Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита
Владельцы патента RU 2453303:
Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам в форме мази, и может найти применение при лечении атопического дерматита. Фармацевтическая композиция включает 0,05-0,10 мас.% дипептида на основе глутаминовой кислоты и вспомогательные компоненты. Дополнительно композиция включает 1,0-10,0 мас.% глицирризиновой кислоты в форме тринатриевой или триаммонийной соли. В качестве дипептида она содержит натриевую соль дипептида, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан и лизил-глутамин. Тем самым достигается повышение ее эффективности при лечении атопического дерматита за счет снижения зуда. 4 з.п.ф-лы, 3 табл., 3 пр.
Заявляемое изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам в форме мази (крема). Заявляемая фармацевтическая композиции может найти применение при лечении атопического дерматита.
Атопический дерматит (АД) - это хроническое аллергическое иммунозависимое заболевание, встречающееся во всех возрастных группах, но преимущественно у детей. Он часто начинается в младенческом возрасте и может продолжаться всю жизнь, причем периоды обострения сменяются периодами ремиссии. И типичная, пурригоподобная и экзематозная формы АД, и атипичные выражаются в поражениях кожи и сопровождаются зудом, подчас мучительным. Кроме того, больные АД подвержены инфекционным заболеваниям кожи, существенно отягощающим течение основного заболевания [Гомберг М.А. и др. Атопический дерматит. РМЖ, 1998, т.6, №20].
Лечение АД ставит целью уменьшение признаков болезни, особенно зуда, и лечение или предотвращение сопутствующих заболеваний, поскольку случай полного излечения АД, кроме самопроизвольного, не известны. Фармакотерапия АД включает применение топических кортикостероидов, ингибиторов кальциневрина (например, пимекролимуса) и иммунодепрессантов (Ацикловир) [Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии. РМЖ, 1998, №6, 363-367]. Применение этих препаратов вызывает, особенно при длительном применении, лекарственную устойчивость, вследствие которой требуется увеличения дозы, а также многочисленные побочные эффекты и осложнения [Атопический дерматит: наружная терапия. Рос. нац. согласительный документ по АД // под ред. Р.М.Хаитова и др., М., «Фармарус Принт», 2002, 68 с.]. Для усиления действия кортикостероидов, при снятии зуда назначаются антигистаминные препараты в виде системной терапии, реже для местного применения (например, финистилгель, содержащий малеат диметилена). Однако указанный препарат действует только при зуде слабой или умеренной интенсивности; системный прием антигистаминных препаратов при выраженном зуде имеет ряд побочных явлений и противопоказан, например, лицам, профессия которых требует особого внимания.
Системное применение лекарственных средств, кроме возможного побочного действия, не учитывает тот факт, что кожа - нейро-иммуно-эндокринный орган, - обладает значительной автономностью [Roosterman D. et al. Physiol. Rev. 2006, v.86, р.1309-1379]. Специальные исследования показали [Филимонова Т.М. и др. Рос., аллергологический журн., 2010, №4, с.43-45], что увеличение образования провоспалительных цитокинов наблюдается преимущественно в месте локализации патологического очага и не выявлено в клетках соматической иммунной системы. Автономность кожи требует обязательного применения топической (накожной) терапии, не исключая применения комплексной терапии.
Известно нестероидное лекарственное средство для лечения атопического дерматита в форме мази, содержащее в качестве действующего начала 1 мас.% пимекролимуса и вспомогательные компоненты [Wellington K., Jarvis В.Drugs., 2002, v.62, №5, p. 817-840]. Это средство выпускается фирмой Новартис под наименованием Элидел. При его применении снижается зуд, уменьшается потребность в кортикостероидах и количество обострений. Однако он не свободен от побочных эффектов: жжения, раздражения и гиперемии кожи в месте применения, а также присоединение вторичных инфекций, чаще всего фолликулитов [Allen В. et al. Arch. Dis. Child., 2003, V.88, №11, p.969-973]. Не рекомендуется также его применение при сопутствующих АД герпетических инфекциях.
Наиболее близкой по совокупности существенных признаков к заявляемой является фармацевтическая композиция, включающая 0,01-0,1 мас.% активной субстанции - натриевой соли дипептида глутаминовой кислоты-L-глутамил-L-триптофана, - и вспомогательные компоненты [Инструкция по применению препарата Тимоген, опубл. 07.02.2008, http://www.cytomed.ru/preparats/timogen/3]. Указанная фармацевтическая композиция в виде мазей и гелей наносится на пораженные участки кожи, что сопровождается снижением зуда и нормализацией структуры кожи. Она может применяться при осложнениях АД в форме герпетической инфекции. Однако отмечалось, что она не снимает выраженного зуда, свойственного тяжелым формам АД, и не дает в этом случае удовлетворительного результата.
Технический результат, на достижение которого направлено заявляемое изобретение, заключается в повышении эффективности фармацевтической композиции в лечении атопического дерматита.
Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция для лечения АД, включающая натриевую соль дипептида на основе глутаминовой кислоты и вспомогательные компоненты, дополнительно содержит глицирризиновую кислоту в форме натриевой или аммонийной соли, причем в качестве натриевой соли дипептида она содержит соль дипептида, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан и лизилглутамин, при следующем соотношении компонентов (мас.%):
| натриевая соль дипептида | 0,05-0,10 |
| глицирризиновая кислота | 1,0-10,0 |
| вспомогательные компоненты | остальное |
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать также 1,0-3,0 мас.% фумарата, или сукцината натрия, или кверцетина (3,3',4',5,7-пентагидроксифлавона), или 0,3-0,7 мас.% альфа-аминоуксусной кислоты.
Глицирризиновая кислота C42H62O16 представляет собой тритерпеновое соединение общей формулы, представленной ниже, выделенное из глицирризина - гликозида, полученного из корней солодки. Глицирризиновая кислота проявляет антивирусную активность в отношении вирусов герпеса и папилломы и используется в составе комплексной терапии при лечении генитального герпеса, папиломовирусной инфекции и др. [Толстиков Г.А. и др. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. Новосибирск, «ГЕО», 2007, с.147]. Она входит, например, в сложный состав облегчающих зуд косметических и фармацевтических композиций, применяющихся для лечения укусов насекомых или повреждений кожи, вызванных солнечным ожогом [заявка RU 98105614, М.кл. А61K 7/00, 1999]. Известно также средство «Фосфоглив», применяющееся для лечения, в частности, атопического дерматита [патент RU где X=H, Na, NH4
№2196585, М.кл. А61K 31/685, 2003]. «Фосфоглив» состоит из фосфолипида фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты в соотношении 4:1, в гранулированной, таблетированной или капсулированной форме и применяется в составе комплексной терапии на фоне полифепана, кетотифена и элокома (пример 2).
Таким образом, с одной стороны глицирризиновая кислота входит в состав противозудных средств; с другой - соединение в одной фармацевтической композиции глицирризиновой кислоты и альфа-глутамил-триптофана (тимогена) представлялось проблематичным по следующей причине.
Глицирризиновая кислота близка по структуре к кортикостероидам, то есть гормонам надпочечников. Тимоген является функциональным аналогом гормона тимуса. Известно, что гормоны тимуса и надпочечников находятся между собой в антагонистических отношениях. Так, на фоне введения тималина (экстракта тимуса) наблюдалось достоверное снижение концентрации кортизола [Г.М.Яковлев и др. Механизмы биорегуляции. СПб, «Наука», 1992, с.20; см. также: Малинин В.В. Коррекция пептидными препаратами тимуса и костного мозга, вторичных иммунодефицитных состояний. Автореферат дисс.1992, 22 стр.]. Поэтому отсутствие антагонизма между препаратами и выраженная суммация лечебных свойств композиции, включающей глицирризиновую кислоту и дипептид, оказались неожиданными и не вытекающими из известных специалистам данных.
В состав композиции также входят вспомогательные вещества (мазевая основа) в следующих количествах в расчете на 100% основы:
| парафин жидкий | 12,0-16,0 |
| вазелин | 2,0-7,0 |
| полиэтиленгликоля сорбитан | 3,0-5,0 |
| глицерол | 2,0-6,0 |
| сорбитана моностеарат | 1,5-5,0 |
| стеариловый спирт | 2,0-5,0 |
| цетиловый спирт | 1,0-3,0 |
| диэтиленгликоля моноэтиловый эфир | 1,0-3,0 |
| метилпарагидрокарбоксибензоат | 0,1-0,4 |
| ксантановая камедь | 0,1-0,4 |
| пропил парагидрокарбоксибензоат | 0,05-0,15 |
| вода очищенная | до 100,0 |
Композиция получена на обычном смесительном оборудовании, причем действующие компоненты вводились в форме водного раствора.
Заявляемая композиция исследовалась на примерах лечения атопического дерматита средней тяжести в отделении аллергодерматозов кожи клиники ГУП ФМБЛ Института иммунологии. Исследования проводились на шести группах взрослых больных. Каждая группа включала 10 больных. Все препараты два раза в сутки наносили тонким слоем на очаги атопического дерматита. Продолжительность курса составляла 21 сутки. Сопутствующую антигистаминную терапию проводили всем больным по одной схеме.
Определялась субъективная оценка клинической эффективности больными: улучшение, без изменений, ухудшение, а также исследовательская глобальная оценка (ИГО) и выраженность зуда в баллах. ИГО - это принятый в дерматологии интегральный метод оценки эффективности лечения АД.
Первая группа больных применяла крем (мазь), включающий 0,05 мас.% альфа-глутамил-триптофана в форме натриевой соли и мазевую основу - группа А.
Вторая группа больных получала крем, содержащий 2 мас.% натриевой соли глицирризиновой кислоты и мазевую основу - группа Б.
Третья группа больных получала заявляемую композицию, включающую 0,05 мас.% альфа-глутамил-триптофана и 2 мас.% глицирризиновой кислоты в форме аммонийной соли - группа В.
Четвертая группа больных получала заявляемую композицию, включающую 0,10 мас.% лизил-глутамина и 5 мас.% глицирризиновой кислоты в форме натриевой соли - группа Г.
Контрольная группа больных получала плацебо - мазевую основу композиции.
Результаты клинических исследований приведены в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | |||
| Субъективная оценка клинической эффективности топических препаратов | |||
| Группы | Субъективная оценка | результата лечения | |
| Улучшение | Без изменений | ухудшение | |
| А (n=10) | 4 (40%) | 6 (80%) | 0 |
| Б (n=10) | 5 (50%) | 5 (50%) | 0 |
| В (n=10) | 9 (90%) | 1 (10%) | 0 |
| Г (n=10) | 8 (80%) | 2 (20%) | 0 |
| Контроль (плацебо) (n=10) | 0 | 6 (60%) | 4(40%) |
| Таблица 2 | ||
| Изменение абсолютного показателя исследовательской глобальной оценки (ИГО) до и после применения заявляемой композиции и препаратов сравнения | ||
| Группы | Показатель ИГО | |
| До лечения | После лечения | |
| А (n=10) | 2,95±0,56 | 2,03±0,41 |
| Б (n=10) | 3,10±0,57 | 1,74±0,52 |
| В (n=10) | 2,96±0,54 | 1,12±0,42* |
| Г (n=10) | 2,84±0,76 | 1,32±0,39* |
| Плацебо (n=10) | 3,05±0,63 | 2,45±0,57 |
| * Достоверные различия с плацебо. |
Шестая группа больных (7 пациентов) получала заявляемую композицию, такую же, как группа В, но дополнительно содержащую 2 мас.% сукцината натрия. Композиции оценивали по выраженности зуда при нанесении их на пораженную кожу.
Результаты испытаний приведены в табл.3.
| Таблица 3 | ||
| Влияние дополнительного внесения 2% сукцината натрия в заявляемую композицию на выраженность зуда при нанесении композиции на пораженную кожу больных атопическим дерматитом | ||
| Препарат | Выраженность зуда, баллы | |
| До лечения | В процессе лечения | |
| Заявляемая композиция (n=10) | 5,70±0,34 | 2,93±0,21* |
| То же с добавлением 2% сукцината натрия (n=7) | 5,70±0,34 | 1,95±0,29 |
| Мазевая основа (n=10) | 5,70±0,34 | 5,80±0,39 |
| * Достоверные различия с плацебо. |
Из таблиц видно, что как субъективная оценка, так и ИГО показывают большую эффективность заявляемой композиции по сравнению с композициями, включающими действующие вещества по отдельности.
1. Фармацевтическая композиция для лечения атопического дерматита, включающая натриевую соль дипептида на основе глутаминовой кислоты и мазевую основу, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит глицирризиновую кислоту в форме тринатриевой или триаммонийной соли, а в качестве натриевой соли дипептида она содержит соль дипептида, выбранного из группы, включающей альфа-глутамилтриптофан и лизилглутамин, при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:
| натриевая соль дипептида | 0,05-1,0 |
| глицирризиновая кислота | 1,0-10,0 |
| мазевая основа | остальное |
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает 1,0-3,0 мас.% фумарата натрия.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1,0-3,0 мас.% сукцината натрия.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1,0-3,0 мас.% кверцитина.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 0,3-0,7 мас.% альфа-аминоуксусной кислоты.
