Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]



Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]
Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1н-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов]

 


Владельцы патента RU 2455306:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) (RU)

Изобретение относится к способу получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:

1. R=Me X=CO2Me Ar=Ph.

2. R=Et X=CO2Me Ar=Ph.

3. R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-р-Cl.

4. R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-о-Оме, который заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:

где R и Ar имеют указанное значение, выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Технический результат - разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине. 4 пр.

 

Изобретение относится к способу получения нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:

1 R-Me X=CO2Me Ar=Ph

2 R=Et X=CO2Me Ar=Ph

3 R=Et X=CO2Me Ar=С6Н4-p-Cl

4 R=Et Х=CO2Me Ar=С6Н4-о-ОМе

Синтез 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] в литературе не описан.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового класса соединений - 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов], которые могут представлять интерес в качестве антагонистов человеческих рецепторов, ответственных за связывание с вирусом СПИДа, т.е. в качестве анти-ВИЧ-агентов (C.P.Dorn, P.E.Finke, B.Oates, R.J.Budhu and autres. Antagonist of the Human CCR5 Receptor as Anti-HIV-1 Agents. Part 1: Discovery and Initiale Structure-Activity Relationships for 1-Amino-2-phenyl-4-(piperidin-1-yl)butanes. Bioorganic and Medical Chemistry. 2001, №11, 259-264).

Технический результат достигается тем, что способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой:

1 R=Me Х=CO2Me Ar=Ph

2 R=Et X=CO2Me Ar=Ph

3 R=Et X=CO2Me Ar=С6Н4-р-Cl

4 R=Et Х=CO2Me Ar=С6Н4-о-ОМе

заключается в том, что 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:

выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.

Таким образом предложенный способ позволяет в один этап из 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она, 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3:4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она и 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить производные 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов].

Способ осуществляется следующим образом. К раствору 1 ммоля 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила добавляют 3,0 ммоля диметил ацетилендикарбоксилата. Реакционную массу выдерживают при кипении растворителя. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. Время реакции составляет от 2-х до 5 дней. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] 1-4 в виде белых кристаллических веществ.

Таким образом, 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидины] получают из тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов при взаимодействии с избытком диметил ацетилендикарбоксилата в один этап в кипящем ацетонитриле:

1 R=Me X=CO2Me Ar=Ph

2 R=Et X=CO2Me Ar=Ph

3 R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-p-Cl

4 R=Et X=CO2Me Ar=C6H4-o-OMe

Выходы 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] 1-4 колеблются от 11 до 46% и зависят от строения заместителей у атома азота в тетрагидропиридиновом и арильном фрагментах в исходных тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-онах.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.

Пример №1

К раствору 0,30 г (1,0 ммоль) 7-метил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,11 г соединения 1 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-метил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (1): выход 25%, белые кристаллы с т.пл. 216-218°C, Rf 0.65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1671, 1696, 1624 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.89 (дт, 1H, J=3.6, J=13.3 Гц, 5-H), 2.35 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.7, J=13.3 Гц, 5-H), 2.91 (с, 3H, N-СН3), 3.16 (дт, 1H, J=4.2, J=12.6 Гц, 6-H), 3.46 (ддд, 1H, J=3.6, J=11.7, J=12.6 Гц, 6-H), 3.51 (с, 3H, ОСН3), 3.85 (с, 3H, ОСН3), 5.24 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH2), 5.30 (д, 1H, J=1.6 Гц, =CH2), 7.32 (д, 2H, J=8.2 Гц, C6H5), 7.43 (т, 1H, J=8.2 Гц, C6H5), 7.48 (т, 2H, J=8.2 Гц, C6H5), 8.02 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 439 (М+). C22H21N3O5S. Вычислено: N 9.56%, найдено: N 9.54%.

Пример №2

К раствору 0,31 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 2 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,08 г соединения 2 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-фенил-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат(2): выход 18%, белые кристаллы с т.пл. 163-164°C, Rf 0.56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1747, 1678 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-CH2 CH 3), 1.89 (тд, 1H, J=3.3, J=13.1 Гц, 5-H), 2.32 (ддд, 1H, J=4.2, J=11.6, J=13.1 Гц, 5-H), 3.10-3.22 (м, 3H, N-CH 2CH3, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, OCH3), 3.79 (с, 3H, ОСН3), 5.16 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH2), 5.24 (д, 1H, J=1.4 Гц, =CH2), 7.31 (д, 2H, J=8.1 Гц, C6H5), 7.40-7.49 (м, 3H, C6H5), 8.01 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 453 (М+). C23H23N3O5S. Вычислено: N 9.27%, найдено: N 9.25%.

Пример №3

К раствору 0,35 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(4-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 3 дня. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,21 г соединения 3 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(4-хлорфенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (3): выход 43%, белые кристаллы с т.пл. 172-174°C, Rf 0.44 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1745, 1679, 1572 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.19 (т, 3H, J=7.1 Гц, N-СН2 СН 3), 1.88 (тд, 1H, J=3.5, J=13.2 Гц, 5-H), 2.29 (ддд, 1H, J=4.4, J=11.9, J=13.2 Гц, 5-H), 3.12-3.23 (м, 3H, N-CH 2CH3, 6-H), 3.48-3.55 (м, 4H, 6-H, ОСН3), 3.86 (с, 3H, ОСН3), 5.23 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН2), 5.31 (д, 1H, J=1.8 Гц, =СН2), 7.27 (д, 2H, J=8.7 Гц, C6H4-Cl), 7.45 (д, 2H, J=8.7 Гц, С6Н4-Cl), 7.98 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 487 (M+). C23H22ClN3O5S. Вычислено: N 8.61%, найдено: N 8.59%.

Пример №4

К раствору 0,34 г (1,0 ммоль) 7-этил-3-(2-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 20 мл ацетонитрила прибавляют 0,43 г (3,0 ммоль) диметил ацетилендикарбоксилата, далее кипятят 5 дней. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле, элюент - этилацетат-гексан, 1:1. По окончании реакции растворитель упаривают, остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3. Получают 0,22 г соединения 4 в виде белого кристаллического вещества.

Диметил 1-этил-6'-метилен-4'-оксо-3'-(2-метоксифенил)-3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидин]-2,3-дикарбоксилат (4): выход 46%, белые кристаллы с т.пл. 177-179°C, Rf 0.67 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1), ИК-спектр (в KBr): 1737, 1685, 1678 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.18 (т, 3H, J=6.9 Гц, N-CH2 CH 3), 1.88 (тд, 1H, J=3.1, J=13.1 Гц, 5-H), 2.30 (ддд, 1H, J=4.3, J=12.5, J=13.1 Гц, 5-H), 3.11-3.19 (м, 3H, N-CH 2CH3, 6-H), 3.48-3.54 (м, 4H, 6-H, ОСН3), 3.78 (с, 3H, С6Н4СН 3), 3.85 (с, 3H, ОСН3), 5.22 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН2), 5.31 (д, 1H, J=1.4 Гц, =СН2), 7.00-7.04 (м, 2H, C 6 H 4-ОСН3), 7.21-7.26 (м, 1H, С 6 Н 4-ОСН3), 7.40 (дт, 1H, J=2.1, J=8.3 Гц, C 6 H 4-ОСН3), 7.88 (с, 1H, 2'-H). Масс-спектр, m/z: 483 (М+). C24H25N3O6S. Вычислено: N 8.69%, найдено: N 8.65%.

Способ получения производных 3',4',5,6-тетрагидро-1H-спиро[пиридин-4,5'-тиено[2,3-d]пиримидинов] с общей структурной формулой 1-4:

1 R=Me, X=CO2Me, Ar=Ph;
2 R=Et, X=CO2Me, Ar=Ph;
3 R=Et, X=CO2Me, Ar=C6H4-p-Cl;
4 R=Et, X=CO2Me, Ar=C6H4-o-OMe,
заключается в том, что производные 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4',3':4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны с общей структурной формулой:

где R и Ar имеют указанное значение, выдерживают в ацетонитриле с тремя молями диметил ацетилендикарбоксилата при кипении растворителя в течение 2-5 дней, по окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым химическим биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений формулы (1а-в), где (1a) R=5-бромфурил-2; (1б) R=фурил-2; (1в) R=циклогексил, проявляющим свойство ослаблять токсическое действие гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) на проростках подсолнечника.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами модулятора рецептора 5-HT2C и/или 5-НТ6, фармацевтической композиции на их основе и способам их получения. В общей формуле (I) фрагмент А выбран из группы, состоящей из (i), (ii) или (iii), R1, R3, R4 и R5 означают водород или алкил; каждый из R4a и R5a представляет собой водород; G1 представляет собой арил или гетероарил, который может быть незамещенным или замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, циано, -OR1b, -S(O)R2b, -C(O)R1b, -С(O)OR1b, -ОС(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-OR1b, -C(OH)[(CR4bR5b)m-R4b]2, и галогеналкила; G2 означает циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл, незамещенный или замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила; Rb представляет собой водород или алкил; R1b и R3b представляет собой водород, алкил или галогеналкил; R2b представляет собой алкил; R4b и R5b представляет собой водород, галоген, алкил или галогеналкил; m представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, -(CR4aR5a)m-G1 и -S(O)2R6, R6 представляет собой G1, Х1 означает N или CR9; X2 означает N или CR10; X3 означает CR11; X4 означает N или CR12; при условии, что только один фрагмент из числа X1, X2 или X4 может представлять собой N; каждый из R9, R10, R11, R12, R13 и R14 независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галоген, -G1, -G2, -OR1a, -C(O)G3, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-G1, -CR4a=CR5a-G1, -(CR4aR5a)m-G2, -CR6a=C(R7a)2, галогеналкил и фрагмент (v); R1a и R3a представляет собой водород, алкил, галогеналкил, G1, -(CR4aR5a)m-G1, G2 или -(CR4aR5a)m-G2; R6a является алкилом или галогеналкилом; R7a представляет собой водород, алкил или галогеналкил; G3 представляет собой гетероцикл, присоединенный к соседнему карбонильному фрагменту через атом азота, входящий в гетероцикл; или R10 и R11 или R13 и R14 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенный фенил или циклоалкил; Y1 означает NR17, CR18R19, C(O), S(O)n или О; Y2 означает NR20, CR18R19 или С(О); Y3 означает NR17, CR18R19 или С(О); или Y1 и Y2 вместе представляют собой CR18=CR19, n означает 2; R17 представляет собой водород; R18 и R19 представляют собой водород; и R20 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и -S(O)n-G1. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 7 табл., 20 ил., 278 пр. , , , ,
Наверх