Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n -изоникотиноилгидразида


 


Владельцы патента RU 2455301:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") (RU)

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, используемого в качестве субстанции медпрепаратов для лечения и профилактики иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии ("Изофон"), лечения микобактериальных и вирусных инфекций ("Тубосан"). Способ заключается во взаимодействии 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в эквимолекулярных количествах в среде смеси этилацетата и спирта - этилового или изопропилового, или метилового, взятых в соотношении 95-90 об.%: 5-10 об.%, в интервале температур 40-73°C в течение не менее двух часов, с последующей отгонкой растворителя из реакционной массы, растворением и очисткой продукта реакции в водном растворе аммиака и нейтрализацией очищенного раствора до pH не более 5. Все стадии процесса получения целевого соединения осуществляются в один прием без выделения промежуточных продуктов. Способ позволяет снизить стоимость затрат по сырью, исключить потери целевого продукта на промежуточных операциях, повысить выход фармацевтически чистого препарата, сократить время проведения процесса, снизить трудоемкость. 6 пр.

 

Настоящее изобретение относится к области химии органических соединений, в частности к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида (I), обладающего антимикобактериальной, иммуностимулирующей, противовирусной и анаболической активностью. Благодаря широкому спектру действий, указанное соединение находит применение в медицине в качестве субстанции медицинских препаратов для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии ("Изофон"), лечения микобактериальных и вирусных инфекций ("Тубосан").

В настоящее время известен способ получения соединения (I) по патенту RU №2235723 от 10.09.2004, взятый нами в качестве наиболее близкого аналога, заключающийся во взаимодействии 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II) с гидразидом изоникотиновой кислоты (изониазид, III) в присутствии диоксана в качестве активатора реакции в среде этилацетата при температуре 50…75°С в течение не менее 6 часов. Исходные компоненты вводились во взаимодействие в соотношении на 1 моль 6-метил-урацил-5-сульфохлорида (II) 1,5 моль изониазида (III) и 2,5 моль диоксана. Выход соединения I по предлагаемой методике составлял 85% от теории на 6-метил-урацил-5-сульфохлорид (II). Для получения фармацевтически чистого препарата с содержанием основного вещества в образцах - 99,5…100% соединение (I) по предлагаемому способу подвергалось перекристаллизации из апротонных растворителей: диметилформамида или диметилацетамида, или диметилсульфоксида. Выход перекристаллизованного препарата I составлял 60…70% от взятого на кристаллизацию. Суммарный выход хроматографически чистого препарата I с содержанием основного вещества >99,0% составил 59,5% от теории на 6-метилурацил-5-сульфохлорид (II).

Ряд существенных недостатков предложенного в патенте RU №2235723 способа получения соединения I служат препятствием для широкого использования его в медицинских препаратах:

- низкий выход соединения I - 59,5%;

- большой расход дорогостоящего изониазида (III): на 1 моль I - 2.5 моля III;

- использование в процессе дорогостоящих и нерегенерируемых органических растворителей - диоксана, диметилфорамида;

- образование в процессе нерегенерируемых органических отходов - маточных растворителей после операций синтеза, очистки, кристаллизации;

- длительность операции взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II) с изониазидом и необходимость выделения в процессе промежуточного продукта - гидрохлорида N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида.

Имеющиеся недостатки запатентованного способа получения ведут к удорожанию соединения I и препаратов на его основе.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида, сокращающего до минимума недостатки прототипа.

Технический результат достигается за счет того, что процесс получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида осуществляют в одну операцию от смешения исходных компонентов до выделения хроматографически чистого препарата последовательно по стадиям:

- взаимодействием эквимолекулярных количеств 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида в среде смеси безводного этилацетата и спирта, взятых в соотношении 95…90 об.% этилацетата и 5…10 об.% спирта, в интервале температуры 40…73°С в течение не менее 2 часов;

- отгонкой растворителя из реакционной массы;

- растворением продукта конденсации и очисткой в водно-аммиачном растворе;

- выделением соединения I из водно-аммиачного раствора подкислением его до pH не более 5.

В качестве спиртового компонента среды взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида могут быть использованы наиболее доступные: этиловый, изопропиловый, метиловый спирты. Максимальный выход соединения I был достигнут при проведении реакции в смеси безводного этилацетата и 96% этилового спирта (83% от теории).

Очистку водно-аммиачного раствора соединения I осуществляют активированным углем (марка Б), отделяют отработанный уголь горячим фильтрованием. Для нейтрализации очищенного водно-аммиачного раствора соединения I используют предпочтительно уксусную кислоту, связывающую аммиак и не образующую соли с соединением I. Возможные примеси, сопутствующие соединению I - метилурацил и изониазид, растворимы в разбавленной уксусной кислоте и уходят с маточным раствором.

По данным жидкостной хроматографии в образцах соединения I, полученных по предлагаемому способу, содержание основного вещества составляет более 99,0%, т.е. соответствует предъявляемым требованиям по чистоте к субстанциям медпрепаратов, примеси практически отсутствуют (<0,2%).

Предлагаемый способ получения соединения I позволяет:

- повысить выход хроматографически чистого соединения I, с содержанием основного вещества более 99,0%, от 59,5% по прототипу до 83%;

- сократить длительность процесса получения за счет сокращения времени стадии конденсации 6-метилурацил-5-сульфохлорида и изониазида от 6 часов по прототипу до 2 часов, исключения операции выделения гидрохлорида соединения I, неочищенного соединения I и его сушки перед операцией кристаллизации, длительных операций фильтрования промежуточных продуктов;

- уменьшить количество используемого в реакции изониазида (III): вместо 1,5 молей по прототипу - 1 моль на моль 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II);

- исключить использование в процессе получения соединения I дорогостоящих апротонных растворителей: диоксана и диметилформамида, заменив их на доступные и широко используемые спирты, водный раствор аммиака, уксусную кислоту;

- сократить количество образующихся в процессе нерегенерируемых органических отходов за счет исключения операции перекристаллизации соединения I из диметилформамида.

Все вышеперечисленные усовершенствования позволяют существенно улучшить технологичность способа получения соединения I и снизить расходы на изготовление субстанции за счет стоимости по сырью и сокращения трудозатрат (сокращение времени проведения стадий, исключения промежуточных операций).

Ниже приводятся данные, иллюстрирующие конкретное осуществление предлагаемого изобретения.

Пример 1 получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида (I).

В реактор, снабженный обратным холодильником и интенсивной мешалкой, заливают 225 мл безводного этилацетата и 25 мл этилового спирта (96% основное вещество). Смесь растворителей нагревают до 40°С и к ней дозируют порциями попеременно в течение часа при температуре 40…50°С 13,7 г (0,1 моль) гидразида изоникотиновой кислоты (III) и 22,4 г (0,1 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида (II).

Реакционную смесь при интенсивном перемешивании и температуре 40…50°С выдерживают в течение часа. Температуру в реакционной массе поднимают до 70°С и дают двухчасовую выдержку при 70…73°С. По окончании выдержки из реакционной массы при атмосферном давлении и температуре 70…73°С отгоняют смесь растворителей (≈80%). К суспензии продуктов реакции в реактор заливают 350 мл дистиллированной воды и продолжают отгонку азеотропа растворителя с водой до достижения в реакционной смеси температуры 75…80°С.

К суспензии продуктов реакции при температуре 75…80°С в реактор дозируют 75 мл (≈1,0 моль) водного раствора аммиака (25%), дают 10…15 мин выдержку до перехода продуктов реакции в раствор. К раствору присыпают 2 г активированного угля (марка Б) и дают 15 мин выдержку при 75…80°С.

Горячий водно-аммиачный раствор фильтруют от отработанного угля. К очищенному раствору продуктов реакции в водном аммиаке при температуре 60…70°С и перемешивании дозируют уксусную кислоту до pH в реакционной массе не более 5. Дают часовую выдержку при температуре 40…50°С и выделяющийся кристаллический продукт отфильтровывают от маточного раствора. Влажный кристаллический продукт на вакуум-фильтре трижды промывают горячим дистиллятом (40…50°С) по 25 мл и дважды этиловым спиртом по 30 мл.

Сушку влажного продукта реакции осуществляют при 110°С под атмосферным давлением или при 80…90°С под вакуумом до постоянной массы.

Получают 27 г (83% от теории на 6-метилурацил-5-сульфохлорид, II) N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида (I). Тпл. разл. 255°С (256°С []).

Найдено, %: С - 40,71; Н - 3,31; N - 21,4; S - 9,75; C11H11O5N5S.

Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Пример 2.

В реактор помещают 225 мл безводного этилацетата и 25 мл абсолютизированного изопропилового спирта. Все последующие этапы и режимы осуществляют по аналогии с примером 1.

Получают 26,3 г (81% от теории на II) препарата I, Тпл. разл. 254…255°С.

Найдено, %: С - 40,55; Н - 3,32; N - 21,6; S - 9,78.

Пример 3.

В реактор помещают 225 мл безводного этилацетата и 25 мл абсолютизированного метилового спирта. Смесь растворителей нагревают до 40°С и к ней дозируют порциями попеременно в течение часа при температуре 40…50°С 13,7 г (0,1 моль) гидразида изоникотиновой кислоты и 22,4 г (0,1 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида. Реакционную массу при перемешивании и температуре 40…50°С выдерживают в течение часа. Температуру в реакционной массе поднимают до 62°С и дают двухчасовую выдержку при 62…63°С. Все последующие этапы и режимы осуществляют по аналогии с примером 1.

Получают 23,8 г (73,2% от теории на II) препарата I, Тпл. разл. 254…255°С.

Найдено, %: С - 40,8; Н - 3,35; N - 21,45; S - 9,71.

Пример 4.

Опыт проводят по аналогии с примером 1, используя в качестве среды смесь 238 мл безводного этилацетата и 12 мл этилового спирта (96%).

Получают 26,2 г препарата I (80,6% от теории на II), Тпл. разл. 254…255°С.

Найдено, %: С - 40,65; Н - 3,51; N - 21,64; S - 9,71.

Пример 5.

Опыт проводят по аналогии с примером 2, используя в качестве среды смесь 238 мл безводного этилацетата и 12 мл изопропилового спирта абсолютизированного.

Получают 25,7 г препарата I (79% от теории на II), Тпл. 254…255°С (разл.).

Найдено, %: С - 40,5; Н - 3,31; N - 21,5; S - 9,9.

Пример 6.

Опыт проводят по аналогии с примером 3, используя в качестве среды смесь 238 мл безводного этилацетата и 12 мл абсолютизированного метилового спирта.

Получают 23,5 г препарата I (72,3% от теории на II), Тпл. разл. 254…255°С.

Найдено, %: С - 40,8; Н - 3,4; N - 21,3; S - 9,88.

По результатам анализа методом ЖХ на приборе Shimadzu CLASS-VP Custon Report, элюент - 60% метанол, 40% вода, 1 мл/мин, содержание препарата I в образцах, полученных по предлагаемому способу, составляет 99,8…100%.

Биаметрический метод определения воды с использованием реактива Фишера показал присутствие ее в образцах препарата I в количестве не более 0,2%.

Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты с использованием в качестве основной среды взаимодействия этилацетата, отличающийся тем, что синтез N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида проводят в один прием без выделения промежуточных продуктов последовательно взаимодействием 6-метилурацил-5-сульфохлорида и гидразида изоникотиновой кислоты в эквимолекулярных количествах в среде смеси этилацетата и спирта - этилового или изопропилового, или метилового, взятых в соотношении 95-90 об.%:5-10 об.%, в интервале температур 40-73°C в течение не менее двух часов, с последующей отгонкой растворителя из реакционной массы, растворением и очисткой продукта реакции в водном растворе аммиака и нейтрализацией очищенного раствора до pH не более 5.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина, обладающим ингибирующей активностью в отношении c-kit, PDGFR , PDGFR киназ, необязательно в виде изомеров или фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к новым пиперазинамидным производным формулы (I), где Х представляет собой N или СН; Y представляет собой N или СН; R1 представляет собой низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, где фенил необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила; R2 представляет собой низший алкил, фенил, нафтил или гетероарил, выбранный из диметилизоксазолила, хинолинила, тиофенила или пиридинила, где фенил или гетероарил необязательно могут быть замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, фтор-низшего алкила, низшего алкокси-карбонила и фенила; R 3 представляет собой фенил, пиридинил или пиразинил, где фенил, пиридинил или пиразинил замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и фтор-низшего алкила; R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород, а также к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным пиридина, представленным формулой (I), где R представляет линейный алкил с 4-8 атомами углерода. .

Изобретение относится к соединению формулы (I): где значения радикалов Q, R1, R2, R3, R4, X и Y, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, или к его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемому in vivo сложному эфиру; при условии, что соединение не представляет собой: {(3S)-1-[5-(адамантан-1-илкарбамоил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или {(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]пиперидин-3-ил}уксусную кислоту; или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир.

Изобретение относится к использованию производных 1,2,4-триазола формулы I, где R1, R2 и R3 - независимо водород или галоген; R4 - C1-С6 алкил; R5 и R6 - независимо C1-С6 алкил или образуют вмест с атомом азота, к которому они присоединены, 5-7-членную гетероциклильную группу, в которой 6-членный гетероциклил может дополнительно содержать один атом кислорода или азота и может быть замещен ацетилом, C1-С6 алкилом или фенилом; X--S-, -SO-, -SO2- или О; и n - целое число, выбранное из 1-8; или их фармацевтически приемлемых солей, стереоизомеров или сольватов, при получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-1 рецептором, к способам получения данных соединений, к промежуточным соединениям и к фармацевтическим композициям, которые включают соединения формулы I.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: m, n, R0, R1 , R2, R3 и R4 имеют значения, приведенные в пункте 1 формулы, при условии, что соединение формулы (I) не может представлять собой N-метил-1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-метанамин.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолоновым производным формулы (I) где R1 представляет собой ОН; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; R 4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил; R5 представляет собой Н, галоген; R6 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С1-С 6)алкилен-R', (С1-С6)алкилен-С(O)NH-(С 1-С6)алкил, (С1-С6)алкилен-С(O)O-(С 1-С6)алкил, С(O)(С1-С6 )алкил, C(O)R' или С(O)-(С1-С6)алкилен-R'; R7 представляет собой Н, галоген, (С1-С 6)алкил; R8 представляет собой Н; n имеет значение 1, 2, 3 или 4; m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; и L представляет собой О или O-(С1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (С 5-С10)гетероциклил, (С6-С10 )арил; где в остатках R4, R6 и R7 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз группой ОН, ОСН3, СООН, СООСН3 , NH2, NHCH3, N(СН3)2 , CONHCH3 или CON(СН3)2; где в остатках R4, R6 и R7 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз галогеном; где в остатке R6(С6-С 10)арил и (С5-С10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена; где, если m имеет значение 3, R6 не представляет собой Н; и где, если m имеет значение 3 и R6 представляет собой остаток, выбранный из групп (C1-C8) алкил, (С 1-С6)алкилен-R'; алкил, алкилен в указанном остатке замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, группой ОН, ОСН3, СООН, СООСН3 , NH2, NHCH3, N(СН3)2 , CONHCH3 или CON(СН3)2; или их стереоизомерные формы и/или их таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающему введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I: в которой: m и n могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С 5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно, конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С 1-С8алкила, C1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CN, NO2, CF3 O, незамещенной амино-группы или моно-С1-C6 алкил- или ди(С1-C6алкил)замещенной амино-группы, С1-C8алкилсульфанила, С1-C 6алкоксикарбонил, C1-С6ацила; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный или ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и, возможно, конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители в замещенных группах R, А1 и А2 независимо выбираются из С1-С8алкила, С1 -С8алкокси, С1-С-алкилсульфанила, галогена, ОН, CF3, нитро, CN, CF3O, незамещенной аминогруппы, моно-С1-4алкил- или ди(С1-4 алкил) амино-группы, С1-8алкоксикарбонила, C1 -С6ацила, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров или их смесей
Изобретение относится к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида иммуностимулирующего средства, оказывающего влияние на все звенья иммунной системы, активного в отношении микобактерий, применяемого для лечения заболеваний на фоне вторичных иммунодефицитных состояний: туберкулез, лепра, хламидиоз, герпетическая инфекция, путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют алифатический спирт: этиловый, изопропиловый, метиловый

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемой соли, где -A-(R1)a означает группу; -B-(R2)b означает группу, указанную в п.1 формулы, R3 означает водород; Х означает СН2 или О; и Y означает CH2

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным 4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидам формулы I: где значения R1, R2 , R3, R4 приведены в п.1 формулы
Наверх