Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину



Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину
Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину

 


Владельцы патента RU 2453328:

ИПСЕН ФАРМА С.А.С. (FR)
БОРД ОФ СЬЮПЕРВАЙЗОРЗ ОФ ЛУИЗИАНА СТЭЙТ ЮНИВЕРСИТИ ЭНД ЭГРИКАЛЧЕР ЭНД МЕКЭНИКАЛ КОЛЛЕДЖ (US)

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения устойчивости к инсулину. Пациенту вводят периферически эффективное количество агониста меланокортинового рецептора-4. Агонисты меланокортинового рецептора-4 представляют собой циклические пептиды, содержащие коровую последовательность His-D-Phe-Arg-Trp-Cys. Изобретение обеспечивает эффективное лечение устойчивости к инсулину пептидными агонистами меланокортинового рецептора-4 при периферическом введении. 33 з.п. ф-лы, 11 ил., 21 табл.

 

Известный уровень техники

Меланокортины представляют собой семейство регуляторных пептидов, которые образуются в результате посттрансляционного процессинга прогормона проопиомеланокортина (ПОМК; 131 аминокислота в длину). В результате процессинга ПОМК образуются три класса гормонов; меланокортины, адренокортикотропный гормон и различные эндорфины (например, липотропин) (Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-363, (1993)).

В настоящее время охарактеризовано пять меланокортиновых рецепторов (MC-R). Они включают специфичный для меланоцитов рецептор (MC1-R), специфичный для коры надпочечников рецептор АКТГ (MC2-R), меланокортиновый-3 (MC3-R), меланокортиновый-4 (MC4-R) и меланокортиновый-5 (MC5-R) рецепторы. Все меланокортиновые рецепторы отвечают на пептидные гормоны класса меланоцитстимулирующих гормонов (МСГ) (Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)).

Меланокортиновые рецепторы привлекают большой интерес в качестве мишеней для дизайна новых терапевтических агентов для лечения нарушений, связанных с массой тела, таких как ожирение и кахексия. Один из рецепторов, MC4-R, представляет собой трансмембранный белок из 332 аминокислот, экспрессирующийся в мозге, а также в плаценте и тканях пищеварительного тракта (Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)). Недавно фармакологически подтверждено, что центральные рецепторы MC4-R являются первичными посредниками анорексигенных и орексигенных эффектов, описанных для агонистов и антагонистов меланокортина, соответственно (Giraudo et al., Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999); Chen et al., Transgenic Res., 9:145-54, (2000); Marsh et al., Nat Genet., 21:119-22, (1999); Balthasar et al., Cell, 123:493-505 (2005)).

Осложнения нарушений, связанных с массой тела, обычно включают неспособность продуцировать и использовать инсулин, часто приводящие к нарушению регуляции глюкозы. Последствия нарушения должного контроля метаболизма глюкозы влияют на многие аспекты здоровья в целом, включая энергетический метаболизм, нейропатию и заболевание сердца. Имеющийся в настоящее время прогресс в изучении лигандов меланокортиновых рецепторов, селективных для типа рецептора, свидетельствует о терапевтическом потенциале активации меланокортиновых рецепторов, особенно MC4-R, при лечении регуляции уровня глюкозы, включая метаболизм инсулина.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на применение пептидов, которые являются лигандами одного или более меланокортиновых рецепторов (MC-R), или их фармацевтически приемлемых солей для лечения млекопитающих, страдающих от устойчивости к инсулину. В одном варианте осуществления лиганды представляют собой агонисты меланокортинового рецептора-4. В предпочтительном варианте осуществления лиганды меланокортинового рецептора соответствуют формулам, описанным в настоящем документе, или отобраны из конкретных пептидов, описанных в настоящем документе.

Индивидуумы-млекопитающие с устойчивостью к инсулину могут характеризоваться ожирением или избыточной массой и могут терять массу в результате введения пептидов изобретения. Индивидуумы-млекопитающие с устойчивостью к инсулину могут также характеризоваться нормальной массой или быть худыми. Состояние устойчивости к инсулину у индивидуумов-млекопитающих можно лечить независимо от потери массы. Кроме того, индивидуумы-млекопитающие могут представлять собой людей любого возраста, таких как младенец, ребенок, взрослый или пожилой человек.

В первом варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора-4 формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств (смотри международную патентную заявку, публикация номер WO 2007/008704, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1

(I)

где:

A1 представляет собой Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp или Glu;

A3 представляет собой Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-аминокислоту или удален;

A4 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi или (X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

A5 представляет собой D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe или D-(Et)Tyr;

A6 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

A7 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal или D-Bip;

A8 представляет собой Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) или удален;

A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn или Lys;

A10 представляет собой Acc, HN-(CH2)t-C(O), L- или D-аминокислоту, или удален;

R1 представляет собой OH или NH2;

каждый из R2 и R3 независимо для каждого положения выбран из группы, состоящей из H, (C1-C30)алкила, (C1-C30)гетероалкила, (C1-C30)ацила, (C2-C30)алкенила, (C2-C30)алкинила, арил(C1-C30)алкила, арил(C1-C30)ацила, замещенного (C1-C30)алкила, замещенного (C1-C30)гетероалкила, замещенного (C1-C30)ацила, замещенного (C2-C30)алкенила, замещенного (C2-C30)алкинила, замещенного арил(C1-C30)алкила и замещенного арил(C1-C30)ацила;

каждый из R4 и R5 независимо для каждого положения представляет собой H,

(C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C1-C40)ацил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил, замещенный арил(C1-C40)алкил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2;

m независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

s независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

t независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо для каждого положения представляет собой H, F, Cl, Br, I, (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, (C2-C10)алкенил, замещенный (C2-C10)алкенил, (C2-C10)алкинил, замещенный (C2-C10)алкинил, арил, замещенный арил, OH, NH2, NO2 или CN; предлагаемые так, что

(I) когда R4 представляет собой (C1-C40)ацил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2, то R5 представляет собой H или (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил или замещенный арил(C1-C40)алкил;

(II) когда R2 представляет собой (C1-C30)ацил, арил(C1-C30)ацил, замещенный (C1-C30)ацил или замещенный арил(C1-C30)ацил, то R3 представляет собой H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)гетероалкил, (C2-C30)алкенил, (C2-C30)алкинил, арил(C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)гетероалкил, замещенный (C2-C30)алкенил, замещенный (C2-C30)алкинил или замещенный арил(C1-C30)алкил;

(III) либо A3, либо A8, либо оба должны присутствовать в указанном соединении;

(IV) когда A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, то A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys Pen или D-Pen;

(V) когда A2 представляет собой Asp или Glu, то A9 представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

(VI) когда A8 представляет собой Ala или Gly, то A1 не является Nle; и

(VII) когда A1 удален, то R2 и R3 оба не могут представлять собой H;

или его фармацевтически приемлемых солей.

В одном аспекте первого варианта осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества подгруппы лигандов меланокортинового рецептора непосредственно предшествующей формулы I, где:

A1 представляет собой A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val или удален;

A2 представляет собой Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen или D-Pen;

A3 представляет собой D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val или удален;

A4 представляет собой His или 3-Pal;

A5 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp или D-(Et)Tyr;

A6 представляет собой Arg или hArg;

A7 представляет собой Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp;

A8 представляет собой A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly или удален;

A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen или D-Pen;

A10 представляет собой Thr или удален;

где, по меньшей мере, один из A3 или A8 удален, но не оба,

или его фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительные соединения непосредственно предшествующей группы лигандов в соответствии с формулой (I), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой соединения формул:

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4

Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:5

Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

н-бутаноил-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:12

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

н-бутаноил-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17

н-бутаноил-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:61

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:19

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:21

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:23

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:25

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:31

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:35

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:37

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:47

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; SEQ ID NO:48

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:49

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51

Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:52

Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:52

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51

Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53

Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:21

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:23

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:25

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:31

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:35

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:37

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40 или

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:49

или их фармацевтически приемлемые соли.

Во втором варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора формулы (II) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств (смотри международную патентную заявку, публикация номер WO 2007/008704, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R2R3)-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-NH2

(II)

где:

A1 представляет собой Nle или удален;

A2 представляет собой Cys или Asp;

A3 представляет собой Glu или D-Ala;

A4 представляет собой His;

A5 представляет собой D-Phe;

A6 представляет собой Arg;

A7 представляет собой Trp, 2-Nal или Bal;

A8 представляет собой Gly, Ala, D-Ala, β-Ala, Gaba или Apn;

A9 представляет собой Cys или Lys;

каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из H или (C1-C6)ацил;

предлагаемого так, что

(I) когда R2 представляет собой (C1-C6)ацил, то R3 представляет собой H; и

(II) когда A2 представляет собой Cys, то A3 представляет собой Cys,

или его фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительные соединения непосредственно предшествующей группы соединений, которые пригодны для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой соединения формул:

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:56

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:56

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57 или

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:58

или их фармацевтически приемлемая соль.

В третьем варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества соединения для меланокортинового рецептора формулы (III) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств (смотри международную заявку, публикация номер WO 2007/008684, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R2R3)-B1-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-A11-A12-A13-B2-B3-R1

(III)

где:

B1 представляет собой пептидную часть, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот, где, по меньшей мере, 5 аминокислот независимо выбраны из группы, состоящей из L-Arg, D-Arg, L-hArg и D-hArg, или B1 необязательно удален;

A1 представляет собой Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp или Glu;

A3 представляет собой Gly, Glu, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-аминокислоту или удален;

A4 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi или (X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

A5 представляет собой D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, D-(Et)Tyr, D-Dip, D-Bip или D-Bpa;

A6 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

A7 представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-Dip или D-Bpa;

A8 представляет собой Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH2)s-C(O) или удален;

A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn или Lys;

A10 представляет собой Acc, HN-(CH2)t-C(O), Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp, Thr, L- или D-аминокислоту или удален;

A11 представляет собой Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp или удален;

A12 представляет собой Lys, Dab, Dap, Arg, hArg или удален;

A13 представляет собой Asp, Glu или удален;

B2 представляет собой пептидную часть, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот или удален;

B3 представляет собой пептидную часть, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот, где, по меньшей мере, 5 аминокислот независимо выбраны из группы, состоящей из L-Arg, D-Arg, L-hArg и D-hArg, или удален;

R1 представляет собой OH или NH2;

R2 и R3, каждый независимо для каждого положения выбран из группы, состоящей из H, (C1-C30)алкила, (C1-C30)гетероалкила, (C1-C30)ацила, (C2-C30)алкенила, (C2-C30)алкинила, арил(C1-C30)алкила, арил(C1-C30)ацила, замещенного (C1-C30)алкила, замещенного (C1-C30)гетероалкила, замещенного (C1-C30)ацила, замещенного (C2-C30)алкенила, замещенного (C2-C30)алкинила, замещенного арил(C1-C30)алкила и замещенного арил(C1-C30)ацила;

R4 и R5, каждый независимо для каждого положения представляет собой H, (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C1-C40)ацил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил, замещенный арил(C1-C40)алкил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2;

n независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

m независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

s независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7;

t независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7;

X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо для каждого положения представляет собой H, F, Cl, Br, I, (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, (C2-C10)алкенил, замещенный (C2-C10)алкенил, (C2-C10)алкинил, замещенный (C2-C10)алкинил, арил, замещенный арил, OH, NH2, NO2 или CN;

предлагаемые так, что

(I) когда R4 представляет собой (C1-C40)ацил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2, то R5 представляет собой H, (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил или замещенный арил(C1-C40)алкил;

(II) когда R2 представляет собой (C1-C30)ацил, арил(C1-C30)ацил, замещенный

(C1-C30)ацил или замещенный арил(C1-C30)ацил, то R3 представляет собой H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)гетероалкил, (C2-C30)алкенил, (C2-C30)алкинил, арил(C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)гетероалкил, замещенный (C2-C30)алкенил, замещенный (C2-C30)алкинил или замещенный арил(C1-C30)алкил;

(III) ни B1, ни B2 не содержит одной или более из следующих аминокислотных последовательностей: Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)2-Gln-Ala-(Arg)2, Tyr-Ala-Arg-(Ala)2-(Arg)2-(Ala)2-(Arg)2, Tyr-Ala-(Arg)9, Tyr-(Ala)3-(Arg)7, Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Ala-(Arg)3 или Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)2-Pro-(Arg)2;

(IV) либо B1, либо B2, либо оба должны присутствовать в указанном соединении;

(V) когда A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, то A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen; и

(VI) когда A2 представляет собой Asp или Glu, то A9 представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте третьего варианта осуществления изобретение направлено на применение соединений формулы (III) для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, где

B1 представляет собой Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg-Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)8, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)8-Gln-Arg, (Arg)9, (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc; или удален;

B2 представляет собой β-Ala, β-Ala-Gly, β-Ala-Tyr, β-Ala-Tyr-Gly, (β-Ala)2, (β-Ala)2-Gly, (β-Ala)2-Tyr, (β-Ala)2-Tyr-Gly, Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc-Tyr-Gly, (Doc)2, (Doc)2-Gly, (Doc)2-Tyr, (Doc)2-Tyr-Gly, или удален;

B3 представляет собой Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5, Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4, Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5, Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3, Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2, Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg, Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln, Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5, Arg- Gln-(Arg)7, Arg-Gln-(Arg)8, (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3, (Arg)2-Gln-(Arg)6, (Arg)2-Gln-(Arg)7, (Arg)3-Gln-(Arg)5, (Arg)3-Gln-(Arg)6, (Arg)4-Gln-(Arg)4, (Arg)4-Gln-(Arg)5, (Arg)5, (Arg)5-Gln-(Arg)3, (Arg)5-Gln-(Arg)4, (Arg)6, (Arg)6-Gln-(Arg)3, (Arg)7, (Arg)7-Gln-(Arg)2, (Arg)8, (Arg)8-Gln-Arg, (Arg)9 (Arg)9-Gln, (D-Arg)5, (D-Arg)6, (D-Arg)7, (D-Arg)8, (D-Arg)9, Gln-Arg-(Lys)2-(Arg)5, Gln-(Arg)8, Gln-(Arg)9 или удален;

A1 представляет собой A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met, β-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro или удален;

A2 представляет собой Cys;

A3 представляет собой D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val или удален;

A4 представляет собой His;

A5 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, D-Trp или D-(Et)Tyr;

A6 представляет собой Arg или hArg;

A7 представляет собой Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp или D-Trp;

A8 представляет собой A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly или удален;

A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen или D-Pen;

A10 представляет собой Pro, Thr или удален;

A11 представляет собой Pro или удален;

A12 представляет собой Arg, Lys или удален;

A13 представляет собой Asp или удален;

каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H или ацил;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительные лиганды непосредственно предшествующей группы соединений в соответствии с формулой (III), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой соединения формул:

Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO:60)

Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO:61)

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:62)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:62)

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:63)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:64)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:65)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:66)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:67)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:68)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:69)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:69)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:70)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:72)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:73)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:74)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:75)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:76)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:77)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2; (SEQ ID NO:78)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:79)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:80)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:80)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:81)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:82)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:82)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:81)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:83)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:84)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:83)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2-NH2; (SEQ ID NO:85)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:86)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln-NH2; (SEQ ID NO:87)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:88)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:89)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:88)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:90)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:91)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:92)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:93)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:94)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:95)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:96)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:97)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:92)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:98)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:99)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:100)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:101)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:102)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:103)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:104)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:105)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:100)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:101)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:102)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:103)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:106)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:107)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:108)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:109)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2-NH2; (SEQ ID NO:110)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2; (SEQ ID NO:111)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln-NH2; (SEQ ID NO:112)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:113)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:113)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:114)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:114)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:115)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:115)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:116)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:116)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:117)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:117)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:118)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:118)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:119)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:119)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:120)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:120)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:121)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:121)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:122)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:122)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:123)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:123)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:124)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:124)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:125)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:125)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:126)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:126)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:127)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:127)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:128)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:128)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:129)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:129)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:130)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:130)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:131)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:131)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:132)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:133)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:133)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:134)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:134)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:135)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:135)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:136)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:137)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:136)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:138)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:138)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:138)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:139)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:140)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:141)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:142)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:141)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:142)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:143)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:144)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:145)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:146)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:148)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:147)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:147)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:148)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:149)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:149)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:151)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:150)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:150)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:151)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:152)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:152)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:154)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:153)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:153)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:154)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:155)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:155)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:157)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:156)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:156)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:157)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:158)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:158)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:159)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:160)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:161)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:162)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:164)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:163)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:163)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:164)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:165)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:165)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:166)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:166)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:168)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:167)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:167)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:168)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:170)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:169)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:169)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:170)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:171)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:171)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:173)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:172)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:172)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:173)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:174)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:174)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:175)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:176)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:177)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:178)

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:179)

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:180)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:181)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:182)

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:183)

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:184)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:183)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:185)

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:186)

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:185)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:186)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:188)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:187)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:188)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:189)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:190)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:189)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:190)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:191)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:192)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:191)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:192)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:193)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:194)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:193)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:194)

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:195)

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:196)

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:197)

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:198)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:199)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:200)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:199)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:200)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:201)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:202)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:203)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:203)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:205)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:204)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:204)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:205)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:207)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:206)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:206)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:207)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:208)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:208)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:209)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:210)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:209)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:211)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:212)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:213)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:213)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:267)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:214)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:216)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:214)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:217)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:215)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:216)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:215)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:217)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:218)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:219)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:218)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:219)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:221)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:220)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:221)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:222)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:223)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:222)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:223)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:224)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:225)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:224)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:225)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:227)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:226)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:228)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:227)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:228)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:229)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:230)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:232)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:231)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:232)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:233)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:234)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:235)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:236)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:235)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:236)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:237)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:238)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:237)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:238)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:239)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:240)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:239)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:240)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:241)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:242)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:241)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:242)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:243)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:244)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:243)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:244)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:245)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:246)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:245)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:246)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:247)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:248)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:247)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:248)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:249)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:250)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:249)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:250)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:251)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:252)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:251)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:252)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:253)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:254)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:253)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:254)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:255)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:256)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:255)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:256)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:257)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:258)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:257)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:258)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:259)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:260)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:259)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:260)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:261)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:262)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:261)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:262)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:263)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:264)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:263)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:264)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:265)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:266)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:265) или

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:266);

или их фармацевтически приемлемые соли.

В четвертом варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества соединения для меланокортинового рецептора формулы (IV) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и пролекарств, причем соединения имеют следующую формулу (формула (IV)):

Ac-c(Cys-Glu-His-A1-Arg-A2A3-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2

(IV)

где:

A1 представляет собой D-изомер X-Phe или 2-Nal, где X представляет собой галоген;

A2 представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal или Trp; и

A3 представляет собой Aib, Ala, β-Ala или Gly,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения непосредственно предшествующей формулы, раскрытые как пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, включают следующие:

Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:268)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:2690)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:270) или

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:270),

или их фармацевтически приемлемые соли.

В изобретении дополнительно предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества соединения для меланокортинового рецептора, модифицированного частью гидантоина, в соответствии с формулами (V), (VI) или (VII), и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и пролекарств.

В соответствии с пятым вариантом осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора в соответствии со следующей формулой (V), его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и/или пролекарств (смотри международную патентную заявку номер PCT/US08/06675, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

где

X выбран из группы, состоящей из -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r- и -(CH2)r-NR8-C(O)-(CH2)t-;

R1 и R2, каждый независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

R3 представляет собой -OH или -NH2;

R4 и R5, каждый независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

X1 представляет собой ;

A1 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi, 3-Thi или удален;

A2 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

A3 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A4 представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe или Trp;

R6 и R7, каждый, независимо от каждого их положения, представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, арил((C1-C5)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)гетероалкил или замещенный арил(C1-C5)алкил, при условии, что R6 и R7 могут быть объединены вместе с образованием кольца;

R8 представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

r независимо для каждого своего положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; и

t независимо для каждого своего положения представляет собой 1 или 2.

Предпочтительно соединение в соответствии с указанной выше формулой, находящее применение для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, включает соединения, где X1 выбран из группы, состоящей из:

Примеры вариантов осуществления указанного выше класса соединений, пригодных для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой следующее:

c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO: 271)

c[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:271)

c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:272) или

c[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:272)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; (SEQ ID NO:273) или

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO: 274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; (SEQ ID

NO:276)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; (SEQ ID NO:276) или

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO:276)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO:277).

В соответствии с шестым вариантом осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества соединения для меланокортинового рецептора в соответствии с формулой (VI), его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов и/или пролекарств (смотри международную патентную заявку номер PCT/US08/06675, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

где

X1 представляет собой ;

X2 представляет собой ;

A1 представляет собой Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen или D-Pen;

A2 представляет собой L- или D-аминокислоту;

A3 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi или 3-Thi;

A4 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

A5 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A6 представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe или Trp;

A7 представляет собой Asp, Cys, D-Cys, Dab, Dap, Glu, Lys, Orn, Pen или D-Pen;

R1 представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

R2 и R3, каждый независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, арил(C1-C5)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)гетероалкил или замещенный арил(C1-C5)алкил, или R2 и R3 могут быть конденсированы вместе с образованием циклической части;

R4 представляет собой CO2H или C(O)NH2;

R5 и R6, каждый независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, арил(C1-C5)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)гетероалкил или замещенный арил(C1-C5)алкил, или R5 и R6 могут быть конденсированы вместе с образованием циклической части;

R7 и R8, каждый независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, арил(C1-C5)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)гетероалкил или замещенный арил(C1-C5)алкил; или R7 и R8 могут быть конденсированы вместе с образованием циклической части;

R9 представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил; и

n независимо для каждого своего положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

или их фармацевтически приемлемой соли.

Соединения предпочтительного класса в соответствии с формулой (VI), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой такие соединения, в которых:

A1 представляет собой Cys;

A2 представляет собой D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu или D-Phe;

A3 представляет собой His;

A4 представляет собой D-2-Nal или D-Phe;

A5 представляет собой Arg;

A6 представляет собой Trp; и

A7 представляет собой Cys или Pen;

каждый из R1, R2, R3 и R9 независимо представляет собой H;

R4 представляет собой C(O)NH2;

каждый из R5 и R6 независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, замещенный (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)гетероалкил, или R5 и R6 могут быть конденсированы вместе с образованием циклической части; и

каждый из R7 и R8 независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, замещенный (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)гетероалкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения непосредственно вышеуказанной формулы (формулы (VI)), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, включают:

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO:280)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO:280)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:281)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:281)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:282)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:282)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO:280)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO:280)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279) или

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)

Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)

Гидантоин(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284) или

Гидантоин(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:285)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:285)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:286)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:286)

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:287)

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:287)

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:288) и

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:288)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:289);

или их фармацевтически приемлемые соли.

В седьмом варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора, принадлежащего к классу циклических пептидных аналогов, которые представляют собой лиганды меланокортиновых рецепторов, имеющие структуру в соответствии с формулой (VII), как изображено ниже, (смотри международную патентную заявку номер PCT/US08/06675, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

где

X выбран из группы, состоящей из -CH2-S-S-CH2-, -C(CH3)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-C(CH3)2-, -C(CH3)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)2-S-S-CH2-, -CH2-S-S-(CH2)2, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-, -C(CH3)2-S-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-S-C(CH3)2-, -(CH2)t-C(O)-NR8-(CH2)r- и -(CH2)rNR8-C(O)-(CH2)t-;

каждый из R1 и R5, независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил;

каждый из R2 и R3 независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил, (C1-C10)гетероалкил, арил(C1-C5)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)гетероалкил или замещенный арил(C1-C5)алкил, или R2 и R3 могут быть конденсированы вместе с образованием кольца;

R4 представляет собой OH или NH2;

каждый из R6 и R7 независимо представляет собой H, (C1-C10)алкил или замещенный (C1-C10)алкил,

A1 представляет собой L- или D-аминокислоту или удален;

A2 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi или 3-Thi;

A3 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe или D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe;

A4 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys или Orn;

A5 представляет собой Bal, 1-Nal, 2-Nal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe или Trp;

r независимо для каждого своего положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; и

t независимо для каждого своего положения представляет собой 1 или 2;

или их фармацевтически приемлемых солей.

В предпочтительном аспекте соединения формулы (VII) пригодны для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы,

A1 представляет собой Ala, D-Ala, Asn, Asp, Gln, Glu или Gly;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы (VII), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего, включают следующие соединения:

c[Гидантоин(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290) или

c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:291) или

c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:291);

или их фармацевтически приемлемые соли.

В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора в соответствии с формулой (VIII) (смотри международную патентную заявку номер PCT/US08/07411, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R2R3)-A0-A1-c(A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9)-A10-R1

(VIII)

где:

A0 представляет собой ароматическую аминокислоту;

A1 представляет собой Acc, HN-(CH2)m-C(O), L- или D-аминокислоту;

A2 представляет собой Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen или D-Pen;

A3 представляет собой Aib, Ala, β-Ala, Gaba, Gly или D-аминокислоту;

A4 представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, (X1,X2,X3,X4,X5)Phe, Taz, 2-Thi или 3-Thi;

A5 представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, L-Phe, D-(X1,X2,X3,X4,X5)Phe, L-Phe, D-Trp или D-(Et)Tyr;

A6 представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH2)n-N(R4R5))-C(O);

A7 представляет собой Bal, D-Bal, Bip, D-Bip, 1-Nal, D-1-Nal, 2-Nal, D-2-Nal или D-Trp;

A8 представляет собой Acc, Aha, Ahx, Ala, D-Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly, HN-(CH2)s-C(O) или удален;

A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Dab, Dap, Lys, Orn, Pen или D-Pen;

A10 представляет собой Acc, HN-(CH2)t-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

R1 представляет собой OH или NH2;

каждый из R2 и R3 независимо для каждого положения выбран из группы, состоящей из H, (C1-C30)алкила, (C1-C30)гетероалкила, (C1-C30)ацила, (C2-C30)алкенила, (C2-C30)алкинила, арил(C1-C30)алкила, арил(C1-C30)ацила, замещенного (C1-C30)алкила, замещенного (C1-C30)гетероалкила, замещенного (C1-C30)ацила, замещенного (C2-C30)алкенила, замещенного (C2-C30)алкинила, замещенного арил(C1-C30)алкила и замещенного арил(C1-C30)ацила;

каждый из R4 и R5 независимо для каждого положения представляет собой H, (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C1-C40)ацил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил, замещенный арил(C1-C40)алкил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2;

m независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

s независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

t независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

X1, X2, X3, X4 и X5, каждый независимо для каждого положения представляет собой H, F, Cl, Br, I, (C1-C10)алкил, замещенный (C1-C10)алкил, (C2-C10)алкенил, замещенный (C2-C10)алкенил, (C2-C10)алкинил, замещенный (C2-C10)алкинил, арил, замещенный арил, OH, NH2, NO2 или CN; предлагаемые так, что

(I) когда R4 представляет собой (C1-C40)ацил, арил(C1-C40)ацил, замещенный (C1-C40)ацил, замещенный арил(C1-C40)ацил, (C1-C40)алкилсульфонил или -C(NH)-NH2, то R5 представляет собой H или (C1-C40)алкил, (C1-C40)гетероалкил, (C2-C40)алкенил, (C2-C40)алкинил, арил(C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)алкил, замещенный (C1-C40)гетероалкил, замещенный (C2-C40)алкенил, замещенный (C2-C40)алкинил, или замещенный арил(C1-C40)алкил;

(II) когда R2 представляет собой (C1-C30)ацил, арил(C1-C30)ацил, замещенный (C1-C30)ацил или замещенный арил(C1-C30)ацил, то R3 представляет собой H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)гетероалкил, (C2-C30)алкенил, (C2-C30)алкинил, арил(C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)алкил, замещенный (C1-C30)гетероалкил, замещенный (C2-C30)алкенил, замещенный (C2-C30)алкинил или замещенный арил(C1-C30)алкил;

(III) когда A2 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, то A9 представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen;

(IV) когда A2 представляет собой Asp или Glu, то A9 представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

(V) когда A8 представляет собой Ala или Gly, то A1 не является Nle; или

его фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительная группа соединений непосредственно вышеуказанной формулы, пригодных для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляет собой такую, где

A0 представляет собой 1-Nal, 2-Nal, His, Pff, Phe, Trp или Tyr;

A1 представляет собой Arg;

A2 представляет собой Cys;

A3 представляет собой D-Ala;

A4 представляет собой His;

A5 представляет собой D-Phe;

A6 представляет собой Arg;

A7 представляет собой Trp;

A8 удален;

A9 представляет собой Cys; и

A10 удален;

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения непосредственно вышеуказанной группы соединений представляют собой соединения, пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, формул:

Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:293) или

Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292),

или их фармацевтически приемлемые соли.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления соединение или соединения формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), как определено в настоящем документе выше, которые пригодны для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, или их фармацевтически приемлемая соль, предоставляются указанному нуждающемуся в этом индивидууму в композиции с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у нуждающегося в этом индивидуума, включающий периферическое введение эффективного количества агониста меланокортинового рецептора-4 для лечения устойчивости к инсулину у нуждающегося в этом индивидуума.

В одном аспекте агонист меланокортинового рецептора-4, пригодный для лечения устойчивости к инсулину с или без сопровождающегося снижения массы тела у нуждающегося в этом индивидуума, выбран из группы, состоящей из:

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH2; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:3

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:2

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:4

Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:5

Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH2; SEQ ID NO:10

Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

н-бутаноил-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:12

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:11

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:13

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH2; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:16

н-бутаноил-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17

н-бутаноил-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:61

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:19

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2; SEQ ID NO:20

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:21

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:22

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:23

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:25

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2; SEQ ID NO:26

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:27

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:31

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:32

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:33

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:35

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:37

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2; SEQ ID NO:39

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2; SEQ ID NO:40

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:47

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; SEQ ID NO:48

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:49

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51

Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:52

Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2; SEQ ID NO:52

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; SEQ ID NO:51

Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53

Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:53

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:35

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2; SEQ ID NO:54

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:55

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:56

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:56

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2; SEQ ID NO:57

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2; SEQ ID NO:58

Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO:60)

Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2; (SEQ ID NO:61)

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:62)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:62)

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:63)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:64)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:65)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO66)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:67)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:68)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:69)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:69)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:70)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:72)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:73)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:74)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:75)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Gln-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:76)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:77)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)4-Gln-Arg-NH2; (SEQ ID NO:78)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:79)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:80)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:80)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:81)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:82)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:82)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:81)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:83)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:84)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:83)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)3-Gln-(Arg)2-NH2; (SEQ ID NO:85)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)2-(Arg)5-NH2; (SEQ ID NO:86)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)5-Gln-NH2; (SEQ ID NO:87)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:88)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:89)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:88)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:90)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:91)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:92)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:95)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:96)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:97)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:92)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:98)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:99)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:101)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:104)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:105)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:100)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:101)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:102)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:103)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:113)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:113)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:114)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:114)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:115)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:115)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:116)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:116)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:118)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:118)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:119)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:120)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:120)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:121)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:121)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:122)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:122)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:124)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:125)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:125)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:126)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:126)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:127)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:127)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:128)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:128)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:130)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:130)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:133)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:134)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:134)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:135)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Arg-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)6-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:135)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:136)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-Arg-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:137)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)2-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:136)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:138)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:138)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:139)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:140)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:141)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:142)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:141)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:142)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)2-Lys-(Arg)2-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:143)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)3-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:144)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:148)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:148)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:149)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:149)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:151)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:150)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:150)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:151)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:152)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:152)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:154)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:153)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:154)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:155)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:155)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:157)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:156)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:156)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:157)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:158)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:158)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:159)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:160)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:161)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:162)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:164)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:163)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:163)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:164)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:165)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:165)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:166)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:166)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:168)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:167)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:167)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:168)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:170)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:169)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:169)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:170)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:171)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:171)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:173)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:172)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:172)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:173)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:174)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:174)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:175)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:176)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:177)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:178)

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:179)

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:180)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:181)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:182)

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:183)

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:184)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:183)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:185)

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:186)

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:185)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:186)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:188)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:187)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:188)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:189)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:190)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:189)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:190)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:191)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:192)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:191)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:192)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:193)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:194)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:193)

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:194)

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:195)

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:196)

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:197)

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:198)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:199)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:200)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:199)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:200)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:201)

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:202)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:203)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:203)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:205)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:204)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:204)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:205)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:207)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:206)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:206)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:207)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:208)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:208)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:209)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:210)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:209)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:211)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:212)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:213)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:213)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:267)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:214)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:216)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:214)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:217)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:215)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:216)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:215)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:217)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:218)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:219)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:218)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:219)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:221)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:220)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:221)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:222)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:223)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:222)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:223)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:224)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:225)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:224)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:225)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:227)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:226)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:228)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:227)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:228)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:229)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:230)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:232)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:231)

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:232)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:233)

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:234)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:235)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:236)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:235)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:236)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:237)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:238)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:237)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:238)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:239)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:240)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:239)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:240)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:241)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:242)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:241)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:242)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:243)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:244)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:243)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:244)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:245)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:246)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:245)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:246)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:247)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:248)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:247)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:248)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:249)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:250)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:249)

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:250)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:251)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:252)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:251)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:252)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:253)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:254)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:253)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:254)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:255)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:256)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:255)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:256)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:257)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:258)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:257)

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:258)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:259)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:260)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:259)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:260)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:261)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-β-Ala-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:262)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:261)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(β-Ala)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:262)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:263)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:264)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:263)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)3-NH2; (SEQ ID NO:264)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:265)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-Doc-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:266)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:265)

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-(Doc)2-(Arg)5-Gln-(Arg)4-NH2; (SEQ ID NO:266)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-4-Br-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:268)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:269)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:270)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-(Pro)2-Lys-Asp-NH2; (SEQ ID NO:270)

c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:271)

c[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:271)

c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:272)

c[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:272)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO:273)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин (C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:274)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин-(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин-(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2; (SEQ ID NO:275)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2; (SEQ ID NO:276)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2; (SEQ ID NO:276)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO:276)

c[Гидантоин(C(O)-(Glu-His))-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2; (SEQ ID NO:277)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO:280)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2; (SEQ ID NO:280)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:281)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:281)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)

Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:282)

Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:282)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)

Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)

Гидантоин(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:285)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:285)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:286)

Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:286)

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:287)

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:288)

Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:288)

Гидантоин(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:289)

c[Гидантоин(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)

c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:291)

Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-DPhe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:293) и

Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном предпочтительном аспекте агонист меланокортинового рецептора-4, пригодный для лечения устойчивости к инсулину у нуждающегося в этом индивидуума, представляет собой Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:50) или его фармацевтически приемлемую соль. В другом предпочтительном аспекте агонист меланокортинового рецептора-4, пригодный для лечения устойчивости к инсулину у нуждающегося в этом индивидуума, представляет собой гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) или его фармацевтически приемлемую соль.

В других аспектах изобретения введение соединения или композиции, включающей соединение, или фармацевтической соли соединения изобретения, пригодных для лечения устойчивости к инсулину, является непрерывным, ежечасным, четыре раза в сутки, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, один раз через день, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз в месяц или один раз каждые два месяца или дольше.

Индивидуум, нуждающийся в лечении, может характеризоваться ожирением, избыточной массой, нормальной массой или быть худым. Индивидуум с ожирением, избыточной массой, нормальной массой или худой, может страдать от диабета типа II. Предпочтительным введением соединения или композиции, включающей соединение или фармацевтической соли соединения изобретения, пригодных для лечения устойчивости к инсулину, является периферическое введение. Примеры периферического введения включают пероральную, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, ректальную, чрескожную или интраназальную формы введения.

Краткое описание фигур

Фигура 1: потребление пищи голодными крысами через 6 часов после введения 100 нмоль/кг выбранных соединений.

Фигура 2: действие подкожного введения 75, 300 или 600 нмоль/кг/день соединения A на (A) массу тела, (B) совокупное потребление пищи, (C) уровни инсулина и (D) уровни глюкозы у крыс.

Фигура 3: действие подкожного введения 75, 300 или 600 нмоль/кг/день соединения B на (A) массу тела, (B) совокупное потребление пищи, (C) уровни инсулина и (D) уровни глюкозы у крыс.

Фигура 4: действие подкожного введения 200, 600 или 1800 нмоль/кг/день соединения A на уровни глюкозы у мышей.

Фигура 5: действие внутрибрюшинного введения 6,4 мкмоль/кг соединения A на уровни глюкозы у мышей с ожирением.

Подробное описание изобретения

В недавних исследованиях сообщалось, что ошеломляющее количество людей во всем мире имеет избыточную массу и имеет множество тяжелых и дорогостоящих проблем со здоровьем. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (по сообщению Kouris-Blazos et al., Asia Pac. J. Clin. Nutr., 2007, 16:329-338), во всем мире выявлен 1 миллиард людей с избыточной массой, и среди них 300 миллионов с ожирением. Только в Европейском союзе выявлено 22 миллиона детей в возрасте до 5 лет со значительной избыточной массой, и ожидается, что количество детей с избыточной массой будет увеличиваться на 1,3 миллиона детей в год (Kosti et al., 2006, Cent. Eur. J. Public Health, 14:151-159). Ожирение, по определению Statistical Bulletin, предложенного Metropolitan Life Insurance Co. (1959, 40:1), представляет собой состояние, при котором индивидуум имеет массу, приблизительно на 20-25% превышающую нормальную. Альтернативно, индивидуум считается как имеющий ожирение, если его индекс массы тела превышает нормальный более чем на 25% или более чем на 30% по сравнению с нормой при наличии факторов риска (смотри Bray et al., Diabetes/Metabolism Review, 1988, 4:653-679 или Flynn et al., Proc. Nutritional Society, 1991, 50:413). Одной из основных причин ожирения является потребление высококалорийной пищи (Riccardi et al., Clin. Nutr., 2004, 23:447-456).

Диабет представляет собой хроническое, подрывающее силы заболевание, поражающее многих людей с избыточной массой и ожирением. Только в Соединенных Штатах выявлено 20,8 миллиона человек с диабетом, и еще более 6 миллионов дополнительных случаев остаются недиагностированными (Cornell, Manag. Care Pharm., 2007, 13:Sll-5). Диабет типа 2 (обозначаемый в настоящем описании также как диабет типа II) представляет собой хроническое заболевание, отличающееся резистентностью к инсулину, нарушенной секрецией инсулина и гипергликемией. Считается, что во всем мире диабетом II типа поражен 171 миллион человек, страдающих от вызываемых диабетом микрососудистых и макрососудистых осложнений, приводящих к болезненным состояниям и смертности (Mudaliar, Indian J. Med. Res., 2007, 125:275-296). Mudaliar дополнительно отмечает, что несмотря на доступность существующих противогипергликемических агентов, для многих больных контроль над глюкозой остается труднодостижимым.

Резистентность к инсулину, обозначаемая также как пониженная чувствительность к инсулину, представляет собой состояние, при котором количество инсулина, необходимое для удаления глюкозы из крови индивидуума, является повышенным по сравнению количеством инсулина, необходимым для удаления такого же количества глюкозы из крови нормального, не чувствительного к инсулину индивидуума. Резистентность к инсулину рассматривается в качестве главного связующего элемента между ожирением и диабетом II типа (смотри Obici et al., J. Clin. Inv., 2001, 108:1079-1085 и имеющиеся там ссылки). Известно, что у крыс, получавших пищу с высоким содержанием жира, наблюдается повышение массы тела (индуцированное пищей ожирение, или DIO) и снижение чувствительности к инсулину. Такие крысы DIO служат животной моделью для исследования механизмов резистентности к инсулину вследствие ожирения (смотри, например, Banno et al., FEBS letters, 2007, 581:1131-1136). У крыс DIO повышены размер и масса жировой ткани, и полагают, что сопутствующая гипертрофия адипоцитов ведет к изменениям в высвобождении адипоцитокинов, таких как лептин и адипонектин, которые, как известно, регулируют чувствительность к инсулину; полагают, что среди причин резистентности к инсулину у крыс DIO находятся морфологические изменения жировой ткани, а также изменения уровней адипоцитокинов в плазме (суммировано в Banno, et al., FEBS letters, 2007, 581:1131-1136 и имеющихся там ссылках).

Предполагается, что меланокортины играют важную роль в энергообмене и гомеостазе. Меланокортины, выщепляемые из предшественника POMC, осуществляют свое действие посредством связывания с членами семейства рецепторов меланокортинов, локализованных в мозгу. Основным эффектом меланокортина в мозгу является снижение потребления пищи, однако было также показано, что агонисты или антагонисты, введенные непосредственно в желудочек мозга, влияют на действие инсулина на периферии в условиях отсутствия пищи или поддержания постоянного потребления пищи (смотри Schwartz et al., Nature, 2000, 404:661-671; Seeley et al., Ann. Rev. Nutr., 2004, 24:133-149; Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 1996, 51:287-317; Heijbor et al., Diabetologia, 2005, 48:1621-1626; Obici et al., J. Clin. Inv., 2001, 108:1079-1085). В совокупности эти данные позволяют предполагать, что центральное введение меланокортинов влияет на чувствительность к инсулину и может это осуществляться независимо от влияния на энергетический баланс. Banno et al., (FEBS letters, 2007, 581:1131-1136) показали, что внутримозговые инъекции агониста меланокортина крысам DIO улучшают чувствительность к инсулину на периферии, снижают размер и повышают количество адипоцитов в ткани белого жира и снижают содержание триглицеридов в печени.

С учетом большого количества нуждающихся в лечении индивидуумов с избыточной массой и/или резистентностью к инсулину внутримозговое введение не представляется подходящим способом снабжения больных лекарствами. В связи с этим в данной области техники имеется потребность в выявлении агонистов и антагонистов меланокортина, пригодных для периферического введения, для оказания влияния на параметры действия инсулина и энергообмена, такие как чувствительность к инсулину, свойства клеток ткани белого жира, уровень триглицеридов и тому подобное.

Номенклатура и аббревиатуры

Используемый в настоящем описании термин «индивидуум с ожирением» или млекопитающее относится к индивидууму с массой тела, приблизительно на 20% или более превышающей нормальную для указанного индивидуума массу тела. Нормальная масса тела может быть определена путем сравнения массы индивидуума в предшествующий момент времени, такой, когда метаболизм инсулина был нормальным, или путем сравнения массы индивидуума со средними значениями других индивидуумов сходного возраста и/или состояния.

Используемый в настоящем описании термин «индивидуум с избыточной массой» или млекопитающее относится к индивидууму с массой тела, превышающей приблизительно от 5% до приблизительно 20% нормальную для указанного индивидуума массу тела. Нормальная масса тела может быть определена путем сравнения массы индивидуума в предшествующий момент времени, такой, когда метаболизм инсулина был нормальным, или путем сравнения массы индивидуума со средними значениями других индивидуумов сходного возраста и/или состояния.

Используемый в настоящем описании термин «нормальный индивидуум» или млекопитающее относится к индивидууму с массой тела, превышающей не более чем приблизительно на 5% или меньшей не более чем приблизительно на 5% нормальной для указанного индивидуума массы тела. Нормальная масса тела может быть определена путем сравнения массы индивидуума в предшествующий момент времени, такой, когда метаболизм инсулина был нормальным, или путем сравнения массы индивидуума со средними значениями других индивидуумов сходного возраста и/или состояния.

Используемый в настоящем описании термин «худой индивидуум» или млекопитающее относится к индивидууму с массой тела, приблизительно от 5% до 30% или даже до 50% меньшей нормальной для указанного индивидуума массы тела. Нормальная масса тела может быть определена путем сравнения массы индивидуума в предшествующий момент времени, такой, когда метаболизм инсулина был нормальным, или путем сравнения массы индивидуума со средними значениями других индивидуумов сходного возраста и/или состояния.

Используемые в настоящем описании варианты термина «лечения» включают паллиативное, радикальное и профилактическое лечение.

Используемый в настоящем описании термин «измеряемый» означает, что биологический эффект является и воспроизводимым, и значимо отличающимся от колебаний фонового уровня анализа.

Используемый в настоящем описании термин периферическое введение включает все формы введения соединения или композиции, включающей соединение настоящего изобретения, которое исключает внутричерепное введение. Примеры периферического введения включают, но не ограничиваются этим, пероральный, парентеральный (например, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную или подкожную инъекцию, имплантат и тому подобное), носовой, влагалищный, ректальный, подъязычный или местный пути введения, включая использование чрескожных пластырей и тому подобного.

Термин «индивидуум» в настоящем описании и во всей данной заявке относится к млекопитающему или отличному от млекопитающего животному, включая, например и без ограничения человека, крысу, мышь или домашнее животное. Ссылка на индивидуума не обязательно указывает на наличие болезни или нарушения. Термин «индивидуум» включает, например млекопитающее или отличное от млекопитающего животное, получающее дозу аналога меланокортина в качестве части эксперимента, млекопитающее или отличное от млекопитающего животное, подвергающееся лечению с целью облегчения болезни или нарушения, и млекопитающее или отличное от млекопитающего животное, подвергаемое профилактическому лечению для задержки или предотвращения наступления болезни или нарушения. Индивидуумами-млекопитающими могут быть человеческие индивидуумы любого возраста, такие как младенцы, дети, взрослые или престарелые.

«Терапевтически приемлемое количество» соединения или композиции изобретения, независимо от состава и пути введения представляет собой такое количество, которое вызывает желаемый биологический ответ у индивидуума. Биологическое действие терапевтического количества может иметь место и измеряться на многих уровнях в организме. Например, биологическое действие терапевтического количества может иметь место и измеряться на клеточном уровне путем измерения ответа рецептора, который связывает меланокортин и/или аналог меланокортина, или биологическое действие терапевтического количества может иметь место и измеряться на системном уровне, таком как влияние на повышение/снижение уровня инсулина. Биологическое действие терапевтического количества может иметь место и измеряться на уровне организма, таком как облегчение симптома(симптомов) или прогрессии болезни или состояния у индивидуума. Терапевтически приемлемое количество соединения или композиции изобретения, независимо от состава и пути введения, может вызывать один или более биологических ответов у индивидуума. В случае, когда соединение или композиция изобретения подвергается тестированию в системе in vitro, терапевтически приемлемое количество соединения или композиции можно рассматривать как такое количество, которое обеспечивает измеримый ответ в выбранной системе in vitro.

Используемая для определения пептидов номенклатура является обычно используемой в данной области техники, где аминогруппа на N-конце представлена слева, а карбоксильная группа на C-конце представлена справа. Когда аминокислота имеет D и L изомерные формы, представлена именно L форма аминокислоты, если это не указано специально иначе.

Соединения изобретения, пригодные для лечения резистентности к инсулину со снижением или без снижения массы тела могут содержать один или более хиральных центров и, таким образом, существовать в нескольких стереоизомерных формах. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения могут быть либо отделены с помощью препаративной ВЭЖХ и колонки с хиральной неподвижной фазой или разделены с получением индивидуальных энантиомеров с использованием методов, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, хиральные промежуточные продукты могут быть разделены и использованы для получения хиральных соединений изобретения.

Соединения изобретения, пригодные для лечения резистентности к инсулину со снижением или без снижения массы тела могут существовать в одной или более таутомерных формах. Все таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, упоминание 2-гидроксипиридинила должно также охватывать его таутомерную форму, α-пиридонил.

Если это не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, какое понимается специалистом в данной области техники, которого касается это изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем описании, включены в качестве ссылки в их полном объеме.

Символ Значение
Abu α-аминомасляная кислота
Ac ацильная группа
Acc 1-амино-1-цикло(C3-C9)алкилкарбоновая кислота
A3c 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота
A4c 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота
A5c 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота
A6c 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота
Aha 7-аминогептановая кислота
Ahx 6-аминогексановая кислота
Aib α-аминоизомасляная кислота
Aic 2-аминоиндан-2-карбоновая кислота
Ala или A аланин
β-Ala β-аланин
Apc обозначает структуру:
Apn 5-аминопентановая кислота (HN-(CH2)4-C(O)
Arg или R аргинин
hArg гомоаргинин
Asn или N аспарагин
Asp или D аспарагиновая кислота
Bal 3-бензотиенилаланин
Bip 4,4'-бифенилаланин, представленный структурой
Bpa 4-бензоилфенилаланин
4-Br-Phe 4-бромфенилаланин
Cha β-циклогексилаланин
hCha гомоциклогексилаланин
Chg циклогексилглицин
Cys или C цистеин
hCys гомоцистеин
Dab 2,4-диаминомасляная кислота
Dap 2,3-диаминопропионовая кислота
Dip β,β-дифенилаланин
Doc 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота со структурой:
2-Fua β-(2-фурил)аланин
Gaba 4-аминомасляная кислота
Gln или Q глутамин
Glu или E глутаминовая кислота
GIy или G глицин
His или H гистидин
3-Hyp транс-3-гидрокси-L-пролин, т.е. (2S, 3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
4-Hyp 4-гидроксипролин, т.е. (2S, 4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота
Ile или I изолейцин
Leu или L лейцин
hLeu гомолейцин
Lys или K лизин
Met или M метионин
β-hMet β-гомометионин
1-Nal β-(1-нафтил)аланин:
2-Nal β-(2-нафтил)аланин
Nip нипекотиновая кислота
Nle норлейцин
Oic октагидроиндол-2-карбоновая кислота
Orn орнитин
2-Pal β-(2-пиридиил)аланин
3-Pal β-(3-пиридиил)аланин
4-Pal β-(4-пиридиил)аланин
Pen пеницилламин
Pff (S)-пентафторфенилаланин
Phe или F фенилаланин
hPhe гомофенилаланин
Pro или P пролин
hPro гомопролин
Ser или S серин
Tle трет-лейцин
Taz β-(4-тиазолил)аланин
2-Thi β-(2-тиенил)аланин
3-Thi β-(3-тиенил)аланин
Thr или T треонин
Trp или W триптофан
Tyr или Y тирозин
D-(Et)Tyr имеет структуру
Val или V валин

Некоторые другие аббревиатуры, используемые в настоящем описании, означают следующее:

Boc: трет-бутилоксикарбонил
Bzl: бензил
DCM: дихлорметан
DIC: N,N-диизопропилкарбодиимид
DIEA: диизопропилэтиламин
Dmab: 4-{N-(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил)амино}бензил
DMAP: 4-(диметиламино)пиридин
DMF диметилформамид
DNP: 2,4-динитрофенил
Fm: флуоренилметил
Fmoc: флуоренилметилоксикарбонил
For: формил
HBTU: 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
cHex циклогексил
HOAT: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат
HOBt: 1-гидроксибензотриазол
MBHA 4-метилбензгидриламин
Mmt: 4-метокситритил
NMP: N-метилпирролидон
O-tBu окси-трет-бутил
Pbf: 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил
PyBroP бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат
tBu: трет-бутил
TIS: триизопропилсилан
TOS: тозил
Trt тритил
ТФУ: трифторуксусная кислота
TFFH: тетраметилфторфорамидиния гексафторфосфат
Z: бензилоксикарбонил

Если это не указано иначе, за исключением N-концевой аминокислоты, все аббревиатуры (например, Ala) аминокислот в этом раскрытии означают структуру -NH-C(R)(R')-CO-, где R и R' каждый независимо представляет собой водород или боковую цепь аминокислоты (например, R = CH3 и R' = H для Ala), или R и R' могут быть соединены с образованием кольцевой системы.

Для N-концевой аминокислоты аббревиатура обозначает структуру:

Обозначение "NH2", например, в Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:7), указывает на то, что C-конец пептида амидирован. Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys) (SEQ ID NO:36) или альтернативно Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH (SEQ ID NO:36) указывает на то, что C-конец представляет собой свободную кислоту.

"-c(Cys-Cys)-" или "-цикло(Cys-Cys)-" означает структуру:

"-c(Cys-Pen)-" или "-цикло(Cys-Pen)-" означает структуру:

"-c(Asp-Lys)-" или "-цикло(Asp-Lys)-" означает структуру:

Заявители разработали следующую стенографию, используемую для наименования отдельных вариантов осуществления и/или типов:

«ГидантоинC(O)-(Aa-Ab)» означает структуру:

где аминокислота «Aa» имеет структуру:

и аминокислота «Ab» имеет структуру:

Например, соединение, представленное как «c[Гидантоин(C(O)-(Cys-Ab))-A1-A2-A3-A4-Cys]-» должно иметь следующую структуру:

тогда как соединение, представленное как «c[Гидантоин(C(O)-( Ab-Cys))-A1-A2-A3-A4-Cys]-» должно иметь структуру:

Для дополнительного руководства, «c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Ab))-A1-A2-A3-A4-Lys]-» представляет следующее соединение:

тогда как «c[Гидантоин(C(O)-(Dap-Ab))-A1-A2-A3-A4-Asp]-» имеет следующую формулу:

«Ацил» обозначает R''-C(O)-, где R'' представляет собой H, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил и обозначается в общей формуле конкретного варианта осуществления как «Ac».

«Алкил» обозначает углеводородную группу, содержащую один или более атомов углерода, где множество атомов углерода при их наличии соединено одинарными связями. Алкильная углеводородная группа может быть прямой цепью или содержать одну или более ветвей или циклических групп.

«Гидроксиалкил» обозначает алкильную группу, в которой один или более атомов водорода углеводородной группы замещены одним или более гидроксильными радикалами, такими как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и тому подобное.

Термин «замещенный алкил» относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода углеводородной группы замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2 и -C1-20алкила, где указанный -C1-20алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными независимо для каждого положения, из группы, состоящей из галогенов -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя. Наличие -(CH2)0-20-COOH приводит к образованию алкильной кислоты. Неограничивающие примеры алкильных кислот, содержащих или состоящих из -(CH2)0-20-COOH, включают 2-норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту, 3-циклопентилпропионовую кислоту и тому подобное.

Термин «галоген» охватывает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «гетероалкил» относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода в углеводородной группе замещен одной или более из следующих групп: амино, амидо, -O-, -S- или карбонила. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома.

Термин «замещенный гетероалкил» относится к гетероалкилу, в котором один или более атомов водорода углеводородной группы замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2 и -C1-20алкила, где указанный -C1-20алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными независимо для каждого положения, из группы, состоящей из галогенов, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термин «алкенил» относится к углеводородной группе, построенной из двух или более углеродов, где имеется одна или более углерод-углеродная двойная связь. Алкенильная углеводородная группа может быть линейной цепью или содержать одну или более ветвей или циклических групп.

Термин «замещенный алкенил» относится к алкенилу, в котором один или более водородов замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2 и -C1-20алкила, где указанный -C1-20алкил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбранными независимо для каждого положения, из группы, состоящей из галогенов, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термин «арил» относится к необязательно замещенной ароматической группе, по меньшей мере, с одним кольцом, содержащим сопряженную пи-электронную систему, содержащую до трех сопряженных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Предпочтительными атомами для гетероциклического арила являются один или более атомы серы, кислорода и/или азота. Неограничивающие примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол, 9-антрацен и тому подобное. Арильные заместители выбраны из группы, состоящей из -C1-20алкила, -C1-20алкокси, галогена (т.е. фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -C1-20алкила, замещенного галогенами, -CF3, -OCF3 и -(CH2)0-20-COOH. В различных вариантах осуществления арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя.

Термин «алкиларил» относится к «алкилу», присоединенному к «арилу».

Термин «(C1-C12)углеводородная часть» охватывает алкил, алкенил и алкинил, а в случае алкенила и алкинила имеет место C2-C12.

Во избежание сомнений, если это не указано иначе, термин замещенный означает замещенный одной или более определенными группами. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одними и теми же или различными. Во избежание сомнений, термин независимо означает, что когда более чем один заместитель выбран из ряда возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения, которые содержат основной центр, представляют собой, например, аддитивные соли нетоксичной кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, с карбоновыми кислотами или сульфоорганическими кислотами. Примеры включают HCl, HBr, HI, сульфатные или бисульфатные, нитратные, фосфатные или кислофосфатные, ацетатные, бензоатные, сукцинатные, сахаратные, фумаратные, малеатные, лактатные, цитратные, тартратные, глюконатные, камсилатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные соли. Соединения изобретения могут также предлагаться в виде фармацевтически приемлемых солей металлов, в особенности солей нетоксичных щелочных и щелочно-земельных металлов с основаниями. Примеры включают соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламина (Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977); Gould, P.L., Int'l J. Pharmaceutics, 33:201-17 (1986); и Bighley, L.D. et al., Encyclo. Pharma. Tech., Marcel Dekker Inc, New York, 13:453-97 (1996).

Фармацевтически приемлемые сольваты соединений изобретения включают их гидраты. В объем изобретения также включаются и полиморфные формы различных солей изобретения. В настоящем описании далее соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или полиморфы, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических процессах), обозначаются как «соединения изобретения».

Исследования in vitro

Соединения настоящего изобретения могут быть и были протестированы на предмет активности в качестве лигандов одного или более меланокортиновых рецепторов согласно следующим процедурам. Специалист в данной области техники должен знать, что процедуры, сходные с теми, которые описаны в настоящем описании, могут быть использованы для тестирования связывающей активности соединений изобретения в отношении молекул меланокортинового рецептора.

Тесты связывания радиоактивного лиганда

Клеточные мембраны, использованные в тестах in vitro связывания с рецептором, были получены из трансгенных клеток CHO-K1, стабильно экспрессирующих подтипы 1, 3, 4 или 5 рецептора hMC-R. Клетки CHO-K1, экспрессирующие желаемый тип рецептора hMC-R, обрабатывали ультразвуком (Branson®, положение 7, приблизительно 30 сек) в ледяном 50 мМ трис-HCl с рН 7,4 и затем центрифугировали при 39000 g в течение 10 минут при приблизительно 4°С. Осадки ресуспендировали в том же буфере и центрифугировали при 50000 g в течение 10 минут при приблизительно 4°С. Промытые осадки, содержащие клеточные мембраны, хранили при приблизительно -80°С.

Конкурентное ингибирование связывания [125I](Tyr2)-(Nle4-D-Phe7)α-MSH ([125I]-NDP-α-MSH, Amersham Biosciences®) проводили в полипропиленовых 96-луночных планшетах. Клеточные мембраны (1-10 мкг белка/лунка), полученные как описано выше, инкубировали в 50 мМ трис-HCl с рН 7,4, содержащем 0,2% бычьего сывороточного альбумина (БСА), 5 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2 и 0,1 мг/мл бацитрацина, с возрастающими концентрациями тестируемого соединения и 0,1-0,3 нМ [125I]-NDP-α-MSH в течение приблизительно 90-120 минут при приблизительно 37°С. Связанный лиганд [125I]-NDP-α-MSH отделяли от свободного [125I]-NDP-α-MSH путем фильтрации через стекловолоконные плоские фильтры GF/C (Unifilter®; Packard), предварительно насыщенные 0,1% (масс./об.) полиэтиленимином (PEI) с использованием Packard Filtermate® в качестве сборника. Фильтры промывали три раза 50 мМ трис-HCl с рН 7,4 при температуре приблизительно 0-4°С и затем определяли радиоактивность с использованием сцинтилляционного счетчика Packard Topcount®. Данные по связыванию анализировали с использованием компьютеризированного нелинейного регрессионного анализа (XL fit; IDBS). Выбор предпочтительных вариантов осуществления протестирован с помощью обсуждавшегося выше теста, и константы связывания (KI в нМ) представлены в таблицах 5, 6, 7 и 8.

Таблица 5 - Данные теста связывания радиоактивного лиганда для отдельных соединений

Таблица 5A
Соединение Ki
hMC1-R
Ki
hMC3-R
Ki
hMC4-R
Ki
hMC5-R
Ki
hMC1-R/
MC4-R
SEQ ID NO:
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 3,87 10,1 2,09 430 1,9 SEQ ID NO:50
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 4,01 12,1 1,76 352 2,3 SEQ ID NO:50
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 8,29 13,3 2,78 816 3,0 SEQ ID NO:51
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 3,93 172 11,0 538 0,36 SEQ ID NO:52
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 1,81 20,5 4,57 502 0,4 SEQ ID NO:52
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 9,67 22,0 4,2 1900 2,3 SEQ ID NO:51
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 0,79 45,5 1,21 493 0,6 SEQ ID NO:53
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 0,68 20,7 1,01 783 0,7 SEQ ID NO:53
Таблица 5B
Соединения Ki
hMC1-R
Ki
hMC3-R
Ki
hMC4-R
Ki
hMC5-R
Ki
hMC1-R
/MC4-R
SEQ ID NO:
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2 114 63,9 3,07 1657 37,1 SEQ ID NO:16
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 11 26 7,6 1800 1,4 SEQ ID NO:7
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,05 9,3 1,1 2,9 0,0 SEQ ID NO:24
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 0,07 4,1 0,85 8,8 0,1 SEQ ID NO:27
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 0,12 10 0,43 0,42 0,3 SEQ ID NO:32
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,05 1,3 0,47 0,2 0,1 SEQ ID NO:34
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2 0,0996 9318 0,617 10,9 0,16 SEQ ID NO:1
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2 ,0132 16,1 1,23 0,359 0,11 SEQ ID NO:2
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,207 43,2 2,58 344 0,08 SEQ ID NO:3
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH2 0,420 106 4,75 1260 0,09 SEQ ID NO:3
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 0,0951 9,33 0,894 13,4 0,11 SEQ ID NO:2
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH2 0,999 300 11,1 431 0,09 SEQ ID NO:4
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,106 11,8 1,49 110 0,07 SEQ ID NO:6
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,0506 9,89 1,04 16,3 0,05 SEQ ID NO:6
Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,884 223 22,5 609 0,04 SEQ ID NO:11
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,721 93,5 56,0 747 0,01 SEQ ID NO:11
Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,227 14,5 2,99 164 0,08 SEQ ID NO:11
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,277 25,2 3,37 203 0,08 SEQ ID NO:11
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH2 0,323 14,1 1,96 24,0 0,16 SEQ ID NO:15
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 34,1 118 17,0 5560 2,01 SEQ ID NO:21
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 29,1 22,8 3,84 2550 7,58 SEQ ID NO:22
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,442 123 10,3 521 0,04 SEQ ID NO:23
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 5,80 3370 583 1130 0,01 SEQ ID NO:25
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,0567 31,4 14,7 9,27 0 SEQ ID NO:24
D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 1,68 1260 172 1220 0,01 SEQ ID NO:26
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,128 85,6 36,9 38,0 0 SEQ ID NO:26
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Cys)-NH2 0,352 149 3,01 339 0,12 SEQ ID NO:54
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH2 3,93 876 48,0 4940 0,08 SEQ ID NO:54
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2 0,995 287 4,80 766 0,21 SEQ ID NO:54
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,848 184 3,76 956 0,23 SEQ ID NO:54
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 1,10 228 7,58 859 0,15 SEQ ID NO:54
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 0,659 98,9 2,55 4,19 0,26 SEQ ID NO:28
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2 4,12 445 50,6 4300 0,08 SEQ ID NO:28
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 111 1710 47,7 694 2,33 SEQ ID NO:55
Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2 262 2500 96,4 1460 2,72 SEQ ID NO:55
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 199 5990 96,7 > 10000 2,06 SEQ ID NO:56
Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH2 132 4560 40,7 8810 3,24 SEQ ID NO:56
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH2 9,12 1130 22,1 2860 0,41 SEQ ID NO:57
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH2 1,00 227 5,55 496 0,18 SEQ ID NO:57
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,536 169 3,12 358 0,17 SEQ ID NO:57
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH 32,1 330 17,4 165 1,84 SEQ ID NO:29
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 10,6 41,1 7,69 54,9 1,38 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 13,0 104 10,1 40 1,29 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 4,28 38,5 9,0 12,5 0,48 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 1,60 6,82 4,13 5,57 0,39 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 12,0 85,8 11,2 40 1,07 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 0,353 2,08 1,41 0,857 0,25 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,537 86,1 5,89 2,56 0,09 SEQ ID NO:31
Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 0,744 178 3,51 2,69 0,21 SEQ ID NO:32
Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,216 17,4 0,995 0,486 0,22 SEQ ID NO:33
Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,107 9,11 0,884 0,354 0,12 SEQ ID NO:33
Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,148 13,9 1,06 0,423 0,14 SEQ ID NO:33
Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,254 18,5 2,13 0,714 0,12 SEQ ID NO:33
Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,256 29,9 1,98 0,864 0,13 SEQ ID NO:33
Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,560 39,2 2,94 2,73 0,19 SEQ ID NO:33
Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,186 15,2 4,93 0,537 0,04 SEQ ID NO:34
Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 21,1 151 10,4 92,6 2,03 SEQ ID NO:35
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH 30,7 152 15,6 114 1,97 SEQ ID NO:36
Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH2 5,20 150 138 20,3 0,04 SEQ ID NO:37
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH2 4,89 290 21,3 11,1 0,23 SEQ ID NO:58
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 25,5 3,82 7,61 102 3,35 SEQ ID NO:16
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH2 32,5 5,85 2,53 94,6 12,85 SEQ ID NO:16
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH2 22,2 12,7 16,6 125 1,34 SEQ ID NO:20
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 1,17 1,56 0,277 3,24 4,22 SEQ ID NO:38
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2 0,648 2,78 0,329 1,4 1,97 SEQ ID NO:38
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,393 1,86 0,375 1,11 1,05 SEQ ID NO:39
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2 0,333 2,91 0,998 0,366 0,33 SEQ ID NO:39
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,461 2,45 0,931 1,37 0,50 SEQ ID NO:40
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,576 3,98 2,82 3,91 0,20 SEQ ID NO:40
Таблица 5C
Соединение Ki
hMC1-R
Ki
hMC3-R
Ki
hMC4-R
Ki
hMC5-R
Ki
hMC1-R
/MC4-R
SEQ ID NO:
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 17,9 1,68 0,256 23,4 69,9 SEQ ID NO:49

Таблица 6 - Данные теста связывания радиоактивного лиганда для отдельных соединений

Таблица 6A
Соединение Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 49,9 9,00 0,569 218
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO:60) 11,9 38,1 5,70 11,8
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO:61) 3,46 16,6 6,65 4,88
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:62) 0,614 5,09 2,31 3,23
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:62) 1,56 14,1 5,17 7,12
H-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Doc-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:63) 1,10 1,58 6,00 0,629
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:64) 0,0868 0,751 0,0944 0,147
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:65) 1,66 4,80 0,250 9,62
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:66) 0,0452 0,298 0,169 0,386
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:67) 0,0808 0,396 0,0747 0,311
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:68) 4,41 4,23 0,455 12,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 1,25 0,661 0,292 5,94
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 1,89 0,546 0,166 6,06
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 87,8 9,08 1,20 359
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 124 17,8 1,11 348
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 163 23,0 0,586 844
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Doc-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:701) 0,144 0,352 0,0845 0,415
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 1,74 0,590 0,170 4,38
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:83) 3,86 4,97 0,192 38,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:73) 12,8 15,9 0,950 165
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:74) 3,07 4,05 0,498 31,1
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-βAla-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:75) 0,792 0,570 0,162 4,18
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:76) 0,726 0,474 0,209 5,12
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:77) 0,857 0,580 0,209 4,42
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-NH2 (SEQ ID NO:78) 0,813 0,675 0,269 4,20
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:79) 7,84 10,2 0,783 91,8
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:80) 2,93 9,07 0,293 59,0
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:80) 2,42 6,56 0,238 41,7
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:81) 6,66 19,3 0,819 88,8
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:82) 2,63 2,09 0,0737 11,6
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:82) 2,48 1,21 0,209 9,17
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:81) 3,65 2,26 0,261 12,1
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:83) 7,32 11,0 0,659 78,0
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:84) 4,11 7,26 0,302 48,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:283) 6,77 14,3 0,781 84,0
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:2685) 3,04 3,22 0,230 3,85
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:86) 3,24 2,66 0,208 5,96
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-NH2 (SEQ ID NO:87) 1,58 1,43 0,275 2,97
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 4,59 6,28 0,588 22,6
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 6,46 5,22 0,380 15,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:88) 4,62 5,68 0,505 45,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:89) 2,12 3,99 0,352 27,5
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:88) 3,41 0,975 0,549 11,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:90) 4,18 1,12 0,223 15,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:91) 2,71 0,732 0,202 5,53
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:92) 5,66 1,40 0,446 6,23
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:136) 0,211 0,665 0,635 118
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:137) 0,351 0,891 0,503 102
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:136) 0,209 0,699 0,596 137
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:138) 0,439 1,52 0,476 115
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:138) 0,821 2,50 0,700 148
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:139) 0,406 1,11 0,602 131
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:139) 1,27 4,63 1,51 220
Таблица 6В
Соединение Ki hMC1-R Ki hMC3-R Ki hMC4-R Ki hMC5-R
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:270) 2058 113 10,7 239
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:270) 1818 306 5,87 979
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:95) 1,75 1,74 0,15 16,8
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:96) 1,50 1,61 0,301 10,4
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:97) 1,81 2,08 0,305 19,3
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:92) 2,69 2,59 0,243 19,2
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:99) 2,25 0,62 0,303 2,77
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:101) 1,49 0,604 0,865 3,13
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:105) 3,28 1,95 0,575 15,5
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:100) 2,24 1,57 0,437 16,4
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:101) 2,14 1,12 0,624 11,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:102) 2,50 1,59 0,573 15,7
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:104) 3,00 1,70 0,442 15,5
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:103) 4,29 2,15 0,425 15,5
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:141) 0,410 0,837 0,246 56,3
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:142) 0,572 1,07 0,210 63,6
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:141) 0,475 0,800 0,196 53,8
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:142) 0,779 1,21 0,293 56,0
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:143) 0,212 1,23 0,484 58,5
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:144) 0,778 1,22 0,468 47,0

Таблица 7 - Константы связывания для примеров формулы (V)

Таблица 7A
Соединения формулы (V) Ki
hMC1
Ki
hMC3
Ki
hMC4
Ki
hMC5
c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:271) 230 7590 126 7020
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:276) 72,6 1920 45,2 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2 (SEQ ID NO:276) 60,4 2840 52,4 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab]-NH2 (SEQ ID NO:276) 28 90,5 12,7 877
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (SEQ ID NO:276) 16,4 863 4,97 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2 (SEQ ID NO:273) 37,7 576 7,81 6400
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (SEQ ID NO:273) 66,6 1820 19,9 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-His))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:275) 200 68,8 6,63 142
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Aic))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:275) 9028 2628 35,8 1156
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A5c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:275) 9938 2390 44,6 1103
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A6c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:275) 2170 1479 16,5 451
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-Apc))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:275) 1276 2756 266 1096
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-A3c))-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:275) 7567 1922 420 2879

Таблица 7B - Константы связывания для примеров формулы (VI)

Таблица 7B
Соединения формулы (VI) Ki
hMC1
Ki
hMC3
Ki
hMC4
Ki
hMC5
Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 14,3 198 5,76 67,8
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 11,9 311 5,41 73,9
Гидантоин(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) 31,6 224 19,6 2500
Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) 16,0 63,9 8,64 1820
Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) 33,7 132 40,2 3210
Гидантоин(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) 48,3 534 74,1 3290
Гидантоин(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) 40,8 870 137 3560
Гидантоин(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) 17,7 73,6 8,40 2120
Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 7,92 46,4 6,70 21,3
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 20,9 69,7 8,32 50,0
Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO:280) 12,9 38,5 3,53 27,1
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO:280) 127 811 10,4 381
Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 13,9 38,4 5,73 18,9
Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 11,7 73,1 4,28 34,7
Гидантоин(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 36,8 290 13,7 133
Гидантоин(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 15,3 160 8,66 33,4
Гидантоин(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 11,6 194 11,5 28,9
Гидантоин(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 19,3 331 26,7 44,6
Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 9,49 124 2,95 2260
Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:287) 4,30 78,0 1,77 4540
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 8,59 94,1 2,44 7760
Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:285) 5,68 55,5 2,44 4220
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 2,65 41,3 4,17 650
Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 3,52 48,7 5,78 872
Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO288) 3,51 29,2 6,04 914
Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:286) 1,14 01,7 4,53 783
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:282) 11,9 7,43 0,195 14,6

Таблица 7C - Константы связывания для примеров формулы (VII)

Таблица 7C
Соединения формулы (VII) Ki
hMC1
Ki
hMC3
Ki
hMC4
Ki
hMC5
c[Гидантоин(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) 47,6 1100 47,1 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) 21,2 730 34,5 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) 47,4 1550 27,9 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) 53,4 1760 41,6 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) 38,5 1760 53,2 9270
c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:291) 15,6 305 8,92 3070

Таблица 8 - Данные теста связывания радиоактивного лиганда для отдельных соединений

Таблица 8
Соединение Ki
hMC1-R
Ki
hMC3-R
Ki
hMC4-R
Ki
hMC5-R
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 8,53 21,2 3,72 714
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 6,09 34,9 2,02 864
Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 6,27 36,4 1,53 888
Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 1,48 14,8 2,34 491
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 4,7 42 2,25 1470
Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 0,323 1,33 1,95 786

Меланокортиновая функциональная активность и избирательность

Соединения настоящего изобретения обычно взаимодействуют предпочтительно (т.е. избирательно) с MC-4 относительно других меланокортиновых рецепторов. Избирательность особенно важна, когда соединения вводят людям или другим млекопитающим для сведения к минимуму ряда побочных эффектов, связанных с их введением. Избирательность соединения в отношении MC-4 определяется в настоящем описании как отношение EC50 соединения для рецептора MC-1 (EC50-MC-1) к EC50 соединения для MC-3 (EC50-MC-3)/MC-4 (EC50-MC-4) рецептора, причем величины EC50 измеряют, как описано выше. Используют следующие формулы:

Избирательность MC-3 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-3]

Избирательность MC-4 = [EC50-MC-1]/[EC50-MC-4]

Соединение определяют в настоящем описании как «избирательное в отношении рецептора MC-3», когда указанное выше отношение «избирательность MC-3» равняется, по меньшей мере, приблизительно 10, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 100, и более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 500.

Соединение определяют в настоящем описании как «избирательное в отношении рецептора MC-4», когда указанное выше отношение «избирательность MC-4» равняется, по меньшей мере, приблизительно 10, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 100, и более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 500.

Специалист в данной области техники должен знать, что для тестирования связывающей активности соединений изобретения к молекулам меланокортиновых рецепторов могут быть использованы процедуры, сходные с описанными в настоящем описании.

Биологическое тестирование циклического АМФ

Уровень внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ) определяли с помощью электрохемилюминесцентного (ECL) анализа (Meso Scale Discovery®, Gaithersburg, MD; обозначаемого в настоящем описании далее как MSD). Клетки CHO-K1, стабильно экспрессирующие подтипы рецептора hMC, суспендировали в буфере для анализа RMPI 1640® (буфер RMPI 1640, содержащий 0,5 мМ изобутилметилксантина (IBMX) и 0,2% белковой смеси (блокатора A MSD)). Трансгенные клетки CHO-K1, стабильно экспрессирующие подтипы рецептора hMC 1, 3, 4 или 5, разносили в количестве приблизительно 7000 клеток/лунку в 384-луночные планшеты Multi-Array® (MSD), содержащие интегрированные углеродные электроды и покрытые антителом против цАМФ. Добавляли возрастающие концентрации тестируемых соединений, и клетки инкубировали в течение приблизительно 40 минут при приблизительно 37˚С. После этой инкубации добавляли лизирующий буфер (забуференный HEPES физиологический раствор с MgCl2 и тритоном X-100® с pH 7,3), содержащий 0,2% белковую смесь и 2,5 нМ TAGTM меченного рутением цАМФ (MSD), и клетки инкубировали в течение приблизительно 90 минут при комнатной температуре. В конце периода второй инкубации добавляли буфер для считывания (забуференный трис раствор, содержащий сореагент ECL и тритон X-100 с pH 7,8), и уровень цАМФ в клеточных лизатах немедленно определяли выявлением ECL с помощью Sector Imager 6000 reader® (MSD). Данные анализировали с использованием компьютеризированного нелинейного регрессионного анализа (XL fit; IDBS) и представляли в виде либо величины EC50, либо величины Kb.

EC50 представляет собой концентрацию соединения-агониста, необходимую для получения 50% от максимальной ответной реакции, например 50% от максимального уровня цАМФ, измеренного с использованием описанного выше теста. Величина Kb отражает эффективность антагониста и определяется с помощью анализа Шилда. Вкратце, получают кривые концентрация-ответ для агониста в присутствии возрастающих концентраций антагониста. Величина Kb представляет собой концентрацию антагониста, которая должна вызывать 2-кратное смещение кривой концентрация-ответ для агониста. Ее рассчитывают путем экстраполяции линии на графике Шилда к нулю на оси y.

Для отбора соединения тестировали с помощью обсуждавшихся выше анализов, и результаты представлены в таблицах 9, 10, 11 и 12.

Таблица 9 - Данные биологического тестирования цАМФ для отобранных соединений

Таблица 9A
Соединение EC50
hMC1-R
EC50
hMC3-R
EC50
hMC4-R
EC50
hMC5-R
EC50
hMC1-R
/MC4-R
SEQ ID NO:
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 5,79 5,25 0,313 1630 18,0 SEQ ID NO:50
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 6,17 5,6 0,397 1020 16,0 SEQ ID NO:50
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 26,5 10,5 0,493 2440 54,0 SEQ ID NO:51
Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 8,43 32,4 0,959 2140 9,0 SEQ ID NO:52
Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 4,23 8,09 0,719 23,2 6,0 SEQ ID NO:52
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 48,3 13,3 0,79 10000 61,0 SEQ ID NO:51
Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 1,48 5,76 0,078 297 19,0 SEQ ID NO:53
Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 1,39 2,89 0,055 467 25,0 SEQ ID NO:53
ND = не определяли
Таблица 9В
Соединение EC50
hMC1-R
EC50
hMC3-R
EC50
hMC4-R
EC50
hMC5-R
EC50
hMC1-R
/MC4-R
SEQ ID NO:
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 2,4 0,33 0,078 420 31 SEQ ID NO:7
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,35 1,1 0,11 0,37 3 SEQ ID NO:24
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 0,31 0,27 0,018 3,1 17 SEQ ID NO:27
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH2 0,28 0,24 0,028 3,9 10 SEQ ID NO:32
Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,37 0,1 0,021 1,7 18 SEQ ID NO:34
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2 0,834 0,145 0,128 2,79 6,52 SEQ ID NO:1
Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH2 0,76 0,199 0,0492 1,73 15,45 SEQ ID NO:2
Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 3,26 0,189 0,0949 30,2 34,35 SEQ ID NO:6
Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 1,37 0,628 0,131 3,48 10,46 SEQ ID NO:6
Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 2,27 3,32 7,24 415 0,31 SEQ ID NO:11
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 ND 1,89 0,531 ND ND SEQ ID NO:21
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 14,3 2,03 0,183 2240 78,14 SEQ ID NO:22
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,345 2,71 5376 2,38 0,06 SEQ ID NO:24
D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH2 0,685 81,8 86,9 31,8 0,01 SEQ ID NO:26
Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH2 0,931 3,22 1,65 >10000 0,56 SEQ ID NO:28
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 3,24 0,465 0,0915 78,5 35,41 SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 0,819 0,541 0,453 45,3 1,81 SEQ ID NO:30
ND = не определяли
Таблица 9С
Соединение EC50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R EC50 hMC5-R SEQ ID NO:
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 17,6 12,4 38,8 11,8 SEQ ID NO:16
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH2 0,619 2,98 0,109 0,189 SEQ ID NO:38
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH2 0,913 0,536 0,346 0,489 SEQ ID NO:38
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH2 0,231 18,4 0,782 0,153 SEQ ID NO:39
Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH2 0,581 10,8 0,967 0,126 SEQ ID NO:39
Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 0,413 9,32 0,824 0,307 SEQ ID NO:40
Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH2 1,27 3,02 0,442 0,736 SEQ ID NO:40
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH2 383 61,5 53,6 2842 SEQ ID NO:16
Таблица 9D
Соединение EC50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb MC4-R EC50 hMC5-R SEQ ID NO:
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 193 5,72 1,58 1111 SEQ ID NO:49
Таблица 10A
Соединение EC50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb hMC4-R EC50 hMC5-R
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 66,1 33,4 0,687 6,84
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO:60) ND 4500 105 ND
Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO:61) ND 395 16,8 ND
Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:62) ND 207 18,5 ND
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:62) ND 220 4,07 ND
H-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Doc-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:63) ND 261 3,11 ND
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:64) ND 14,1 22,8 ND
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:65) ND 233 26,0 ND
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:66) 1,39 16,2 7,94 0,839
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:67) 3,65 19,4 3,73 1,61
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:68) ND 17,7 1,49 ND
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:69) 6,3 70,0 1,66 38,2
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:69) 12,1 30,3 1,81 70,0
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 33,6 140 12,2 66,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 269 105 5,92 104
Ac-c Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:269) 690 70,7 4,56 177
Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-Doc-Doc-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:70) 3,23 8,97 4,61 2,86
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:72) 52,0 170 6,14 328
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:73) 146 104 32,0 1400
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:74) 114 44,6 28,4 879
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:79) 67,1 439 46,5 582
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:80) 144 116 8,93 819
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:80) 36,0 46,5 11,4 56,1
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:81) 93,0 71 15,9 >10000
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:82) 39,7 30,9 6,66 501
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:82) 35,2 22,9 12,6 199
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:81) 29,1 13,6 13,4 204
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:83) 86,1 41,7 19,4 2360
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Arg-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:84) 38,3 20,2 21,2 >10000
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:83) 68,6 153 33,2 >10000
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:88) 70,4 286 18,6 >10000
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:89) 33,1 65,1 15,3 1720
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:88) 88,2 10,6 17,4 514
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:90) 58,7 39,3 10,3 460
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:91) 45,4 12,7 12,7 162
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:92) 309 22,8 17,1 570
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:139) 7,86 10,5 0,843 4900
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 29,7 25,6 7,37 82,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-βAla-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:75) 15,2 14,6 4,52 36,8
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:76) 6,7 9,38 11,7 46,2
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:77) 7,9 41,7 10,9 62,4
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-NH2 (SEQ ID NO:78) 16,9 36,0 7,12 58,9
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:85) 16,4 20,8 7,31 44,2
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:86) 12,0 13,7 9,38 54,2
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-NH2(SEQ ID NO:87) 7,5 12,2 7,61 51,7
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 43,3 215 5,87 1286
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:71) 37,9 112 41,1 1798
ND = не определяли
Таблица 10В
Соединение EC50 hMC1-R EC50 hMC3-R EC50 hMC4-R EC50 hMC5-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-(Doc)2-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:136) 4,70 4,56 0,634 147
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:137) 5,90 7,73 1,02 2890
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:136) 0,481 7,32 0,964 2010
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:138) 7,15 9,37 1,25 1570
Таблица 10С
Соединение EC50 hMC1-R Kb hMC3-R Kb hMC4-R EC50 hMC5-R
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-β-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:270) ND ND ND ND
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Aib-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-NH2 (SEQ ID NO:270) 770 221 4,52 869
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:95) 29 22,6 16,7 173
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:96) 102 26,3 14,6 261
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:97) 26,6 101 9,34 351
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:92) 45,5 181 6,35 149
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:99) 23,7 9,22 5,87 39,7
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:101) 34,7 15,0 8,68 28,2
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:105) 19,1 106 4,59 100
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:100) 19,8 37,8 8,43 158
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:101) 11,2 52,1 9,45 95,7
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:102) 33,8 93,6 4,42 89,5
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQ ID NO:104) 232 68,8 10,0 250
Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-Pro-Pro-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:103) 32,2 98,3 5,23 194
ND = не определяли
Таблица 10D
Соединение EC50 hMC1-R EC50 hMC3-R EC50 hMC4-R EC50 hMC5-R
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:141) 5,66 4,70 0,422 1551
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:142) 7,57 4,18 0,600 1792
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:141) 2,36 2,74 0,260 500
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Gly-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:142) 2,81 3,29 0,298 566
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Arg-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:143) 1,86 1,39 0,367 165
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-β-Ala-Arg-Lys-Arg-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2 (SEQ ID NO:144) 2,06 1,61 0,394 199

Таблица 11 - Уровень внутриклеточного циклического АМФ (цАМФ) для примеров формулы (I)

Таблица 11A
Соединения формулы (V) EC50
hMC1
EC50
hMC3
EC50
hMC4
EC50
hMC5
c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:271) - 218 5,42 -
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (SEQ ID NO:276) - 22,3 3,62 -
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2 (SEQ ID NO:276) - 39,2 4,94 -
c[Гидантоин(C(O)-(Glu-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (SEQ ID NO:276) 56,7 18,2 0,182 >10000
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn]-NH2 (SEQ ID NO:273) 56,6 88,6 4,50 9300
c[Гидантоин(C(O)-(Asp-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Dap]-NH2 (SEQ ID NO:273) - 49,3 2,12 -
Таблица 11В
Соединения формулы (VI) EC50
hMC1
EC50
hMC3
EC50
hMC4
EC50
hMC5
Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 54,3 12,2 0,177 >10000
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 124 8,05 0,214 >10000
Гидантоин(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) - 4,89 1,80 -
Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) - 2,56 1,47 -
Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) - 4,61 0,977 -
Гидантоин(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) - 9,68 1,83 -
Гидантоин(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:284) - 9,97 13,9 -
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 14,2 2,46 0,336 201
Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO:280) 17,0 21,5 0,584 352
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH2 (SEQ ID NO:280) 40,2 8,90 0,495 8300
Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 17,6 2,23 0,241 516
Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 4,70 2,22 0,309 355
Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 18,0 17,1 0,160 2710
Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:287) 12,9 10,3 0,125 7440
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) 8,83 7,86 0,0979 4010
Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:285) 9,97 3,63 0,0687 335
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 8,81 18,2 0,503 3560
Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:279) 11,5 23,2 0,513 3950
Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:288) 7,53 11,6 0,435 9840
Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:286) 8,85 5,17 0,599 3610
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:282) 96,6 13,1 21,2 103
Таблица 11С
Соединения формулы (VII) EC50
hMC1
EC50
hMC3
EC50
hMC4
EC50
hMC5
c[Гидантоин(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) - 6,28 0,407 -
c[Гидантоин(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) - 3,77 0,214 -
c[Гидантоин(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) - 4,72 0,428 -
c[Гидантоин(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) - 8,51 1,85 -
c[Гидантоин(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:290) - 5,66 1,72 -
c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2 (SEQ ID NO:291) 14,5 21,8 0,576 1780

Таблица 12 - Данные биологического тестирования цАМФ для отдельных соединений

Таблица 12
Соединение EC50
hMC1-
R
EC50
hMC3-
R
EC50
hMC4-R
EC50
hMC5-
R
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 6,42 2,39 0,194 1540
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 9,66 6,11 0,275 1730
Ac-1-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 8,67 4,21 0,363 1320
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:292) 5,78 3,95 0,219 2580

Исследования in vivo

Соединения настоящего изобретения могут быть протестированы и были протестированы на предмет влияния на резистентность к инсулину и/или массу тела согласно следующим процедурам. Специалист в данной области техники должен знать, что для оценки влияния соединений изобретения на резистентность к инсулину и/или массу тела могут быть использованы процедуры, сходные с процедурами, описанными в настоящем описании.

Соединения-лиганды, активирующие меланокортиновые рецепторы, тестированные в исследованиях in vivo, были следующими (таблица 13):

Таблица 13
Код лиганда Структура
Соединение A Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 SEQ ID NO:50
Соединение B Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278)

Острые эксперименты с кормлением (голодание)

Самцов крыс Sprague Dawley (250 г) помещали в отдельные клетки и содержали в условиях светового периода 12:12 часов свет:темнота. Крысы голодали в течение 18 часов перед началом эксперимента при обеспечении свободного доступа к воде. В момент 0 крысам вводили подкожно (п/к) отдельные соединения в дозах 100 нмоль/кг или носитель и снабжали пищей. Индивидуальное потребление пищи измеряли через приблизительно 2, 4 и 6 часов после инъекции. Данные для отдельных соединений изобретения представлены на фигуре 1.

Хронические эксперименты с кормлением

Самцов крыс Sprague Dawley (250 г), которых предварительно кормили либо обычным кормом (300 г; Research Diets 12450), либо кормом с высоким содержанием жира (400 г; Research Diets 12451) в течение 10 недель до начала эксперимента, помещали в отдельные клетки и содержали в условиях светового периода 12:12 часов свет:темнота при обеспечении свободного доступа к пище и воде. Крысам под анестезией имплантировали подкожно осмотические минипомпы (Alzet, Cupertino, CA). Помпы выделяли либо соединение A, либо соединение B в дозах 75, 300 или 1200 нмоль/кг/день, либо носитель в течение 7 дней. Ежедневно измеряли индивидуально массу тела и потребление пищи.

На 7 день крысам под анестезией вводили атриальную канюлю в правую яремную вену. На 8 день производили тестирование толерантности к глюкозе и отбирали образцы крови в гепаринизированные шприцы в моменты времени -10 и 0. Сразу после отбора крови в момент 0 крысам вводили глюкозу (1 г/кг) через вживленную канюлю. Спустя 2,5, 5, 10, 20 и 40 минут отбирали следующие образцы крови. Уровни в плазме глюкозы (Diagnostic Chemicals Limited) и инсулина (Alpco) определяли с помощью имеющихся в продаже наборов. Результаты представлены на фигурах 2A-D и 3A-D.

Тесты толерантности к глюкозе

Самцов мышей линии C57BL/6, которых предварительно кормили либо обычным кормом (30 г; Research Diets 12450), либо кормом с высоким содержанием жира (45 г; Research Diets 12452) в течение 12 недель до начала эксперимента, помещали в отдельные клетки и содержали в условиях светового периода 12:12 часов свет:темнота при обеспечении свободного доступа к пище и воде. Мышам под анестезией имплантировали подкожно осмотические минипомпы (Alzet, Cupertino, CA). Помпы выделяли соединение A в дозах 200, 600 или 1800 нмоль/кг/день, либо носитель в течение 14 дней. На 14 день мышей лишали пищи на 18 часов или в течение ночи. На 15 день проводили тест толерантности к глюкозе путем инъекции мышам глюкозы (2г/кг) в/бр. Образцы крови получали уколом хвоста через 0, 15, 30, 60 и 180 минут после введения глюкозы, и уровень глюкозы крови измеряли с помощью глюкометра Accu-Chek. Результаты показаны на фигуре 4.

Самцов мышей линии Lepob/Lepob (50 г) содержали в условиях светового периода 12:12 часов свет:темнота при обеспечении свободного доступа к пище и воде. Мышей лишали пищи на 18 часов или в течение ночи и производили тест толерантности к в/бр глюкозе. Мышам вводили соединение A в дозе 6,4 мкмоль/кг в момент времени -15 минут и собирали образцы крови через 0, 15, 30, 60 и 90 минут путем укола хвоста, и уровень глюкозы крови измеряли с помощью глюкометра Elite XL (Bayer Corporation). Результаты показаны на фигуре 5.

Введение и использование

Пептиды данного изобретения могут быть предложены в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются этим, соли, образованные с органическими кислотами (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфокислотой, толуолсульфокислотой или памоевой кислотой), неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой) и полимерными кислотами (например, дубильной кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой или сополимерами полимолочной-гликолевой кислот). Обычный метод получения соли пептида настоящего изобретения хорошо известен в данной области техники и может быть осуществлен с помощью стандартных методов обмена соли. Соответственно, соль ТФУ пептида настоящего изобретения (соль ТФУ образуется при очистке пептида с помощью препаративной ВЭЖХ с элюцией буферными растворами, содержащими ТФУ) может быть превращена в другую соль, такую как ацетатная соль, путем растворения пептида в небольшом количестве 0,25н водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на полупрепаративную колонку ВЭЖХ (Zorbax®, 300 SB, C-8). Колонку элюируют: (1) 0,1н водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 часов; (2) 0,25н водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 часов; и (3) линейным градиентом (от 20% до 100% раствора B в течение 30 минут) при скорости тока 4 мл/мин (раствор A представляет собой 0,25н водный раствор уксусной кислоты; раствор B представляет собой 0,25н уксусную кислоту в смеси ацетонитрил/вода, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизуют досуха.

Как хорошо известно специалистам в данной области техники, известное и потенциальное использование пептидов с агонистической или антагонистической активностью в отношении меланокортинового рецептора (MC-R) является изменчивым и многообразным, так что введение соединений данного изобретения с целью индукции агонистического эффекта может оказывать то же действие, что и введение самого меланокортина.

Соответственно, настоящее изобретение включает в свой объем фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьировать; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась подходящая единица лекарственной формы. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, от пути введения и от продолжительности лечения. В целом эффективная доза для активных соединений данного изобретения находится в диапазоне от 1×10-7 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 1×10-4 до 100 мг/кг/день, которую можно вводить в виде единой дозы или разделенной на множество доз.

Соединения данного изобретения можно вводить пероральным, парентеральным (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекцией или имплантата), назального, ректального, подъязычного или местного путей введения и могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, соответствующих каждому пути введения.

Твердые единицы лекарственной формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В каждой твердой лекарственной форме активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, как это обычно имеет место на практике, дополнительные вещества, отличные от таких инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферирующие агенты. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть получены с покрытием для кишечника.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей композиции также могут включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, и подсластители, вкусовые агенты и отдушки.

Препараты по данному изобретению для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Такие лекарственные формы могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Препараты могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через задерживающий бактерии фильтр, включением в композиции стерилизующих агентов, облучением композиций или нагреванием композиций. Препараты можно также производить в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут содержать в дополнение к активному веществу наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.

Композиции для назального или подъязычного введения также получают со стандартными наполнителями, хорошо известными в данной области техники.

Кроме того, соединение данного изобретения можно вводить в композиции с продолжительным высвобождением, такой как описанные в следующих патентах и патентных заявках. Патент США No. 5672659 содержит информацию о композициях с продолжительным высвобождением, включающих биологически активный агент и полиэфир. Патент США No. 5595760 содержит информацию о композициях с продолжительным высвобождением, включающих биологически активный агент в гелеобразной форме. Патент США No. 5821221 содержит информацию о полимерных композициях с продолжительным высвобождением, включающих биологически активный агент и хитозан. Патент США No. 5916883 содержит информацию о композициях с продолжительным высвобождением, включающих биологически активный агент и циклодекстрин. Указания отмеченных выше патентов и заявок включены в настоящее описание в качестве ссылок.

1. Способ лечения устойчивости к инсулину у нуждающегося в этом индивидуума, включающий периферическое введение эффективного количества агониста меланокортинового рецептора-4 для лечения указанной устойчивости к инсулину у указанного нуждающегося в этом индивидуума, где указанный агонист меланокортинового рецептора-4 выбран из группы, состоящей из:
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7
Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7
Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7
Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7
Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:7
Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8
Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8
Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8
Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8
Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8
Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:8
n-butanoyl-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:17
Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:59
Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:21
Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:30
Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36
Ae-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:47
Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50
Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; SEQ ID NO:50
c[Гидантоин(C(O)-(Cys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:271)
c[Гидантоин(C(O)-(hCys-D-Ala))-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:271)
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)
Гидaнтoин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)
Гидaнтoин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)
Гидантоин(C(O)-(Nle-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Gly-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Aib-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Val-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Ile-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Leu-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидaнтoин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:278)
Гидантоин(C(O)-(D-Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:279)
Гидантоин(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)
Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)
Гидантоин(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:283)
Гидантоин(C(O)-(A6c-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Gly-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Val-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Leu-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Cha-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Aib-Nle))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:284)
Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:285)
Гидантоин(C(O)-(Gly-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:286)
Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:287)
Гидантоин(C(O)-(Gly-D-Arg))-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:288)
Гидaнтoин(C(O)-(Nle-Ala))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:289)
c[Гидантоин(C(O)-(Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2, (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Nle-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(D-Ala-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Aib-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Val-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Abu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Leu-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Ile-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Cha-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(A6c-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Phe-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:290)
c[Гидантоин(C(O)-(Gly-Cys))-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; (SEQ ID NO:291)
Ac-Tyr-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac-2-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac-l-Nal-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac-Phe-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac-Trp-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
Ac-Pff-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
H-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:293)
Ac-His-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2; (SEQ ID NO:292)
или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, где указанное соединение представляет собой Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:50) или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Способ по п.1, где указанное соединение представляет собой гидaнтoин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ по любому из пп.1-3, где указанный индивидуум страдает ожирением.

5. Способ по любому из пп.1-3, где указанный индивидуум страдает избыточной массой.

6. Способ по любому из пп.1-3, где указанный индивидуум имеет нормальную массу.

7. Способ по любому из пп.1-3, где указанный индивидуум является худым.

8. Способ по п.4, где указанный индивидуум с ожирением страдает диабетом типа II.

9. Способ по п.5, где указанный индивидуум с избыточной массой страдает диабетом типа II.

10. Способ по п.6, где указанный индивидуум с нормальной массой страдает диабетом типа II.

11. Способ по п.7, где указанный худой индивидуум страдает диабетом типа II.

12. Способ по п.1, где указанное периферическое введение является пероральным, подкожным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутривенным, ректальным, чрескожным или интраназальным.

13. Способ по п.12, где указанное введение является непрерывным, ежечасным, введением четыре раза в сутки, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, один раз через день, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз в месяц или один раз каждые два месяца.

14. Способ по п.13, где указанное введение является непрерывным.

15. Способ по п.13, где указанное введение осуществляется один раз в день.

16. Способ по п.13, где указанное введение осуществляется один раз в неделю.

17. Способ по п.13, где указанное введение осуществляется один раз каждые две недели.

18. Способ по п.13, где указанное введение осуществляется один раз в месяц.

19. Способ по п.13, где указанное введение осуществляется один раз каждые два месяца.

20. Способ по любому из пп.1-3, где указанное периферическое введение эффективного количества агониста меланокортинового рецептора-4 для лечения указанной устойчивости к инсулину у нуждающегося в этом индивидуума снижает также массу тела указанного нуждающегося в этом индивидуума.

21. Способ по п.20, где указанное соединение представляет собой Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:50) или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Способ по п.20, где указанное соединение представляет собой гидантоин(C(O)-(Arg-Gly))-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH2 (SEQ ID NO:278) или его фармацевтически приемлемую соль.

23. Способ по п.20, где указанный индивидуум страдает ожирением.

24. Способ по п.20, где указанный индивидуум страдает избыточной массой.

25. Способ по п.23, где указанный индивидуум с ожирением страдает диабетом типа II.

26. Способ по п.24, где указанный индивидуум с избыточной массой страдает диабетом типа II.

27. Способ по п.20, где указанное периферическое введение является пероральным, подкожным, внутрибрюшинным, внутримышечным, внутривенным, ректальным, чрескожным или интраназальным.

28. Способ по п.27, где указанное введение является непрерывным, ежечасным, введением четыре раза в сутки, три раза в сутки, два раза в сутки, один раз в сутки, один раз через день, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз в месяц или один раз каждые два месяца.

29. Способ по п.28, где указанное введение является непрерывным.

30. Способ по п.28, где указанное введение осуществляется один раз в день.

31. Способ по п.28, где указанное введение осуществляется один раз в неделю.

32. Способ по п.28, где указанное введение осуществляется один раз каждые две недели.

33. Способ по п.28, где указанное введение осуществляется один раз в месяц.

34. Способ по п.28, где указанное введение осуществляется один раз каждые два месяца.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению бета-клеток островков из поджелудочных желез кроликов, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для снижения приступов гипогликемии или тяжелых приступов гипогликемии у пациентов с диабетом II после лечения инсулином.

Изобретение относится к медицине и касается осмотического устройства для доставки, способствующего высвобождению эксенатида с постоянной скоростью в диапазоне от приблизительно 5 мкг/сут до приблизительно 160 мкг/сут.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для эффективного лечения и профилактики сахарного диабета и других заболеваний, сопровождающихся нарушением толерантности к глюкозе.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, эндокринологии, и может быть использовано для нормализации уровня микровезикул в крови при нарушении толерантности к глюкозе.

Изобретение относится к медицине, а именно к геронтологии, эндокринологии, и может быть использовано для снижения патологически повышенного биологического возраста больных с абдоминальным ожирением.
Изобретение относится к способу получения наноразмерной системы доставки мет-энкефалина на гидрозоле наночастиц SiO 2, включающий смешивание дистиллированной воды, соляной кислоты и тетраэтоксисилана, добавление приготовленного раствора в NaOH, упаривание и фильтрацию с получением гидрозоля SiO 2, ультразвуковую обработку полученного гидрозоля SiO 2, добавление мет-энкефалина и раствора ПАВ в количестве 0,5-2% от общего объема полученной системы.

Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и касается способов индукции длительного иммунного ответа у пациентов со сниженным иммунитетом. .

Изобретение относится к медицине, к хирургии, анестезиологии и реаниматологии и может быть использовано для послеоперационного обезболивания больных с панкреонекрозом после оментобурсостомии с многократными программированными санационными релапаротомиями.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения заболеваний глаз, особенно заднего отрезка глаза. .

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения синдрома раздраженной кишки с преобладанием запора. .

Изобретение относится к медицине и кардиологии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано для лечения больных с нейросенсорной тугоухостью в остром и хроническом периодах.
Изобретение относится к области медицины, а более конкретно к офтальмохирургии и может быть использовано для лечения послеоперационных осложнений. .
Наверх