Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты



Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты
Получение r-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида высокой химической чистоты

 


Владельцы патента RU 2456269:

ЛЕК ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Д.Д. (SI)

Изобретение относится к способу получения тамсулозин гидрохлорида. Способ включает реакцию R-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида с молярным избытком 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола, который составляет от примерно 1,3 до примерно 3, в органическом растворителе. Указанным органическим растворителем является метанол. Способ дополнительно включает очистку полученного тамсулозин гидрохлорида путем перекристаллизации тамсулозина гидрохлорида из раствора в метаноле или этаноле или из смеси этанола с метанолом. Перекристаллизацию проводят из смеси метанола с этанолом при соотношении, составляющем от примерно 3:7 до примерно 7:3. Технический результат - повышение оптической чистоты целевого тамсулозин гидрохлорида. 4 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области химического синтеза и относится к синтезу тамсулозина.

Точнее, настоящее изобретение относится к способу получения тамсулозина и его очистке для получения чистого тамсулозина гидрохлорида.

Уровень техники

Тамсулозин является фармацевтически активным веществом из группы антагонистов α1-адренергических рецепторов, которые применяются для лечения функциональных нарушений предстательной железы. По химическим свойствам тамсулозин относится к производным бензолсульфонамидов или сульфамоилфенетиламинов и представляет собой (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (формула 1).

Получение 5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, тамсулозина, в виде рацемической смеси (R) и (S) энантиомеров описано в EP 34432.

Тамсулозин имеется в продаже в форме гидрохлорида чистого (R)-энантиомера и применяется для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

В способе получения тамсулозина желательно достичь оптической чистоты, соответствующей превышающему 99% энантиомерному избытку, для конечного продукта или промежуточного продукта на возможно более ранней стадии синтеза, чтобы избежать длительной и дорогостоящей очистки на последующих стадиях синтеза.

Специалисту в данной области техники известно, что такой оптической чистоты добиться трудно и обычно это требует использования длительных, трудоемких и сложных способов разделения энантиомеров, что приводит к низким выходам искомого оптически активного продукта. В связи с этим имеющиеся в продаже промежуточные соединения, обладающие хиральным центром, такие как (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид, обладающие высокой степенью оптической чистоты, например, превышающей 90%, обычно являются более дорогостоящими, чем не являющиеся оптически чистыми аналоги.

Получение оптически активного соединения (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида раскрыто в EP 380144. В этом документе тамсулозин получают по реакции оптически активного амина, (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2), с бромированным простым эфиром, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензолом (3). Однако способ, описанный в EP 380144, требует использования молярного избытка оптически активного промежуточного соединения, (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, которое также используется в качестве основания. Кроме того, способ проведения реакции, раскрытый в EP 380144, неизбежно приводит к образованию побочных продуктов и примесей, так что неочищенный продукт необходимо очищать с помощью хроматографии на колонке.

В CA 1282077 раскрыта реакция соединений (2) и (3), при проведении которой, как сообщают, предпочтительно использовать эквимолярные количества реагентов, если имеется внешнее или дополнительное основание. Возможность использования избытка какого-либо из соединений не исследована.

В WO 03/35608 раскрыт способ, с помощью которого тамсулозин получают по реакции оптически активного амина формулы (2) с бромированным простым эфиром формулы (1) в присутствии внешнего основания. В соответствии с WO 03/35608 необходимый избыток оптически активного реагента (2) уменьшается до соответствующего отношения количеств реагентов (2) и (3), составляющего от 1:1 до 1:1,1. Однако в способе, описанном в WO 03/35608, используются более дорогостоящие и менее благоприятные для окружающей среды растворители, такие как диалкиламиды, диалкилсульфоксиды, N-метилпирролидон и сульфолан.

Краткое содержание изобретения

Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к тамсулозина гидрохлориду, включающему менее 0,1% чрезмерно алкилированных продуктов, представляющих собой бис-(2-(2-этоксифенокси)этилзамещенные производные 4-метокси-3-сульфонамидобензолпропан-2-амина, в которых дополнительные 2-(2-этоксифенокси)этильные заместители связаны с сульфонамидным атомом азота или пропанаминовым атомом азота.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения тамсулозина гидрохлорида, включающему реакцию R-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида с избытком 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола в органическом растворителе.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей такой очищенный тамсулозина гидрохлорид и другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению такого очищенного тамсулозина гидрохлорида для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Подробное описание изобретения

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что получение (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида из (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) и 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3) можно с успехом провести без необходимости прибавления какого-либо основания путем проведения реакции в присутствии молярного избытка нехирального реагента, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3).

Обнаружено, что в присутствии молярного избытка нехирального промежуточного соединения, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3) равновесие реакции смещается в сторону образования тамсулозина даже при отсутствии дополнительного основания.

Предпочтительными растворителями являются низшие алкиловые спирты, более предпочтительным является метанол.

Избыток реагента (3} по сравнению с реагентом (2) эффективен при соотношениях, превышающих примерно 1,2:1, и может быть увеличен примерно до 5:1, предпочтительно - примерно до 3:1. Более предпочтительное соотношение составляет от примерно 1,5:1 до примерно 2:1, наиболее предпочтительное - от примерно 1,7:1 до примерно 1,9:1.

Способ получения тамсулозина, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет обеспечить хороший выход неочищенного продукта, обладающего высокой чистотой. Продукт, выделенный непосредственно после проведения реакции превращения, может содержать от примерно 75 до примерно 90% тамсулозина гидрохлорида. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что ожидаемое чрезмерное алкилирование протекает лишь в ограниченной степени, так что способ получения, предлагаемый в настоящем изобретении, приводит к получению неочищенного тамсулозина гидрохлорида, в котором содержание любого из чрезмерно алкилированных продуктов, например N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (5) или 5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (4) или избыточного 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола (3) не превышает 6%.

Тамсулозина гидрохлорид можно получить путем обработки тамсулозина этанольным раствором HCl.

Неочищенный тамсулозина гидрохлорид, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать не более 5 мас./мас.%, предпочтительно - не более 3 мас./мас.% N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (5), не более 6 мас./мас.%, предпочтительно - не более 5 мас./мас.% 5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (4), не более 2 мас./мас.%, предпочтительно - не более 1 мас./мас.% (R)-5-(2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида (2) и не более 2 мас./мас.%, предпочтительно - не более 1 мас./мас.% 1,2-бис(2-этоксифенокси)этана (6).

Содержание чрезмерно алкилированных продуктов в неочищенном продукте можно свести к минимуму при одновременном сохранении высокого выхода искомого тамсулозина гидрохлорида путем регулирования степени избытка реагента (3). Предпочтительно использовать отношение количества реагента (2) к количеству реагента (3), составляющее от примерно 1:1,5 до примерно 1:2, более предпочтительно - равное примерно 1:1,75. При этом соотношении выход тамсулозина еще существенно не снижается, но содержание чрезмерно алкилированных продуктов (4) и (5) можно уменьшить до составляющего менее 2%.

Неочищенный продукт, полученный непосредственно из реакционной смеси, можно дополнительно очистить и получить тамсулозин, обладающий фармацевтически приемлемой чистотой, путем использования обычных методик очистки, таких как термическая перекристаллизация, при которой раствор продукта нагревают до более высокой температуры и затем смесь охлаждают для перекристаллизации продукта. Тамсулозина гидрохлорид можно подвергнуть перекристаллизации с помощью термической перекристаллизации из спиртов, при которой часть примесей удаляется из продукта.

Согласно изобретению неожиданно было обнаружено, что при очистке неочищенного тамсулозина гидрохлорида значительное количество примесей обеспечивается, если в качестве растворителя для перекристаллизации использовать смесь этанола с метанолом.

Согласно изобретению обнаружено, что смесь с более значительным содержанием этанола приводит к лучшему удалению неполярных примесей, тогда как смеси с менее значительным содержанием этанола более эффективны для удаления менее полярных продуктов чрезмерного алкилирования. Для перекристаллизации тамсулозина гидрохлорида предпочтительны отношения количества метанола к количеству этанола, составляющие примерно 1:1. Показано, что при отношениях, составляющих примерно 1:1, все примеси в равной степени удаляются до достаточно низкого уровня, и поэтому оно сочтено предпочтительным с учетом также и лучшего выхода, поскольку выход продукта является немного более значительным в случае смесей, более богатых этанолом.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу очистки тамсулозина гидрохлорида, включающему перекристаллизацию тамсулозина из раствора в метаноле или этаноле или из смеси этанола с метанолом с помощью термической перекристаллизации. Предпочтительно использовать смеси метанола с этанолом при отношении количества метанола к количеству этанола, составляющему от примерно 7:3 до примерно 3:7, более предпочтительно - примерно 1:1.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет получить тамсулозина гидрохлорид высокой чистоты и с хорошим выходом даже из исходных веществ, которые не очищены до состояния с низким содержанием примесей. В частности, обнаружено, что, хотя исходное соединение, 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензол (3), может содержать примерно до 8% 1,2-бис(2-этоксифенокси)этана (6), в соответствии со способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в конечном продукте содержится не более 0,2% указанной примеси.

После очистки тамсулозина гидрохлорида путем перекристаллизации из смеси этанол/метанол тамсулозина гидрохлорид, обладающий чистотой, превышающей 99,5%, даже чистотой, превышающей 99,8%, можно получить, например, из тамсулозина гидрохлорида, обладающего чистотой, составляющей лишь 90%, даже чистотой, составляющей лишь 86%, всего лишь после двукратной перекристаллизации.

Очистка тамсулозина гидрохлорида с помощью термической перекристаллизации, предлагаемой в настоящем изобретении, позволяет получить очищенный продукт, содержащий лишь 0,08 мас./мас.%, даже лишь 0,06 мас./мас.% N, SO2N-диалкилированного продукта, т.е. N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (4) и менее 0,1 мас./мас.% чрезмерно алкилированных продуктов.

Эффективность очистки, предлагаемой в настоящем изобретении, приводит к тому, что способ с использованием избытка менее дорогостоящего реагента (3) становится способом, экономически эффективным для промышленного производства, поскольку лишь за две стадии можно получить фармацевтически активное вещество высокого качества.

Для высококачественной очистки неочищенного тамсулозина гидрохлорида предпочтительно проводить более одной, предпочтительно - две кристаллизации. Если проводят более одной кристаллизации, то кристаллизации можно провести в разных средах. Так, например, для неочищенных образцов несколько худшего качества может быть особенно эффективным проведение первой кристаллизации из смеси метанола с этанолом при соотношении, составляющем примерно 1:1, а второй кристаллизации - в смеси с более значительным содержанием метанола или в чистом метаноле.

Наличие и содержание смесей подтверждено с использованием стандартов этих соединений, тогда как побочные продукты реакций, которые не являются легко доступными, выделяют из маточных растворов с помощью препаративной хроматографии.

Тамсулозина гидрохлорид, полученный способом, предлагаемым в настоящем изобретении, пригоден для фармацевтического применения в любой фармацевтической композиции, причем кристаллы можно дополнительно размолоть и получить частицы размера d(0,9), составляющего менее 120 мкм, и d(0,5), составляющего менее 50 мкм.

Затем тамсулозина гидрохлорид, предлагаемый в настоящем изобретении, в любой фармацевтической композиции можно применять для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Примеры

Настоящее изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается приведенными ниже примерами:

Пример 1

10 г (41 ммоль) 5-((R)-2-Амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, 19 г (77 ммоль) 2-(2-этоксифенокси)этилбромида и 170 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 43 ч. Метанол выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°С. К остатку прибавляют 170 мл воды и 130 мл этилацетата и при охлаждении и перемешивании также 16 г 50% водного раствора гидроксида натрия. После разделения обеих фаз водную фазу дважды экстрагируют с помощью 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты дважды промывают с помощью 130 мл воды и выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°C. Остаток растворяют в 100 мл этанола и при охлаждении и перемешивании прибавляют 7 мл этанольного раствора хлорида водорода (300 мг HCl/мл). При охлаждении (0°C) смесь перемешивают в течение 4 ч и образовавшийся неочищенный (-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид (ТГ) фильтруют, промывают с помощью 20 мл охлажденного этанола (примерно до 0°C) и сушат в вакууме при 40°C. Получают 7,0 г неочищенного продукта.

Анализ с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография):

(-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид 78,0%
5-((R)-2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (2) 0,8%
2-(2-этоксифенокси)этилбромид (3) 0,8%
N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 4,2%
5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 5,9%
1,2-бис(2-этоксифенокси)этан (6) 7,9%

Пример 2

200 г (0,82 моль) 5-((R)-2-Амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида, 350 г (1,43 моль) 2-(2-этоксифенокси)этилбромида и 3,4 л метанола кипятят с обратным холодильником в течение 45 ч. Метанол выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°C. К остатку прибавляют 3,4 л воды и 2,6 л этилацетата и при охлаждении и перемешивании также 650 г 50% водного раствора гидроксида натрия. После разделения обеих фаз водную фазу дважды экстрагируют с помощью 2 л этилацетата. Объединенные экстракты дважды промывают с помощью 2,6 л воды и выпаривают в вакууме в роторном испарителе при 60°C. Остаток растворяют в 2 л этанола и при охлаждении и перемешивании прибавляют 140 мл этанольного раствора хлорида водорода (300 мг HCl/мл). При охлаждении (0°С) смесь перемешивают в течение 4 ч и образовавшийся неочищенный (-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид (ТГ) фильтруют, промывают с помощью 400 мл охлажденного этанола и сушат в вакууме при 40°С. Получают 158,0 г неочищенного продукта.

Анализ с помощью ВЭЖХ:

(-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорид 86,1%
5-((R)-2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 1,53%
2-(о-этоксифенокси)этилбромид 2,84%
N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 1,79%
5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид 0,98%
1,2-бис(2-этоксифенокси)этан (6) 6,17%

Пример 3

10 г (-)-(R)-5-(2-(2-(2-Этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида (ТГ), полученного в примере 2, перекристаллизовывают из смесей метанола с этанолом.

Анализ:

Пример 4

7,0 г Перекристаллизованного (-)-(R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида (ТГ), полученного в примере 3, перекристаллизовывают из смесей метанола с этанолом.

Анализ:

Пример 5

7,0 г (-)-(R)-5-(2-(2-(2-Этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамидгидрохлорида (ТГ), полученного в примере 1, перекристаллизовывают из смеси метанол/этанол состава 1:1, продукт сушат при 40°C в вакууме и повторно перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,61 г продукта. Продукт размалывают с использованием мельницы молоткового типа при 4800 оборотов/мин.

Анализ:

Состав исходного сырья по данным ВЭЖХ* Состав однократно перекристаллизованного продукта по данным ВЭЖХ* Состав двукратно перекристаллизованного продукта по данным ВЭЖХ*
ТГ 78,0% ТГ 95,84% ТГ 97,77%
примесь (2) 0,8% примесь (2) 0,09% примесь (2) 0,0%
примесь (3) 0,8% примесь (3) 0,0% примесь (3) 0,0%
примесь (4) 4,2% примесь (4) 0,24% примесь (4) 0,04%
примесь (5) 5,9% примесь (5) 0,05% примесь (5) 0,0%
примесь (6) 7,9% примесь (6) 3,73% примесь (6) 2,19%
* примесь (2) = 5-((R)-2-амино-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
примесь (3) = 2-(2-этоксифенокси)этилбромид
примесь (4) = N-(2-(2-этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
примесь (5) = 5-(2-(бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид
примесь (6) = 1,2-бис(2-этоксифенокси)этан (6)

Анализ размеров частиц (Malvern): d(90)=113,7 мкм; d(50)=31,3 мкм.

Пример 6

Фильтрат, полученный после фильтрования продукта, полученного в примере 2 при отношении количества метанола к количеству этанола, равном 50:50, выпаривают и остаток аликвотами по 2 г вносят в колонку 200×50 мм со стационарной фазой Luna 1 мкМ, prep С18 (2) и элюируют подвижной фазой (5 мл/л триэтиламина, рН до 2,8 с помощью ортофосфорной кислоты, 20% метанола) при скорости потока, равной 150 мл/мин. Собирают по 2 фракции каждой загрузки, соответствующие фракции разных загрузок объединяют, метанол выпаривают, обессоливают, концентрируют и лиофилизируют. Получают твердые фракции А и В в количественном соотношении 1:1,5.

Фракция А:

5-(2-(Бис-(2-(2-этоксифенокси)этил)амино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (5)

Внешний вид: Гигроскопичные белые кристаллы.

МС (масс-спектроскопия): 573 (М+Н)+

ЯМР (300 МГц, ТМС (тетраметилсилан), CD3OD); δ (част./млн): 6,8-7,8 (11Н, m, ароматические протоны); 3,80-4,10 (8Н, m, ОСН2; 3,87 (8Н, S, ОСН3); 2,40-3,20 (7Н, m, CH2N, CH2CHN); 1,30 (6H, t, ОСН2СН3); 1,05 (3Н, d, СНСН3).

Фракция В:

N-(2-(2-Этоксифенокси)этил)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)-1-пропил)-2-метоксибензолсульфонамид (6)

Внешний вид: Белые кристаллы.

МС: 573 (М+Н)+

ЯМР (300 МГц, ТМС, CD3OD); δ (част./млн): 6,7-7,8 (11Н, m, ароматические протоны); 3,80-4,30 (8Н, m, ОСН2; 3,86 (8Н, S, ОСН3); 2,60-3,30 (7Н, m, CH2N, CH2CHN); 1,35 и 1,38 (6Н, t, t, ОСН2СН3); 1,15 (3Н, d, СНСН3).

Пример 7

Бис-(2-этоксифенокси)этан выделяют из имеющегося в продаже сырья, 2-(2-этоксифенокси)этилбромида, с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (эфир: петролейный эфир = 1:2 об./об.).

1. Способ получения тамсулозин гидрохлорида, характеризующийся тем, что он включает реакцию R-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида с молярным избытком 1-(2-бромэтокси)-2-этоксибензола, который составляет от примерно 1,3 до примерно 3, в органическом растворителе.

2. Способ получения тамсулозин гидрохлорида по п.1, в котором указанным органическим растворителем является метанол.

3. Способ по п.1, дополнительно включающий очистку полученного тамсулозин гидрохлорида путем перекристаллизации тамсулозина гидрохлорида из раствора в метаноле, или этаноле, или из смеси этанола с метанолом.

4. Способ по п.3, включающий перекристаллизацию тамсулозина гидрохлорида из смеси этанола с метанолом не более двух раз.

5. Способ по п.3 или 4, в котором перекристаллизация проводится из смеси метанола с этанолом при соотношении, составляющем от примерно 3:7 до примерно 7:3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида. .

Изобретение относится к новым производным бензолсульфонамида формулы (I), его таутомерным, стереоизомерным формам, его физиологически приемлемым солям: где Х означает О, S; R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, галоген; R3 означает NO2CN; R4 означает: где R71 означает Н; R72 означает Н; Z1 означает -[CH2]p -, где р=2.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.

Изобретение относится к производному 5-амидино-2-гидроксибензолсульфонамида, общей формулы: где R1 означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (А); (А) означает -COORA, -CONR BRC, 3-7-членная моноциклическая гетероциклоалкильная группа, содержащая в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу, и 5-6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа, содержащая в кольце один-три гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может содержать оксогруппу или низший алкил; где RA означает Н, 3-7-членную моноциклическую алифатическую алкильную группу, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (i); (i) означает -COOR A1, где RA1 означает Н, низший алкил, -OCORA2, где RA2 является низшей алкильной группой, -OCOORA3 , где RA3 является низшим алкилом OR A4, где RA4, означает Н, низший алкил -CONRA5RA6, где R A5 и RA6 независимо означают Н, низший алкил, или -NRA5RA6 образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; где RB и R C независимо означают Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (ii), или -NR BRC образует 5-6-членную моноциклическую аминогруппу, содержащую в кольце один гетероатом, выбранный из N, О, S, и другой, отличный от N, вместо связи; (ii) означает -COORB1, где RB1 означает Н, низший алкил; Т означает О, сульфонильную группу; или TR1 означает -SO2 NRB3RC3, где R B3 и RC3 независимо означают Н, низший алкил; R2 означает низший алкил, фенил, который может содержать один-три заместителя, выбранных из группы (В); (В) означает галоген, -COORE, сульфамоил, низший алкилсульфонил; где RE означает низший алкил; Q означает Н, низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (D); (D) означает 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь один-три гетероатома, выбранные из N, О, S, которая может иметь заместитель, выбранный из группы (iv); (iv) означает оксогруппу, низший алкил; иZ означает Н, ОН, гидроксильную группу -COORN, где RN означает низший алкил, который может иметь заместитель, выбранный из группы (viii); (viii) означает -OCORN5 , где RN5 означает низший алкил, который может содержать -OCORN51, где R N51 означает низший алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым бифенилсульфонилцианамидам формулы (I), где:R(1) означает1) С1-С 8алкил,4) -CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=0-4; примем n не равно 0 или 1, если nn равно 2;5) CnH2n-nn-Y, nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nn равно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке C nH2n-nn замещен аминогруппой или NR(22)R(23), R(2)2) С1-С8алкил, 4) С2-С12алкенил,5) С2 -С8алкинил,6) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=0-4; причем n не равно нулю или 1, если nn равно 2;7) -CnH2n-nn -Z,nn=0 или 2 иn=1-4; причем n не равно 1, если nnравно 2;причем 1 атом водорода в двухвалентном остатке CnH2n-nn замещен остатком из ряда 1) фенил,3) NR(22)R(23),5) COOR(16); R(3) и R(4) водород;R(5), R(6) и R(7) независимо друг от друга означают H, C1-C8алкил; SO 2-C1-C4алкил, F, Cl, Br, J, OR(10), где R(10) означает H, C1-C4 алкил при необходимости замещенный метокси или этоксигруппой; R(9) - означает OR(13),R(13) означает H, С1 -С8,Х означает карбонил, -CO-СО- или сульфонил; Y и Z независимо друг от друга означают1) фенил, 1-нафтил, 2-нафтил,2) один из остатков, определенных в п.1, замещенный 1-5, одинаковыми или различными остатками из ряда фенила,F, Cl, Br, J, CF3, SOq R(18), OR(16), NR(19)R(20), -CN, NO2, COR(9); или два остатка образуют метилендиоксигруппу,3) фурил, тиенил, пиридил, бензимидазолил, индолил, бензотиофенил, дигидрохиназолинил, 5) С3-С10циклоалкил предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил, инданил,6) один из остатков, определенных в п.5, замещенный фенилом;R(16) означает 1, водород,2) С1-С4алкил, 3) С1-С4алкил, замещенный С 1-С4алкокси;R(19) и R(20) независимо означаютН, С1-С4алкил;R(22) и R(23) означают независимо друг от другаН или CO-OR(24); R(24) означает –CnH2n-фенил с n=1-4; q означает 2,а также их физиологически приемлемые соли.

Изобретение относится к бензолсульфонамидным соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой атом водорода, галогена, такого как хлор или фтор, или линейную или разветвленную C1-4алкильную или C1-4алкоксильную группу, R2, R3 и R4 представляют собой, независимо друг от друга, атомы водорода или линейные, разветвленные или циклические C1-4алкильные группы, и R5 представляет собой атом водорода или C1-2алкильную группу в форме энантиомеров или диастереоизомеров или смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, а также их соли, полученные присоединением фармацевтически приемлемых кислот.

Изобретение относится к арилсульфамидам, в частности к 2-хлор-5-{Ы-(3,5-дикарбоксифенил )аминосульфонил анилиду(3,5- дикарбоксифенокси) 2-октадецилоксибензоилуксусной кислоты в качестве цветообразующей компоненты для синечувствительного слоя цветного фотографического материала.

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для извлечения аминонафтолдисульфокислот (1-амино-8-нафтол-2,4-сульфокислоты, 1-амино-8-нафтол-3,6-сульфокислоты) из очищенных сточных вод производства азокрасителей.
Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для концентрирования 1-амино-2-нафтол-4-сульфокислоты и 2-аминофенол-4-сульфокислоты из очищенных сточных вод производства азокрасителей.
Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для извлечения нафтол- и фенолсульфокислот (2-нафтол-6-сульфокислоты, 2-нафтол-6,8-дисульфокислоты, 1-амино-8-нафтол-3,6-дисульфокислоты, 1-амино-2-нафтол-4-сульфокислоты, 2-аминофенол-4-сульфокислоты, 2-этилфенол-4-сульфокислоты, фенол-4-сульфокислоты и 5-аминосульфосалициловой кислоты) из очищенных сточных вод производства азокрасителей.

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для извлечения и концентрирования нафтолмоносульфокислот (1-нафтол-4-сульфокислота, 1-нафтол-5-сульфокислота) из очищенных сточных вод производства азокрасителей.

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть рекомендовано для выделения сульфаминов и сульфамидов при аналитическом контроле очищенных сточных вод фармацевтического производства.

Изобретение относится к массообменным процессам химической технологии, в частности, к способам экстракции несульфатируемых углеводородов (НСУ) из спиртового раствора вторичных алкилсульфатов натрия (АСН), и может быть использовано в производстве поверхностно-активных веществ, применяемых в качестве основы синтетических моющих средств, пенообразователей и других продуктов бытовой химии.

Изобретение относится к способу получения соединения (III) путем взаимодействия соединения (I) с соединением (II) в толуоле в присутствии дополнительного компонента, такого как вода или спирт.
Наверх