 1 или 2.

22. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой

и где R8 и R9 независимо выбирают из Н, галогена и -(C1-C6)алкила и предпочтительно из Н или галогена, где галоген представляет собой C1 или F.

23. Соединение по п.2, где Z1 представляет собой Н, OR7 или CH2OR7 и предпочтительно представляет собой OR7, где R7 предпочтительно представляет собой Н или (C1-C6)алкил.

24. Соединение по п.2, где Z1 представляет собой ОН или CH2OH.

25. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой 2-пиридил или фенил, s или q равны 1 и R14 заместитель на 4-положении Ar2-заместителя.

26. Соединение по п.1 или 2, где Ar2 представляет собой 2-пиридил или фенил, s или q равны 2 и R14 заместитель в 3- и 4-положении Ar2-заместителя.

27. Соединение по п.2, где R1 представляет собой Cl, Z2 представляет собой Н и Z3 представляет собой Н.

28. Соединение по п.2, где R1 представляет собой Cl, R4 представляет собой F, Z2 представляет собой Н и Z3, представляет собой Н.

29. Соединение по любому из пп.1-3, где m равен 0.

30. Соединение по любому из пп.1-3, где m равен 1, и предпочтительно R3 представляет собой (C1-C6)алкил, наиболее предпочтительно -СН3 или -CH2CH3.

31. Соединение по п.3, где Ar2 выбирают из
, , , или .

32. Соединение по п.3, где Ar2 представляет собой
а)
или
б)

где R14 выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкила, SO2CF3, SO2(C1-C6)алкила, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, -Cl или -F,
в)
,
где R14' выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкила, SO2CF3, SO2(C1-C6)алкила, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, -ОСН3, -OCH2CH3, -Cl или -F,
г)
,
где R14' выбирают из -Н, -Cl, -F, -Br, -OCF3, -(C1-C6)алкила, SO2CF3, SO2(C1-C6)алкила, -ОСН3, -OCH2CH3, -ОСН(СН3)2 и предпочтительно представляет собой -CF3, -OCF3, ОСН3, OCH2CH3, -Cl или -F,
д)

или
е)

где каждый R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, изо-пропил или трет-бутил.

33. Соединение по п.3, где хиральный атом углерода Q-группы имеет (S)-конфигурацию:
.
или (R)-конфигурацию:
.

34. Соединение по п.2, где
a) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН и J представляет собой -ОН,
b) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH и J представляет собой -ОН.
c) W представляет собой С, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой

d) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой

е) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой

f) W представляет собой С, X представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген и Ar1 представляет собой

g) W представляет собой С, где пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой

и Ar2 представляет собой

h) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
,
и Ar2 представляет собой

i) W представляет собой С, X представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
,
и Ar2 представляет собой

j) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
,
и Ar2 представляет собой

k) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
,
и Ar2 представляет собой

l) W представляет собой С, пунктирная линия представляет собой двойную связь, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой
,
и Ar2 представляет собой

m) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -ОН, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой

и Ar2 представляет собой

n) W представляет собой С, Х представляет собой О, Z1 представляет собой -CH2OH, J представляет собой -ОН, R1 представляет собой -галоген, R4 представляет собой -галоген, Ar1 представляет собой

и Ar2 представляет собой

35. Соединение по п.34, где для вариантов g), h), k) или l) R1 представляет собой -Cl, Z2 представляет собой -H и Z3 представляет собой -H.

36. Соединение по п.34, где для вариантов i), j), m) или n) R1 представляет собой -Cl, Z2 представляет собой -H и Z3, представляет собой -H.

37. Соединение по п.3, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представляет собой -Cl, -F, -CF3, или -СН3;
R3 представляет собой -СН3 или -CH2CH3; и
R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, изо-пропил или трет-бутил.

38. Соединение по п.37, где R8 и R9 каждый независимо представляет собой -Н, -Cl, -Br, -F, -СН3, -ОСН3, -OCH2CH3, -CF3, или -OCF3.

39. Соединение по п.37 или 38, где R1 представляет собой -F и F3 представляет собой -СН3.

40. Соединение по п.3, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль.

41. Соединение по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемое производное представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

42. Соединение по п.41, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой фумарат.

43. Композиция для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК, содержащая соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

44. Способ ингибирования TRPV1 функции в клетке, включающий взаимодействие клетки, способной к экспрессии TRPV1 с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемым производным.

45. Способ лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК у животных, включающий введение животным, нуждающихся в нем, эффективного количества соединения по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемого производного.

46. Соединение по любому из пп.1-42 для применения в виде лекарственного препарата для лечения или профилактики боли, UI, язвы, ВЗК или СРК.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где n равно 0, 1, 2; G означает СН 2, CHR3; R1 означает Н, C1 -С6-алкил, С3-С6-алкенил, -CH 2Ph; R2, R3, R4 независимо друг от друга означают Н, СН3, -CH2F, -CHF 2, CF3; А означает 1,4-Ph, 1,3-Ph, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C1 -С4-алкила, С1-С4-алкокси, фторированного С1-С4-алкила и фторированного С1 -С4-алкокси; Е означает NR5, где R 5 означает Н, C1-С3-алкил; Ar означает радикал формулы A, F и G где Ra означает галоген, C1-С6-алкил, фторированный C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, фторированный C1-С6-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR 6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C1-С6-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один N и один О; R b и Rc независимо друг от друга означают Н, галоген, СН3, ОСН3, CH2F, OCH 2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2 CH2F, CH2CHF2, OCH2 CHF2, CH2CF3 или OCH2 CF3; Rd означает как Ra или означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C1-С6-алкила и C1 -С6-алкилтио; Re означает Н или определен как Ra; Rf определен как Ra; k равно 0, 1, 2, 3; j равно 0, 1, 2, 3, 4; при условии, что R a не означает F, CH2F, CHF2, CF 3, OCF3, если А означает 1,4-Ph, Ar означает радикал формулы (А) и Rb и Rc означают Н, галоген; за исключением соединений, где R1 означает пропил, G означает СН2, n равно 1, А означает 1,4-Ph, E означает NH, Ar означает радикал формулы (F) и Rd означает галоген, C1-С6-алкил, C2 -С6-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо; и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), X представляет собой NH, n обозначает число, равное 0-3, Y представляет собой прямую связь, -(СН2)p O-, -(CH2)q- или -(CH2) qSO2-, p обозначает число, равное 0-2, q обозначает число, равное 1-3, R1 представляет собой водород, -(CR4R5) p-A-R6 или -(CR4R5)q-R6, R2 представляет собой галоген, С1-С3-алкил или трифторметил, или представляет собой 5~6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный С1 -С3-алкилсульфонилом 6~12-членный арил, R3 представляет собой R7-X-B-X -, В представляет собой прямую связь или представляет собой 5~6-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.

Изобретение относится к 2-пиперидино-5-(тиенил-2)-6Н-1,3,4-тиадиазинам, гидробромидам (общей формулы I) и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6Н-1,3,4-тиадиазинам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Изобретение относится к новому очищенному соединению РМ 181104 формулы (I) (с молекулярной массой 1514 и молекулярной формулой C69H66N18O13 S5), его фармацевтически приемлемым солям, способам получения, ферментацией микроорганизма, принадлежащего видам Kocuria (ZMA В-1 / МТСС 5269), фармацевтическим композициям и его применению для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его таутомеру (Iа), или энантиомеру, или его физиологически приемлемой соли, где R1 представляет собой о-бром, R2 представляет собой п-фтор, R3 представляет собой C1-C4 алкил, R6 представляет собой тиазолил-2-ил, Х представляет собой метилен и Z представляет собой морфолинил.

Изобретение относится к соединениям формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Q представляет собой двухвалентный или трехвалентный радикал, выбранный из С6-10арила и гетероарила; где указанный арил или гетероарил в Q необязательно замещен вплоть до 3 раз радикалами, независимо выбранными из галогена, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -C(O)R20 и -C(O)OR20; где R 20 выбран из водорода и С1-6алкила; и где необязательно атом углерода, соседний с W2, может быть связан через CR31 или О с атомом углерода Q, с образованием 5-членного кольца, конденсированного с кольцами А и Q; где R31 выбран из водорода и С1-6алкила; W1 и W2 независимо выбраны из СR21 и N; где R21 выбран из водорода и -C(O)OR25; где R25 представляет собой водород; кольцо А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замененных группой, выбранной из -С(O)-, -C(S)- и -C(=NOR30)-, и может быть частично ненасыщенным, содержащим до 2 двойных связей; где R30 представляет собой водород; L выбран из С1-6алкилена, С2-6алкенилена, -OC(O)(CH2)n -, -NR26(CH2)n- и -O(СН 2)n-; где R26 выбран из водорода и С1-6алкила; где n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; q выбран из 0 и 1; t1, t2,t3 и t 4 каждый независимо выбран из 0, 1 и 2; R1 выбран из -X1S(O)0-2X2R6a , -X1S(O)0-2Х2OR6a , -X1S(O)0-2X2C(O)R6a , -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a , -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a и -X1S(O)0-2NR6aR6b ; где X1 выбран из связи, О, NR7a и С 1-4алкилена; где R7a выбран из водорода и С 1-6алкила; Х2 выбран из связи и С1-4 алкилена; R6a выбран из водорода, цианогруппы, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10 арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-8циклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R6a необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила замещенного цианогруппой, C1-6 алкоксигруппы и С6-10арил-C1-4алкоксигруппы; и R6b выбран из водорода и С1-6алкила; R3 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, C1-6алкила замещенного гидроксигруппой, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -С(O)R23 и -С(O)OR23; где R23 выбран из водорода и C1-6алкила; R4 выбран из R8 и -C(O)OR8; где R8 выбран из С1-6алкила, гетероарила, С3-8циклоалкила и гетероциклоалкила; где указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R8 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С 3-8циклоалкила и С1-6алкила замещенного галогеном; R5 выбран из водорода, С1-6алкила замещенного гидроксигруппой, и С1-6алкоксигруппы; гетероарил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 5 до 9 атомов углерода в кольце, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое 4-6-членное кольцо, в котором один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены группой, выбранной из -O-, -S- и -NR-, где R означает связь, водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R1 обозначает циклоалкил, гетероциклил, арил, алкил-О-С(О)-, алканоил или алкил, где каждый циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил, и где каждый алкил-О-С(О)-, алкил, алкоксигруппа и гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, галоген, карбоксигруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алканоил, алкил-SO2-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил- или алкоксигруппу, где алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкоксигруппы или галогена; R3 обозначает R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-С(O)-, где R8 и R9 независимо обозначают алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- или неароматический гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- и неароматический гетероциклил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алкил-С(O)-O- и алканоил; R4 и R5 независимо обозначают водород, алкил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(O)-алкил-, где эти две алкильные группы необязательно образуют кольцо, и где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(О)-алкил- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу и алкоксигруппу; R6 и R7 независимо обозначают водород, галогеналкил, галоген, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, гетероарил или алкил-S(O)2-, где каждый гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила; где "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы; "гетероарил" означает 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или к их фармацевтически приемлемым солям или к их оптическим изомерам, или смесям оптических изомеров.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения.

Изобретение относится к производным N-(2-тиазолил)амида формулы (I), где R1 и R2 независимо выбраны из Н, -NO2, фтора, хлора и йода, при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 отличен от Н; m равен 1 или 2, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы где R1, R2, R 3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I): и к их фармацевтически приемлемым солям, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную пиперазином или бензо[d]тиазолом, с фенильной частью, соединенной с В, причем пиперазин или бензо[d]тиазол может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из алкила или ацетила; В представляет собой -O-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой S(O)2 R4 или C(O)(CH2)n-C(O)OR 5; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой арил, который может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фторалкил, алкокси и трифторметокси; R5 представляет собой водород; n является целым числом от 1 до 3.

Изобретение относится к способу получения амидосодержащих 1,3,5-дитиазинанов общей формулы (I). .

Изобретение относится к производным 1,3,4-тиадиазолинов (I), тиадиазинонов (II) и тиадиазепинов (III), полученным на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, которые могут быть использованы для подавления патогенных бактерий, в частности воздействовать на систему секреции III типа у патогенов, общей формулы: где R представляет собой Н; R1 представляет собой Н, пиридинил; фенил, замещенный алкилом С1-С5, Hal, СF3; группу , где Х представляет собой S, замещенную алкилом С1-С5, COOR4; R2, R3 представляют собой алкил С1-С5, пиридинил, фенил, замещенный Hal, ОН, OR4 , a R4 представляет собой незамещенный алкил С1-С4.

Изобретение относится к соединению формулы I, где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом: А и В' являются одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N(CH2) n, где n является 0 или 1; (ii) (CH2)n , где n является 0, 1 или 2; (iii) C(O)(CH2)n , где n является 0 или 1; или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовать бивалентный радикал формулы: , где s и t каждый независимо является 1 или 2, и Х 1 представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1; В является одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N; (ii) кислородом; (iii) С= , где представляет собой кислород или серу; (iv) C(R6 )=C(R7); R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом; R1 выбирают из групп, указанных ниже: (i) фенильной группы, замещенной одним или более заместителем, таким как галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I, или алкильная1 группа; арильная1 или гетероарильная группа1; циано, NH-алкил1 , N(алкил1)(алкил1) и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу, или (ii) пиридинильной группы, которая может быть замещена одним заместителем, таким как галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br; алкильная1 группа; арильная1 группа; циано, NH-алкил1, N(алкил 1)(алкил1), и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную 1 группу; каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; Q выбирают из нижеуказанных групп: (i) алкил1 ; (ii) арил1; (iii) гетероарил1.

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где значения радикалов Q, R1, R2, R3, R4, X и Y, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемому in vivo сложному эфиру; при условии, что соединение не представляет собой: {(3S)-1-[5-(адамантан-1-илкарбамоил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или {(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир.
Наверх