Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность



Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность

 


Владельцы патента RU 2455284:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится способу получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов обшей формулы:

где: Ar=Ph (а), 4-ВrС6Н4 (б), 4-СlС6Н4 (в), 4-МеОС6Н4 (г), 3,4-(МеО)2С6Н3 (д), который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-М-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Также изобретение относится к средству, проявляющему анальгетическую активность, представляющему собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, полученный вышеописанным способом. Технический результат: получение новых 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средства, проявляющего анальгетическую активность. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 3 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спирогетероциклическим соединениям, и к способу получения не описанных ранее 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов формулы

Ar=Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-MeOC6H4 (г), 3,4-(MeO)2C6H3 (д), проявляющих анальгетическую активность, и которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Известны структурные аналоги-соединения, содержащие спиропиперидиндионовый фрагмент, полученные взаимодействием 2-циано-2-циклоалкилиденацетамидов с этилцианоацетатом или диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия, проявляют слабую анальгетическую активность [1].

В качестве эталона сравнения по анальгетической активности для предлагаемого средства взят метамизол натрия.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, проявляющих более высокую анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение как в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах, а также и практическом здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделяются известными методами с выходами 47-71%.

Процесс протекает по схеме

Ar=Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-MeOC6H4 (г), 3,4-(MeO)2C6H3 (д).

Поставленная задача решается средством, проявляющим анальгетическую активность, представляющим собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где:

Ar=Ph (а), 4-BrC6H4 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-MeOC6H4 (г), 3,4-(MeO)2C6H3 (д).

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие осуществимость предлагаемого технического решения.

Пример 1. Синтез 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-заспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I).

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl2, 25 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 3-арил-2-циано-N-метилпропенамида, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилы дважды перекристаллизовывали из этанола. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в таблице 1, а их спектральные характеристики - в таблице 2.

Пример 2. Фармакологическое исследование 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [2]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД50). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [3]. Эффект считали достоверным при p≤0,05. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединений (I) определяли по методу Г.Н.Першина [4]. Соединения (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений ЛД50>1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [5] соединения (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Таблица 1
Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине-
ние
Выход % Т.пл. °C Найдено, % Формула Вычислено, %
C H N C H N
68 144-145 73.09 6.91 9.27 C18H20N2O2 72.95 6.80 9.45
65 214-215 57.78 4.99 7.33 C18H19BrN2O2 57.61 5.10 7.47
71 216-218 65.22 5.89 8.61 C18H19ClN2O2 65.35 5.79 8.47
47 169-170 70.14 6.61 8.42 C19H22N2O3 69.92 6.79 8.58
51 136-137 67.21 6.92 8.04 C20H24N2O4 67.40 6.79 7.86
Таблица 2
ИК и ЯМР 1Н спектры 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине-
ние
ИК спектр, ν, см-1 Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.
C=O (CH2)5, м CH3N, с CHAr, д CH3O, с CHCN, д Ar
1680, 1725 1.24-1.95 3.30 3.60 - 4.45 7.00 уш. сигн., 7.31-7.36 м(5Н, Ph)
1675, 1715 1.21-1.88 3.29 3.58 - 4.42 6.89 уш. сигн., 7.48 д (4H, 4-BrC4H4)
1665, 1720 1.19-1.93 3.32 3.64 - 4.52 7.03 уш. сигн., 7.52 д (4H, 4-ClC4H4)
1680, 1710 1.23-1.97 3.29 3.56 3.78 4.16 6.84 д, 6.90 уш. сигн. (4H, 4-MeOC6H4)
1660, 1715 1.28-1.97 3.29 3.54 3.81
3.84
4.44 6.52 уш. сигн., 6.80 д [3H, 3,4-(MeO)2C6H3]
Таблица 3
Анальгетическая активность 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов
№ п/п Соединение Доза мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1 50 19.80±0.34 р<0,05
2 50 19.30±1.36 р<0,05
3 50 18.70±1.09 р<0,05
4 50 25.70±1.56 р<0,01
5 50 19.70±2.56 р<0,05
6 Метамизол натрия 93 16.33±3.02 р<0,05
7 Контроль, 2% крахм. слизь 10.20±0.37
p - по отношению к контролю.

Источники информации

1. El Batran S.A., Osman A.E.N., Ismail М.М., El Sayed A.M. // Inflammopharmacology. 2006. V.14. P.62-71.

2. Radell Z.O., Selitto J J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М., 1971. С.100, 109-117.

5. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С.196.

1. Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов общей формулы:

где Ar=Ph (а), 4-ВrС6Н4 (б), 4-СlС6Н4 (в), 4-МеОС6Н4 (г), 3,4-(МеО)2С6Н3 (д), заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.

2. Средство, проявляющее анальгетическую активность, представляющее собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где Ar=Ph (a), 4-ВrС6Н4 (б), 4-СlС6Н4 (в), 4-МеОС6Н4 (г), 3,4-(МеО)2С6Н3 (д).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R1 является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3)- или -С(СН3)=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой галоген или С1-С6 алкил; q равно 0 или 1; R3 представляет собой -NHC(O)R10, -C(O)NR 11R12 или -COOR12a ; R4, R5, R 6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или С 1-С6алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9 представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1-С6алкокси, C1 -С6алкоксикарбонил; R10 представляет собой группу С1-С 6алкил, С3-С6 циклоалкил, или R10 представляет собой -NR14R15; R 11 и R12, каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, (3) С1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С1-С6алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1-С6алкилсульфонил, или R 11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6гидроксиалкила, C1-С6галогеноалкила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a представляет собой Н или C1-С 6алкил; R14 и R15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1-С6алкилсульфонил, или R 14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к области производных ароматических кислот, в частности к способу получения новых производных 5-амино-2,4,6-трииодо-1,3-бензол- карбоновой кислоты (I), которые могут быть использованы в качестве неионогенных рентгенографически-контрастных веществ.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Изобретение относится к новым производным азаиндола, обладающим ингибирующей активностью в отношении JAK-2 и JAK-3 киназы, или их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 8-(трифторметил)бензо[f][1,2,3,4,5]пентатиепин-6-амина формулы 1 в качестве анальгезирующего средства.
Изобретение относится к медицине, акушерству, гинекологии и включает оценку состояния родильниц, в зависимости от чего выбирают тактику лечения. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1'-А) (где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения), а также к солям таких соединений и фармацевтическим композициям на основе таких соединений.

Изобретение относится к спирогетероциклическому соединению формулы (I) где p равно 1-4; j и k каждый независимо равен 0, 1, 2 или 3; Q означает -О-; означает конденсированное 5-членное с одним атомом S или 6-членное с одним атомом N гетероарильное кольцо; R1 означает С1-8алкил; каждый R2 независимо означает Н, С1-8алкил; каждый R3a, R 3b, R3c и R3d независимо означает Н, С1-8алкил, или R3a и R3b, или R3b и R3c, или R3c и R 3d, вместе с атомами углеродного кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо, и оставшаяся группа R3a, R 3b, R3c или R3d является такой, как определено выше; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли или сложному эфиру, в которой радикалы и символы имеют определения, приведенные в п.1 формулы. .
Наверх