Способ лечения больных туберкулезом легких
Владельцы патента RU 2456006:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом легких. Для этого проводят противотуберкулезную терапию согласно стандартным режимам и дополнительно назначают пробиотическую биологически активную добавку СимБиовиталь по 9,0 г однократно, через день, во время приема пищи в течение двух месяцев, а также препарат Хепель по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально, ежедневно в течение четырех месяцев. Способ позволяет повысить эффективность лечения туберкулеза легких по показателям рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада и абациллирования при снижении частоты развития побочных гепатотоксических реакций и дисбиотических нарушений кишечника. 3 табл., 2 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных туберкулезом легких.
Туберкулезная инфекция остается сложной социально-экономической и медико-биологической проблемой. Неудачи терапии туберкулеза легких за последние два десятилетия привлекают особое внимание клиницистов в связи с резким увеличением заболеваемости этой тяжелой хронической инфекцией и увеличением числа деструктивных форм, сопровождающихся массивным выделением микобактерий туберкулеза, как правило, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам (Шилова М.В. Туберкулез и болезни легких, 2010, №5, с.14-21). Часто отмечается реактивация латентного туберкулеза под воздействием неблагоприятных факторов (Фролова О.П. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2002 №6. - С.30-32). Возросло число больных с осложненными формами, как среди взрослых, так и среди детей и подростков. В последние годы туберкулез характеризуется тенденцией к быстрому прогрессированию, увеличением количества побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты и дисбиозов кишечника.
Ведущим методом в лечении туберкулеза легких является терапия противотуберкулезными препаратами, которая определяет основное направление в перспективе борьбы с туберкулезом (приказ МЗ РФ от 21.03.03 г. №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»). Однако многолетний опыт применения противотуберкулезной терапии свидетельствует о недостаточном клиническом и рентгенологическом эффекте. Быстрое появление лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к этим препаратам и ослабление иммунного статуса, вследствие их применения, являются основными причинами низкой эффективности лечения больных туберкулезом легких. Это является причиной поисков новых способов лечения туберкулеза легких и повышения эффективности его лечения.
Проведенными исследованиями научно-медицинской и патентной литературы выявлены различные способы лечения туберкулеза легких.
Так М.В. Синициным (автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук «Применение тиопоэтинов в комплексном лечении больных туберкулезом легких», М., 2007 г., с.22) описан способ лечения больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами с дополнительным назначением в курс лечения препарата глутоксим. Курс лечения глутоксимом начинают в первые недели интенсивной фазы химиотерапии и заканчивают перед проведением первого контрольного обследования, т.е. через 2 месяца от начала химиотерапии. Суточная доза глутоксима 60 мг.
В работе Г.Ю. Васильевой и Г.С. Баласанянц: «Опыт применения бестима в комплексном лечении инфильтративный деструктивных форм туберкулеза легких» (журнал "Семейный врач", 2003 г., №3, стр.17-19) описан способ лечения больных туберкулезом легких, включающий в комплексное лечение иммуномодулятора Бестим по ОД мг внутримышечно, ежедневно, на курс лечения 5 инъекций.
В работе С.С. Аршиновой и Б.В. Пинегина «Иммуномодуляторы в терапии больных активным туберкулезом легких» (журнал "Лечащий врач", октябрь 2002 г., №10, стр.36-37) описан способ лечения больных туберкулезом легких, предусматривающий включение в комплексную химиотерапию больных полиоксидония по 6 мг внутримышечно 2 раза в неделю, на курс лечения 10 инъекций.
Патентом РФ №2253460 (БИПМ №16, 2005 г.) защищен «Способ лечения туберкулеза легких», предусматривающий включение в схему терапии сульфата цинка, потенцирующего действие противотуберкулезных препаратов. Сульфат цинка назначают в суточной дозе 2,3 - 3,5 мг/кг для приема внутрь 2 - 3-кратно, курс лечения составляет 21-28 дней.
Патентом РФ №2219939 (БИПМ №36, 2003 г.) защищен «Способ лечения туберкулеза», предусматривающий использование препарата -пробиотика Бактиспорин, содержащего живую культуру бактерий Bacillus subtilis 3Н в составе комплексной терапии. Препарат назначают по 4 дозы 3 раза в день в течение 5-7 дней, затем по 1 дозе 2 раза в день в течение 10-15 дней, за 30 минут до начала лечения.
Недостатком вышеперечисленных способов является недостаточная эффективность лечения по показателям закрытия полостей распада, абациллирования, рассасывания инфильтрации и наличие побочных токсических реакций на противотуберкулезные препараты.
Наиболее близким по своей сущности и взятым в качестве прототипа является способ лечения больных туберкулезом легких, предусмотренный приказом МЗ РФ №109 от 21.03.03 г.«О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Способ предусматривает проведение противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам.
Недостатком данного способа лечения больных туберкулезом легких является его недостаточная эффективность в отношении закрытия полостей распада, рассасывания инфильтрации и абациллирования, а также наличие дисбиотических нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатотоксических побочных реакций, развивающихся в процессе лечения противотуберкулезными препаратами.
Целью изобретения является повышение эффективности лечения больных туберкулезом легких по показателям закрытия полостей распада, рассасывания инфильтрации и абациллирования, а также снижение частоты развития гепатотоксических побочных реакций и дисбиотических нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Эта цель достигается путем назначения больному противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам. С первого дня лечения больному дополнительно назначают пробиотическую биологически активную добавку СимБиовиталь по 9,0 г однократно, через день, во время приема пищи, в течение двух месяцев, а также препарата Хепель по 1 таблетке 1 раз в день сублингвально, ежедневно в течение четырех месяцев.
СимбиоВиталь (регистрационный №77.99.23.ЗУ7527.7.06) - пробиотическая биологически активная добавка к питанию - содержит 6 различных штаммов пробиотических культур молочнокислых бактерий в высокой концентрации. Наряду с культурами молочнокислых бактерий СимбиоВиталь содержит водорастворимые балластные вещества: инулин и олигофруктозу, а также 11 важнейших витаминов, необходимых организму для его правильного функционирования и поддержания обмена веществ. Пробиотические культуры перерабатывают инулин и олигофруктозу, синтезируют из них вещества, обладающие положительным воздействием на слизистую оболочку кишечника, и способствуют поддержанию баланса кишечной флоры, препятствуя развитию изменений микробиоценоза кишечника.
В состав препарата Хепель (регистрационный №012423/01-2000.20.11.00) входят Lycopodium clavatum Д3, Chelidonium majus Д4, China Д3, Myristica fragrans Д4 по 30 мг, Silybum marianus Д2, Phosphorus Д6 по 15 мг, Veratrum album Д6 60 мг, Citrullus colocynthis Д6 90 мг в одной таблетке.
Компоненты, входящие в состав препарата, оказывают положительное действие при воспалительных и других болезнях гепатобилиарной системы, при холангите и холецистите, метеоризме, при потере аппетита, расстройствах пищеварения, тяжелых инфекциях, состояниях истощения и прочих заболеваниях, при которых необходимо активизировать дезинток-сикационные функции печени.
Практическая реализуемость заявленного способа иллюстрируется примерами из клинической практики:
Пример 1: больной Д., 32 лет, история болезни №1124/57, поступил на стационарное лечение в ГУЗ «Противотуберкулезный клинический диспансер» Ростовской области по поводу инфильтративного туберкулеза верхней доли левого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ+. Состояние больного при поступлении - средней тяжести, кожные покровы бледные, питание пониженное, выражены явления туберкулезной интоксикации. Аускультативно в легких прослушивается везикулярное дыхание, слева под ключицей единичные сухие хрипы. Частота дыхания (ЧД) - 19 в 1 минуту, артериальное давление (АД) - 130/75 мм рт.ст., частота пульса (ЧП) - 74 в 1 минуту.
Данные обследования при поступлении:
Рентгенограмма и томограммы - в верхней доле левого легкого неоднородная инфильтрация легочной ткани очаговой структуры с полостью распада до 3,0 см в диаметре, с полиморфными очагами вокруг и в S 1-2 слева, и широкой сосудистой "дорожкой" к корню легкого.
Анализ крови: гемоглобин - 132 г/л, эритроциты - 3,3×1012/л, лейкоциты - 8,2×109/л, эозинофилы - 3%, палочкоядерные нейтрофилы - 8%, сегментоядерные нейтрофилы - 66%, лимфоциты - 19%, моноциты - 4%, СОЭ-28 мм/час.
Анализ мазка мокроты методом прямой бактериоскопии - кислотоустойчивые микобактерий (КУМ) найдены: 8 - 10 в поле зрения.
Посев мокроты дал рост 20 колоний микобактерий туберкулеза (МБТ).
Проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами (ТЕ) - 18 мм.
Анализ крови - билирубин 12,4 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 0,26 ммоль/л×ч, аспартатаминотрансфераза (ACT) - 0,21 ммоль/л×ч.
Анализ кала на дисбактериоз: бифидобактерии - 109 КОЕ/г, лактобактерии - 107 КОЕ/г, фузобактерии - 108 КОЕ/г, eubacterium species - 109 КОЕ/г, пептострептококки - 109 КОЕ/г, клостридии - 104 КОЕ/г, E.coli типичные - 108 КОЕ/г, гемолитические - 0 КОЕ/г, лактозонегативные - 103 КОЕ/г, общее кол-во - 105 КОЕ/г, Staphylococcus species - 103 КОЕ/г, энтерококки - 109 КОЕ/г - существенных отклонений от нормы микробиоценоза кишечника не выявлено.
На основании данных обследования больному Д. был поставлен диагноз: инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ+.
Больному было назначено лечение согласно заявляемому способу. Проводилось лечение согласно интенсивной фазе стандартной противотуберкулезной терапии - стрептомицин 1 г, изониазид 0,6 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, поливитамины, витамин В6. Дополнительно с первого дня лечения больному была назначена пробиотическая биологически активная добавка СимБиовиталь по 9,0 г однократно, через день, во время приема пищи, в течение двух месяцев, а также препарат Хепель по 1 таблетке 1 раз в день, сублингвально, ежедневно в течение четырех месяцев.
Данные контрольного обследования через 4 месяца.
Рентгенограмма и томограммы - в верхней доле левого легкого ограниченный участок пневмосклероза, немногочисленные очаги средней интенсивности, полость распада закрылась.
Анализ крови: гемоглобин - 137 г/л, эритроциты - 4,0×1012/л, лейкоциты - 5,8×109/л, эозинофилы - 2%, палочкоядерные нейтрофилы - 4%, сегментядерные нейтрофилы - 66%, лимфоциты - 25%, моноциты-3%, СОЭ - 8 мм/час.
Два анализа мазков мокроты методом бактериоскопии - КУМ не найдены.
Два посева мокроты - роста культуры МВТ нет.
Проба Манту с 2 ТЕ - 9 мм.
Анализ крови - билирубин 13,6 мкмоль/л, АЛТ - 0,28 ммоль/л×ч, ACT - 0,26 ммоль/л×ч.
Анализ кала на дисбактериоз: бифидобактерии - 1010КОЕ/г, лактобактерии - 108 КОЕ/г, фузобактерии - 109 КОЕ/г, eubacterium species - 1010 КОЕ/г, пептострептококки-1010 КОЕ/г, клостридии - 102 КОЕ/г, E.coli типичные - 108 КОЕ/г, гемолитические - 0 КОЕ/г, лактозонегативные -102 КОЕ/г, общее кол-во - 104 КОЕ/г, Staphylococcus species - 102 КОЕ/г, энтерококки -107 КОЕ/г - нарушений микробиоценоза кишечника не выявлено.
В результате лечения согласно заявляемому способу была достигнута положительная динамика. Состояние больного улучшилось, инфильтрация рассосалась, полость распада закрылась, достигнуто абациллирование, в легких катаральные явления не прослушивались. Развития гепатотоксических побочных реакций и дисбиотических нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта не наблюдалось, что подтверждалось биохимическим исследованием крови и анализом кала на дисбактериоз. В удовлетворительном состоянии больной был выписан на амбулаторное лечение. Продолжительность стационарного лечения составила 128 дней.
Пример 2: больная Т., 23 лет, история болезни №1102/48. Из анамнеза известно, что больная находилась на стационарном лечении по поводу левосторонней нижнедолевой пневмонии, получала лечение антибиотиками широкого спектра действия в течение 10 дней. При контрольном обследовании был выявлен туберкулез легких и больная поступила на стационарное лечение в ГУЗ «Противотуберкулезный клинический диспансер» Ростовской области по поводу инфильтративного туберкулеза нижней доли левого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ+. Состояние больной при поступлении - не удовлетворительное. Жалобы на кашель, слабость, повышение температуры, периодические боли в животе, вздутие кишечника, питание больной пониженное, выражены явления туберкулезной интоксикации. Аускультативно в легких, на фоне везикулярного дыхания, слева в нижних отделах прослушиваются сухие хрипы. ЧД - 20 в 1 минуту, АД - 130/75 мм рт.ст., ЧП - 74 в 1 минуту.
Данные обследования при поступлении.
Рентгенограмма и томограммы - в S 8 левого легкого массивная неоднородная инфильтрация легочной ткани очаговой структуры, с участками мелких деструкции, вокруг и в S 6 полиморфные очаги без четких контуров, сливного характера, бронхо-сосудистая «дорожка» к корню.
Анализ крови: гемоглобин - 120 г/л, эритроциты - 3,1×1012/л, лейкоциты - 9,6×109/л, эозинофилы - 4%, палочкоядерные нейтрофилы - 7%, сегментоядерные нейтрофилы - 67%, лимфоциты - 16%, моноциты - 3%, СОЭ - 25 мм/час.
Анализ мазка мокроты методом прямой бактериоскопии - КУМ найдены: 15-20 в поле зрения.
Посев мокроты дал рост 30 колоний МБТ.
Проба Манту с 2 ТЕ - 20 мм.
Анализ крови - билирубин 14,6 мкмоль/л, АЛТ - 0,28 ммоль/л×ч, ACT - 0,24 ммоль/л×ч.
Анализ кала на дисбактериоз: бифидобактерии - 105 КОЕ/г, лактобактерии - 105 КОЕ/г, фузобактерии -106 КОЕ/г, eubacterium species - 107 КОЕ/г, пептострептококки - 105 КОЕ/г, клостридии - 105 КОЕ/г, E.coli типичные - 107 КОЕ/г, гемолитические - 0 КОЕ/г, лактозонегативные - 0 КОЕ/г, общее кол-во - 104 КОЕ/г, Staphylococcus species - 103 КОЕ/г, энтерококки - 105 КОЕ/г - наличие изменений микробиоценоза кишечника соответствует первой степени микробиологических нарушений.
На основании данных обследования больной Т. был поставлен диагноз: инфильтративный туберкулез нижней доли левого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ+.
Больной было назначено лечение согласно заявляемому способу. Проводилась терапия согласно интенсивной фазе стандартной противотуберкулезной терапии - стрептомицин 1 г, изониазид 0,6 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, поливитамины, витамин В6. Дополнительно с первого дня лечения больной была назначена пробиотическая биологически активная добавка СимБиовиталь по 9,0 г однократно, через день, во время приема пищи, в течение двух месяцев, а также препарат Хепель по 1 таблетке 1 раз в день, сублингвально, ежедневно, в течение четырех месяцев.
Данные контрольного обследования через 4 месяца.
Рентгенограмма и томограммы - в нижней доле левого легкого, на фоне пневмосклероза, немногочисленные крупные очаги средней интенсивности, деструкции закрылись, в S6 мелкие средней плотности четко контурированные очаги.
Анализ крови: гемоглобин - 128 г/л, эритроциты - 4,1×1012/л, лейкоциты - 5,3×109/л, эозинофилы - 2%, палочкоядерные нейтрофилы - 5%, сегментоядерные нейтрофилы - 65%, лимфоциты - 24%, моноциты - 4%, СОЭ - 9 мм/час.
Два анализа мазков мокроты методом бактериоскопии - КУМ не найдены.
Два посева мокроты - роста культуры МБТ нет.
Проба Манту с 2 ТЕ - 10 мм.
Анализ крови - билирубин 15,1 мкмоль/л, АЛТ - 0,32 ммоль/л×ч, ACT - 0,28 ммоль/л×ч.
Анализ кала на дисбактериоз: бифидобактерии - 1019 КОЕ/г, лактобактерии - 108 КОЕ/г, фузобактерии - 109 КОЕ/г, eubacterium species - 109 КОЕ/г, пептострептококки - 109 КОЕ/г, клостридии - 104 КОЕ/г, E.coli типичные - 108 КОЕ/г, гемолитические - 0 КОЕ/г, лактозонегативные - 102 КОЕ/г, общее кол-во - 104 КОЕ/г, Staphylococcus species - 103 КОЕ/г, энтерококки - 108 КОЕ/г - нарушений микробиоценоза кишечника не выявлено.
В результате лечения согласно заявляемому способу была достигнута положительная динамика. Состояние больной улучшилось, инфильтрация рассосалась, деструкции закрылись, достигнуто абациллирование, в легких катаральные явления не прослушивались. Побочных гепатотоксических реакций после проведения лечения согласно заявляемому способу не выявлено, о чем свидетельствовали биохимические показатели крови: билирубин, ACT, АЛТ, которые остались в пределах нормы. Назначение терапии согласно заявляемому способу привело к повышению уровня бифидо-, лактобактерий, другой анаэробной облигатной микрофлоры, типичных эшерихий, нормализовалось содержания условно-патогенных бактерий. Жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта не предъявляла, нормализовался аппетит, прибавила в весе. В удовлетворительном состоянии больная выписана на амбулаторное лечение. Продолжительность стационарного лечения составила 122 дня.
Под нашим наблюдением находились 19 больных, которые были разделены на две группы, различающиеся по способам проведения терапии. Больные основной группы, в количестве 9, человек получали лечение согласно заявляемому способу, больные группы сравнения, в количестве 10 человек, получали противотуберкулезную терапию согласно стандартным режимам. Результаты лечения оценивали через 4 месяца по показателям закрытия полостей распада, рассасывания инфильтрации, абациллирования, наличию побочных гепатотоксических реакций, нарушений микробиоценоза кишечника. Сравнительный анализ результатов лечения представлен в таблицах 1, 2 и 3.
Как видно из данных, приведенных в таблице 1, у больных основной группы, которые принимали лечение согласно заявляемому способу, эффективность лечения достоверно выше, чем у больных группы сравнения, получивших противотуберкулезную терапию согласно стандартным режимам, по показателям рассасывания инфильтрации - в 1,3 раза, закрытия полостей распада - в 1,7 раза, абациллированию - в 1,6 раза.
| Таблица 1 | ||
| Эффективность лечения двух групп больных туберкулезом легких | ||
| Показатели | Основная группа n=9 чел. | Группа сравнения n=10 чел. |
| Рассасывание инфильтрации | 6 чел./66,7±4,7%* | 5 чел./50,0±5,0%* |
| Закрытие полостей распада | 6 чел./66,7±4,7%* | 4 чел./40,0±4,9%* |
| Абациллирование | 7 чел./77,8±4,2%* | 5 чел./50,0±5,0%* |
| * - уровень статистической достоверности - р<0,05 |
После лечения согласно заявляемому способу у больных основной группы отрицательной динамики биохимических показателей крови (таблица 2) не было выявлено. У больных группы сравнения, получивших только стандартную противотуберкулезную терапию, через 4 месяца было выявлено повышение уровней билирубина, АЛТ и ACT, что свидетельствовало о развитии побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты при лечении согласно прототипу.
| Таблица 2 | ||||
| Биохимические показатели у двух групп больных туберкулезом легких | ||||
| Показатели | Основная группа n=9 чел. | Группа сравнения n=10 чел. | ||
| до лечения | через 4 месяца | до лечения | через 4 месяца | |
| Билирубин (мкмоль/л) | 8,46±0,20* | 8,67±0,18* | 8,54±0,12** | 19,68±0,15** |
| АЛТ (ммоль/лхч) | 0,24±0,05* | 0,28±0,06* | 0,24±0,05** | 1,39±0,04** |
| ACT (ммоль/лхч) | 0,22±0,06* | 0,24±0,04* | 0,22±0,08** | 1,46±0,03** |
| * - уровень статистической достоверности - р>0,05 | ||||
| ** - уровень статистической достоверности - р<0,05 |
При исследовании микробиоценоза кишечника (таблица 3) до начала терапии у больных обеих групп состав микрофлоры соответствовал первой степени микробиологических нарушений.
| Таблица 3 | ||||
| Динамика микробиоценоза кишечника в процессе противотуберкулезной | ||||
| терапии у двух групп больных туберкулезом легких | ||||
| Микрофлора кишечника | Основная группа n=9 чел. (медиана) | Группа сравнения n=10 чел. (медиана) | ||
| до лечения | через 4 месяца | до лечения | через 4 месяца | |
| Бифидобактерии | 106 КОЕ/г | 109 КОЕ/г | 107 КОЕ/г | 104 КОЕ/г |
| Лактобактерий | 105 КОЕ/г | 108 КОЕ/г | 106 KОЕ/г | 103 КОЕ/г |
| Фузобактерии | 104 КОЕ/г | 109 КОЕ/г | 105 КОЕ/г | 104 КОЕ/г |
| Eubacterium species | 104 КОЕ/г | 109 KOE/r | 105 КОЕ/г | 104 КОЕ/г |
| Пептострептококки | 105 КОЕ/г | 109 KOE/r | 104 КОЕ/г | 105 КОЕ/г |
| Клостридии | 104 КОЕ/г | 105 КОЕ/г | 105 КОЕ/г | 104 КОЕ/г |
| E.coli типичные | 103 КОЕ/г | 107 КОЕ/г | 104 КОЕ/г | 103 КОЕ/г |
| E.coli гемолитические | 0 КОЕ/г | 0 КОЕ/г | 0 КОЕ/г | 0 КОЕ/г |
| E.coli лактозонегативные | 0 КОЕ/г | 0 КОЕ/г | 0 КОЕ/г | 0 КОЕ/г |
| Энтеробактерии условно-патогенные | 104 КОЕ/г | 104 КОЕ/г | 104 КОЕ/г | 104 КОЕ/г |
| Staphylococcus species | 103 КОЕ/г | 104 КОЕ/г | 103 KOE/r | 103 KOE/r |
| Энтерококки | 104 КОЕ/г | 107 КОЕ/г | 105 КОЕ/г | 104 КОЕ/г |
В результате лечения больных основной группы согласно заявляемому способу через 4 месяца состав микрофлоры кишечника нормализовался, в то время как у больных группы сравнения нарушения микробиоценоза не только сохранялись, но и ухудшились в отношении бифидо - и лактофлоры, что свидетельствовало о прогрессировании дисбиоза.
Таким образом, по сравнению с прототипом, предлагаемый способ лечения туберкулеза легких позволяет повысить эффективность лечения туберкулеза легких по показателям рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада и абациллирования, а также предотвратить развитие побочных гепатотоксических реакций и дисбиоза кишечника.
Способ лечения больных туберкулезом легких, предусматривающий проведение противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам, отличающийся тем, что с первого дня лечения дополнительно назначают пробиотическую биологически активную добавку СимБиовиталь по 9,0 г однократно, через день во время приема пищи в течение двух месяцев, а также препарат Хепель по 1 таблетке 1 раз в день, сублингвально, ежедневно в течение четырех месяцев.
