Способ получения стабильных при хранении растворов экстрактов пеларгонии

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно способу получения стабильного при хранении раствора экстракта пеларгонии. Способ получения стабильных при хранении растворов экстрактов пеларгонии, заключающийся в том, что количество кислорода при атмосферном давлении в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения раствора экстракта пеларгонии, уменьшают максимум до 0,025 объемных частей в расчете на объемную часть раствора, при этом содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов уменьшается максимум до 10 вес.% для каждого компонента после 9 месяцев хранения при 25°C и относительной влажности 60%, причем количество кислорода уменьшается за счет: наполнения инертным газом, и/или уменьшения объема верхнего пространства, и/или добавления агентов, удаляющих кислород. Вышеописанный способ позволяет получить раствор пеларгонии стабильный при хранении. 12 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения стабильных при хранении растворов экстрактов пеларгонии, который заключается в том, что количество кислорода при атмосферном давлении в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения раствора экстракта пеларгонии, уменьшают максимум до 0,025 объемных частей (предпочтительно 0,015 объемных частей, особенно предпочтительно 0,005 объемных частей) в расчете на объемную часть раствора, при этом содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов уменьшается максимум до 10 вес.% для каждого компонента (предпочтительно максимум до 7 вес.%, особенно предпочтительно до 5 вес.%, наиболее предпочтительно максимум до 3 вес.%) после 9 месяцев хранения при 25°C и относительной влажности 60%, указанное количество кислорода уменьшается за счет: а) наполнения инертным газом, и/или б) уменьшения объема верхнего пространства, и/или в) добавления агента, удаляющего кислород, причем указанный агент включает одно или более вещество и по своей природе практически не взаимодействует или вовсе не взаимодействует с жидкой композицией.

Растворы экстрактов пеларгонии, используемые согласно способу настоящего изобретения, могут представлять собой жидкие экстракты, полученные, с одной стороны, путем прямой экстракции, или растворы сухих экстрактов или густых экстрактов в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как вода и водные спирты и полиолы, такие как глицерол и этанол, а также их смеси.

Жидкие экстракты пеларгонии, которые могут использоваться как растворы экстрактов пеларгонии, могут быть получены при помощи известных способов. В целом, любые жидкие экстракты, содержащие проантоцианидины и 2Н-1-бензопиран-2-оны, могут использоваться согласно способу настоящего изобретения. Растворы экстрактов пеларгонии, используемые в форме жидких экстрактов в способе согласно настоящему изобретению, могут, например, быть получены путем первой экстракции высушенных и измельченных корней Pelargonium sidoides и/или reniforme растворителем, выбранным из группы, включающей воду, водные спирты, водные полиолы и их смеси при помощи традиционного способа, например при температуре от 10 до 100°C. При необходимости лекарственный осадок слегка отжимают и сырой экстракт фильтруют.

Предпочтительным является получение жидкого экстракта путем перколяции водно-спиртовым растворителем, желательно после предварительного перемешивания с водно-спиртовым растворителем, согласно EP 1429795.

Другие подходящие жидкие экстракты пеларгонии также описаны в DE 102004063910, например, в параграфе [0017] и примерах 3 и 4. Содержание двух последних публикаций включено в настоящее описание главным образом в качестве ссылки, в части получения растворов экстрактов. Раствор экстракта также может быть получен непосредственно в процессе приготовления или путем растворения подходящего сухого экстракта.

Композиции, полученные из растений Pelargonium sidoides и/или Pelargonium reniforme, естественных для южной Африки, традиционно применяются в указанном регионе для терапевтического лечения заболеваний дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта.

Экстракты различных видов пеларгонии, в частности Pelargonium sidoides и/или Pelargonium reniforme, могут использоваться в составе лекарственных средств или пищевых продуктов и обычно вводятся перорально в составе жидких или твердых лекарственных форм. Незаменимыми компонентами таких экстрактов являются проантоцианидины и замещенные 2Н-1-бензопиран-2-оны (кумарины).

Однако растворы экстрактов пеларгонии, такие как жидкие галеновые лекарственные формы, содержащие указанные экстракты Pelargonium sidoides и/или Pelargonium reniforme в растворе, имеют недостаток, который заключается в недостаточной стабильности при хранении. Было обнаружено, что содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов уменьшается в процессе хранения.

Таким образом, целью настоящего изобретения является получение стабильных при хранении растворов экстрактов пеларгонии. В таких растворах содержание проантоцианидинов и содержание 2Н-1-бензопиран-2-онов не должно уменьшаться более чем на 10% (для каждого компонента) во время периода хранения при заданных условиях. В частности, содержание компонентов по весу не должно уменьшаться более чем на 10%, предпочтительно более чем на 7%, еще более предпочтительно более чем на 3%, после девяти месяцев хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60%.

Цель настоящего изобретения достигается путем создания способа получения стабильных при хранении растворов экстрактов пеларгонии, который заключается в том, что количество кислорода при атмосферном давлении в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения раствора экстракта пеларгонии, уменьшают максимум до 0,025 объемных частей в расчете на объемную часть раствора, при этом содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов через 9 месяцев хранения при 25°C и относительной влажности 60% уменьшается максимум до 10 вес.% для каждого компонента, указанное количество кислорода уменьшается за счет: а) наполнения инертным газом, и/или б) уменьшения объема верхнего пространства, и/или в) добавления агента, удаляющего кислород, причем указанный агент включает одно или более вещество и по своей природе практически не взаимодействует или вовсе не взаимодействует с жидкой композицией.

Проантоцианидины представляют собой моно-, олиго- и полимерные производные флавона, состоящие из единиц флавон-3-ола, предпочтительно галлокатехол, эпигалокатехол, катехол и эпикатехол и обычно определяются при помощи методов для определения групп, например, фотометрии по Фолин-Циокалте.

2Н-1-2-бензопиран-2-оны, вещества, содержащиеся в растениях вида пеларгонии и требующие стабилизации, представляют собой 2Н-1-бензопиран-2-оны, замещенные от двух до четырех раз гидрокси, метокси и/или сульфокси группами в положениях 5-8. Количественное определение обычно проводят при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с использованием УФ-детектирования, для измерения обычно выбирают одно или более основное вещество, такое как 6,8-бис(сульфокси)-7-гидрокси-2Н-1-бензопиран-2-он (соединение I) или 7-гидрокси-5,6-диметокси-8-сульфокси-2Н-1-бензопиран-2-он.

Авторы изобретения обнаружили, что такие стабильные при хранении растворы экстрактов пеларгонии можно получить путем уменьшения объема кислорода в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения. Особенно удивительным оказалось то, что такая стабилизация является успешной даже по отношению к 2Н-1-бензопиран-2-онов, хотя считается, что они не восприимчивы к действию кислорода.

Основная структура 2Н-1-бензопиран-2-она обычно обладает высокой стабильностью в нейтральной или умеренно кислой среде, таким образом, проявление нестабильности указанных выше замещенных 2Н-1-бензопиран-2-онов можно в лучшем случае ожидать вследствие гидролитического разделения сульфатных радикалов. Таким образом, должно быть возможно предотвратить гидролиз путем соответствующего изменения pH, а не только путем стабилизации соединений I и II при помощи способа, заявленного в соответствии с настоящим изобретением. Особенно удивительно, что стабилизация при помощи способа, заявленного в соответствии с настоящим изобретением, является эффективной даже в случае 2Н-1-бензопиран-2-онов.

Способ уменьшения содержания кислорода, заявленный в соответствии с настоящим изобретением, включает выбор упаковки с подходящим небольшим верхним пространством, и/или замещение кислорода путем наполнения инертным газом, и/или удаление кислорода из верхнего пространства упаковки при помощи агента, удаляющего кислород (поглотителя кислорода). Такой поглотитель может включать одно или более вещество, которое по своей природе практически не взаимодействует или вовсе не взаимодействует с компонентами раствора экстрактов пеларгонии.

Согласно изобретению объем верхнего пространства упаковки и/или условия для наполнения инертным газом должны подбираться таким образом, чтобы объем кислорода в верхнем пространстве упаковки при атмосферном давлении составлял не более 0,025 объемных частей (предпочтительно не более 0,015 объемных частей, еще более предпочтительно не более 0,005 объемных частей) в расчете на объемную часть раствора экстракта пеларгонии. Подходящим инертным газом является азот, углекислый газ или благородные газы, такие как аргон, а также их смеси.

Агенты, удаляющие кислород (поглотители кислорода), включают одно или более вещество, которое как само по себе, так и в комбинации обладает способностью удалять кислород, заключенный в верхнем пространстве упаковки путем адсорбции, и/или абсорбции, и/или химической реакции. Композиция поглотителя кислорода в соответствии с настоящим изобретением должна быть подобрана таким образом, чтобы объем кислорода в верхнем пространстве упаковки при атмосферном давлении составлял не более 0,025 объемных частей (предпочтительно не более 0,015 объемных частей, еще более предпочтительно не более 0,005 объемных частей) в расчете на объемную часть раствора экстракта пеларгонии.

Например, походящими компонентами поглотителей кислорода являются следующие вещества: аскорбиновая кислота, соли аскорбиновой кислоты, такие как аскорбат натрия, аскорбат калия или аскорбат кальция, сложные эфиры аскорбиновой кислоты с жирными кислотами, такими как пальмитиновая или стеариновая кислота, металлы или соли металлов в низкой степени окисления, такие как железо, оксид железа (II), гидроксид железа (II) или хлорид железа (II), или полимеры, подходящие для окисления, такие как MXD6, конденсированные полимеры m-ксилилендиамина и адипиновой кислоты.

Многочисленные возможные варианты подходящих поглотителей кислорода известны из литературы.

Например, в JP 3014481 описывается контейнер, который является проницаемым для кислорода и содержит железо и, возможно, другие вещества с низкой проницаемостью для влаги, которые могут использоваться для удаления кислорода из упаковок, наполненных жидкостями.

Клейкие листы с многослойной структурой описаны в JP 2003081353 и включают слой, абсорбирующий кислород, который может быть прикреплен изнутри упаковочного материала, предназначенного для хранения продукта, восприимчивого к кислороду.

Например, в ЕР 1742850 раскрываются завинчивающиеся крышки с вкладышами, абсорбирующими кислород.

Другим возможным вариантом осуществления изобретения являются многослойные пластиковые контейнеры, при этом кислород связывается слоем, по крайней мере, из одного окисляемого полимера, как описано, например, в WO 2005014410.

Определение проантоцианидинов (= общих фенолов) и 2Н-1-бензопиран-2-онов I и II представлено ниже.

Определение проантоцианидинов по Фолин-Циокалте:

Определение проантоцианидинов осуществляют путем фотометрии после взаимодействия с молибдат вольфрамовокислым реагентом по аналогии с методом таннирования веществ, описанным в фармакопее (DAB 2000). Для этой цели экстракт растворяют в водном этаноле, подщелачивают раствором карбоната натрия и добавляют молибдат вольфрамовокислый реагент. После центрифугирования измеряют поглощаемость раствора супернатанта относительно воды при 720 нм. Расчет осуществляют для эпикатехола.

Определение 2Н-1-бензопиран-2-онов I и II:

Определение соединений I и II осуществляют при помощи HPLC на колонке RP 18. В качестве мобильной фазы используют градиент ацетонитрил/вода/фосфорная кислота (10:990:4→205:795:4). Определение осуществляют под УФ при 330 нм. Расчет индивидуальных пиков кумарина осуществляют как для скополетина.

Стандартный способ используют для определения количества кислорода в верхнем пространстве упаковки (газовая хроматография (GC) на колонке с молекулярным ситом с определением теплопроводности).

Если дополнительно не оговаривается иное, проценты в представленных ниже описаниях и примерах рассчитываются по отношению к весу.

Примеры

В примерах 1-4 используют следующие водно-этаноловые экстракты:

Измельченные корни Pelargonium sidoides мацерируют при помощи этанола в объеме, в два раза превышающем их исходный вес (35 вес.%), и хранят при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем смесь перколируют этанолом в объеме, в 8 раз превышающем объем смеси (6 вес.%), в течение 10 часов и подвергают фильтрации.

Пример 1 (сравнительный пример):

Раствор, содержащий 80 вес.% указанного водно-этанолового экстракта Pelargonium sidoides и 20 вес.% глицерола, наливают во флаконы из коричневого стекла при нормальных атмосферных условиях (21% кислорода). Объем раствора составляет 20 мл, объем верхнего пространства флаконов - 5 мл. Флаконы снабжают капельным дозатором и герметично закрывают завинчивающейся крышкой. Содержание кислорода в верхнем пространстве составляет 0,053 объемных частей в расчете на объемную часть раствора. Через девять месяцев хранения при 25°C и относительной влажности 60%, содержание проантоцианидинов, определенное по методу Фолин-Циокалте, и содержание соединений I и II, определенное при помощи HPLC, уменьшается.

Вещество Содержание, от исходного объема
Проантоцианидины 85,4%
Соединение I 89,0%
Соединение II 90,9%

Пример 2 (уменьшение верхнего пространства)

Раствор, содержащий 80 вес.% указанного водно-этанолового экстракта Pelargonium sidoides и 20 вес.% глицерола, наливают во флаконы из коричневого стекла при нормальных атмосферных условиях (21% кислорода). Объем раствора составляет 23 мл, объем верхнего пространства флаконов - 2 мл. Флаконы снабжают капельным дозатором и герметично закрывают завинчивающейся крышкой. Содержание кислорода в верхнем пространстве составляет 0,018 объемных частей в расчете на объемную часть раствора. Через девять месяцев хранения при 25°C и относительной влажности 60%, содержание проантоцианидинов, определенное по методу Фолин-Циокалте, и содержание соединений I и II, определенное при помощи HPLC, снижается в значительно меньшей степени, чем в примере 1 (сравнительный пример).

Вещество Содержание, от исходного объема
Проантоцианидины 94,0%
Соединение 1 91,3%
Соединение 11 94,5%

Пример 3 (защитное наполнение азотом)

Раствор, содержащий 80 вес.% указанного водно-этанолового экстракта Pelargonium sidoides и 20 вес.% глицерола, наливают во флаконы из коричневого стекла при нормальных атмосферных условиях (21% кислорода). Объем раствора составляет 20 мл, объем верхнего пространства флаконов - 5 мл. Флаконы наполняют слоем азота, снабжают капельным дозатором и герметично закрывают завинчивающейся крышкой. Содержание кислорода в верхнем пространстве после герметизации составляет 7%. Содержание кислорода в верхнем пространстве составляет 0,018 объемных частей в расчете на объемную часть раствора. Через девять месяцев хранения при 25°C относительной влажности 60%, содержание проантоцианидинов, определенное по методу Фолин-Циокалте, и содержание соединений I и II, определенное при помощи HPLC, снижается в значительно меньшей степени, чем в примере 1 (сравнительный пример).

Вещество Содержание, от исходного объема
Проантоцианидины 99,0%
Соединение I 93,5%
Соединение II 93,3%

Пример 4 (использование флаконов с азотом)

Раствором, содержащим 80 вес.% указанного водно-этанолового экстракта Pelargonium sidoides и 20 вес.% глицерола, наполняют флаконы, содержащие азот. Наполняющий объем составляет 5 мл. Флаконы запаивают. Верхнее пространство флаконов составляет 1 мл. Содержание кислорода в верхнем пространстве после герметизации составляет 1%. Содержание кислорода в верхнем пространстве составляет 0,002 объемных частей в расчете на объемную часть раствора. Через девять месяцев хранения при 25°C относительной влажности 60%, содержание проантоцианидинов, определенное по методу Фолин-Циокалте, и содержание соединений I и II, определенное при помощи HPLC, сравнимо с исходным значением или незначительно уменьшилось, соответственно.

Вещество Содержание, от исходного объема
Проантоцианидины 100,9%
Соединение 1 97,5%
Соединение 11 98,5%

В примерах 2, 3 и 4 изобретения содержание как проантоцианидинов, так и соединений 1 и II после девяти месяцев хранения при 25°C/60% относительной влажности (содержание кислорода в верхнем пространстве менее 0,025 объемных частей в расчете на объемную часть раствора) составляет более 90%, что удовлетворяет желаемым требованиям к стабильности. С другой стороны, в двух случаях из трех в сравнительном примере (пример 1, а именно когда содержание кислорода в верхнем пространстве более 0,025 объемных частей в расчете на объемную часть раствора) содержание нужных соединений после хранения было ниже 90%, что не удовлетворяет желаемым требованиям к стабильности.

1. Способ получения стабильных при хранении растворов экстрактов пеларгонии, заключающийся в том, что количество кислорода при атмосферном давлении в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения водно-этанолового раствора экстракта пеларгонии, уменьшают максимум до 0,025 об.ч. в расчете на 1 об.ч. раствора, при этом содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов уменьшается максимум до 10 вес.% для каждого компонента после 9 месяцев хранения при 25°C и относительной влажности 60%, причем количество кислорода уменьшают за счет а) наполнения инертным газом, и/или б) уменьшения объема верхнего пространства, и/или в) добавления агента, удаляющего кислород, при этом указанный агент по своей природе практически не взаимодействует или вовсе не взаимодействует с жидкой композицией и включает одно или более вещество, выбранное из группы, включающей аскорбиновую кислоту, соли аскорбиновой кислоты, производные аскорбиновой кислоты, металлы или соли металлов в низкой степени окисления и окисляемые полимеры.

2. Способ по п.1, при котором 2Н-1-бензопиран-2-оны включают 6,8-бис(сульфокси)-7-гидрокси-2Н-1-бензопиран-2-он (соединение I) и 7-гидрокси-5,6-диметокси-8-сульфокси-2Н-1-бензопиран-2-он (соединение II).

3. Способ по п.1, при котором инертный газ выбирают из группы, включающей азот, благородные газы, такие как аргон, и углекислый газ, а также смеси указанных газов.

4. Способ по п.1, при котором соли аскорбиновой кислоты выбраны из группы, включающей аскорбат натрия, аскорбат калия и аскорбат кальция.

5. Способ по п.1, при котором производные аскорбиновой кислоты выбраны из группы, включающей сложные эфиры аскорбиновой кислоты с жирными кислотами, такими как пальмитиновая или стеариновая кислота.

6. Способ по п.1, при котором металлы или соли металлов в низкой степени окисления выбраны из группы, включающей железо, оксид железа (II), гидроксид железа (II) и хлорид железа (II).

7. Способ по п.1, при котором окисляемый полимер представляет собой конденсированный полимер m-ксилилендиамина и адипиновой кислоты.

8. Способ по п.1, при котором экстракт пеларгонии получен из Pelargonium sidoides и/или Pelargonium reniforme.

9. Способ по п.1, при котором количество кислорода при атмосферном давлении в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения экстрактов пеларгонии, уменьшают максимум до 0,015 об.ч. в расчете на 1 об.ч. раствора.

10. Способ по п.1, при котором количество кислорода при атмосферном давлении в верхнем пространстве упаковки, используемой для хранения экстрактов пеларгонии, уменьшают максимум до 0,005 об.ч. в расчете на 1 об.ч. раствора.

11. Способ по п.1, при котором содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов через 9 месяцев хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60% уменьшается максимум на 7 вес.% для обоих компонентов.

12. Способ по п.1, при котором содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов через 9 месяцев хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60% уменьшается максимум на 5 вес.% для обоих компонентов.

13. Способ по п.1, при котором содержание проантоцианидинов и 2Н-1-бензопиран-2-онов через 9 месяцев хранения при температуре 25°C и относительной влажности 60% уменьшается максимум на 3 вес.% для обоих компонентов.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и касается способа получения лиофилизированного противовирусного средства, состоящего из растворения пептида в воде, смешения полученного раствора с несколькими структурирующими веществами, стерилизации и лиофилизации, включающей вымораживание и высушивание.
Изобретение относится к медицине и касается средства, содержащего иммуноглобулины, предназначенного для профилактики и терапии респираторных инфекций вирусной и бактериальной этиологии.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому гелю с обезболивающим и противовоспалительным действием на основе кетопрофена. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к антимикробному фармацевтическому гелю на основе левомицетина. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтическому гелю, обладающему антимикробным и антифунгальным действием. .
Изобретение относится к новой композиции в форме безводной мази, не содержащей вазелина, в частности для топического нанесения, содержащей производное витамина D, в случае необходимости в комбинации с активным веществом из семейства стероидных противовоспалительных средств.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается гепатопротективного средства, полученного из маакии амурской. .

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается гепатопротективного средства, полученного из маакии амурской. .

Изобретение относится к области медицины и косметологии и представляет собой способ получения средства для устранения дефектов кожи и лечения ран в виде геля на основе водорастворимых полисахаридов растительного происхождения, включающий смешивание с водой при постоянном перемешивании водорастворимого производного целлюлозы и по меньшей мере одного водорастворимого полисахарида, содержащего анионные группы и образующего в растворе полианионы, и стерилизацию полученной смеси, отличающийся тем, что полученную смесь подвергают нагреванию до 90-115°С и затем охлаждению до температуры, не превышающей 12°С, причем цикл нагревания-охлаждения повторяют по меньшей мере два раза.

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для профилактики кетоза у высокопродуктивных молочных коров. .
Изобретение относится к фармации, а именно к технологии изготовления ректальных суппозиториев. .
Изобретение относится к области косметологии и представляет собой косметическое средство для ухода за кожей лица, тела и волосами, выполненное в форме геля и содержащее глицерин, биоактивный компонент и основу, включающую гиалуронат натрия, аскорбиновую кислоту, трисамин и 1-5% спиртовый раствор нипагина, отличающееся тем, что в качестве биоактивного компонента содержит экстракт лиственницы сибирской, полученный биорезонансным методом, содержащий дигидрокверцитин с размерами наночастиц от 198 до 460 нм, комплекс полисахаридов с полифенольными соединениями, терпеновые сапонины, флавоноиды с сопряженными карбонильной и гидроксильной группами, компоненты эфирных масел, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.
Изобретение относится к области косметологии и представляет собой косметическое средство для ухода за кожей лица, тела и волосами, выполненное в форме геля и содержащее глицерин, биоактивный компонент и основу, включающую гиалуронат натрия, аскорбиновую кислоту, трисамин и 1-5% спиртовый раствор нипагина, отличающееся тем, что в качестве биоактивного компонента содержит экстракт лиственницы сибирской, полученный биорезонансным методом, содержащий дигидрокверцитин с размерами наночастиц от 198 до 460 нм, комплекс полисахаридов с полифенольными соединениями, терпеновые сапонины, флавоноиды с сопряженными карбонильной и гидроксильной группами, компоненты эфирных масел, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.
Изобретение относится к области косметологии и представляет собой косметическое средство для ухода за кожей лица, тела и волосами, выполненное в форме геля и содержащее глицерин, биоактивный компонент и основу, включающую гиалуронат натрия, аскорбиновую кислоту, трисамин и 1-5% спиртовый раствор нипагина, отличающееся тем, что в качестве биоактивного компонента содержит экстракт лиственницы сибирской, полученный биорезонансным методом, содержащий дигидрокверцитин с размерами наночастиц от 198 до 460 нм, комплекс полисахаридов с полифенольными соединениями, терпеновые сапонины, флавоноиды с сопряженными карбонильной и гидроксильной группами, компоненты эфирных масел, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, мас.%.
Изобретение относится к медицине, касается лечения опухолей

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно способу получения стабильного при хранении раствора экстракта пеларгонии

Наверх