Способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана



Способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана

 


Владельцы патента RU 2456274:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова" (АлтГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана. Предложенный включает взаимодействие бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метана и одной из ряда неорганических кислот: хлороводородной, серной или ортофосфорной с образованием соли и термическую обработку при температуре 200-230°С в течение 5-10 минут с последующей нейтрализацией раствором щелочи с образованием целевого продукта. Технический результат - предлагаемый способ позволяет ускорить и упростить технологический процесс при снижении себестоимости целевого продукта. 1 табл., 8 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана, который находит применение в качестве лиганда в координационных соединениях, обладающих магнитными свойствами, и может быть использовано при создании неметаллических ферромагнетиков.

Известен способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана путем образования 3,5-диацетилгептан-2,6-диона взаимодействием ацетилацетона и формальдегида в присутствии диэтиламина в течение 144 ч при комнатной температуре, последующей реакцией с гидразин-гидратом в этаноле с получением целевого продукта (Kruger P.E., Moubaraki В., Fallon G.D., Murray K.S. Tetranuclear copper(II) complexes incorporating short and long metal-metal separations: synthesis, structure and magnetism // J. Chem. Soc., Dalton Trans. - 2000. - P.713-718).

Недостатком описанного способа является длительность технологического процесса, обусловленная низкой скоростью взаимодействия ацетилацетона и формальдегида, и необходимость использования токсичного и взрывоопасного гидразин-гидрата для получения целевого продукта.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому изобретению (прототипом) является способ получения производного пиразола, в частности бис(пиразол-4-ил)метана, включающий взаимодействие производного пиразола и неорганической кислоты с образованием соли и термическую обработку с последующей нейтрализацией раствором щелочи с образованием целевого продукта. В качестве производного пиразола используют бис(пиразол-4-ил)метан, а в качестве неорганической кислоты применяют бромо-водородную кислоту. Избыток кислоты удаляют на роторном испарителе до получения кристаллической массы белого цвета, к которой добавляют ацетон. Затем соль фильтруют, промывают небольшим количеством ацетона и высушивают при пониженном давлении. Проводят термическую обработку при 200°С в течение 1 ч (Broomhead J.A., Lynch M.J. The synthesis and characterization of dinuclear platinum complexes bridged by the 4,4'-dipyrazolylmethane ligand // Inorg. Chim. Acta. - 1995. - Vol.240. - P.13-17). После чего реакционную смесь выдерживают в вакууме при 200°С для удаления побочных продуктов. Остаток нейтрализуют раствором гидроксида натрия. Полученный целевой продукт фильтруют и высушивают в вакууме при 80°С (Wheate N.J., Broomhead J.A., Collins J.G., Anthony I.D. Thermal Rearrangement of N-Substituted Pyrazoles to 4,4'-Dipyrazolylmethane and 1,1,2-(4,4'4”-Tripyrazolyl)ethane // Aust. J. Chem. - 2001. - Vol.54. - P.141-144).

Недостатком описанного способа является длительность и сложность технологического процесса, обусловленные проведением термической обработки в течение одного часа и необходимостью использования вакуумной аппаратуры для удаления побочных продуктов после термической обработки, а также высокая себестоимость за счет применения дорогостоящей бромоводородной кислоты.

Предлагаемым изобретением решается задача ускорения и упрощения технологического процесса при снижении себестоимости целевого продукта.

Для получения данного технического результата в предлагаемом способе получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана, включающем взаимодействие производного пиразола и неорганической кислоты с образованием соли и термическую обработку с последующей нейтрализацией раствором щелочи с образованием целевого продукта, в качестве производного пиразола используют бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метан, а в качестве неорганической кислоты применяют хлороводородную, серную или ортофосфорную кислоту, причем проводят термическую обработку при температуре 200-230°С в течение 5-10 минут.

Ускорение за счет сокращения времени термической обработки и упрощение технологического процесса вследствие отсутствия необходимости выдержки реакционной смеси в вакууме после термической обработки из-за незначительного количества образующихся побочных продуктов при снижении себестоимости целевого продукта за счет использования доступных и дешевых неорганических кислот обеспечивается тем, что в качестве производного пиразола используют бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метан, а в качестве неорганической кислоты применяют хлороводородную, серную или ортофосфорную кислоту, причем проводят термическую обработку при температуре 200-230°С в течение 5-10 минут.

Проведение термической обработки при температуре 200-230°С в течение 5-10 минут является оптимальным. Снижение температуры менее 200°С и продолжительности менее 5 минут приводит к неполному протеканию реакции и, как следствие, уменьшению выхода целевого продукта. Увеличение температуры более 230°С и времени более 10 минут способствует необоснованному увеличению энергетических затрат и снижению выхода целевого продукта за счет увеличения количества побочных продуктов.

Предлагаемое изобретение поясняется таблицей, в которой показано влияние условий получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана на выход целевого продукта.

Способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляется следующим образом.

При взаимодействии производного пиразола, в качестве которого используют бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метан, и неорганической кислоты, в качестве которой применяют хлороводородную, серную или ортофосфорную кислоту, происходит образование соли бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метана.

Проводят термическую обработку соли бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метана при температуре 200-230°С в течение 5-10 минут с образованием соли бис(3,5-диметилпиразол-4-ил) метана и последующим охлаждением и нейтрализацией полученной соли раствором щелочи с образованием бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана, который отфильтровывают и промывают водой.

Способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют согласно следующим реакциям:

НХ - неорганическая кислота; X=Cl-, ,

Полученный данным способом бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метан описан с помощью его физико-химических характеристик (Kruger P.E., Moubaraki В., Fallon G.D., Murray K.S. Tetranuclear copper(II) complexes incorporating short and long metal-metal separations: synthesis, structure and magnetism // J. Chem. Soc., Dalton Trans. - 2000. - P.713-718).

Примеры конкретного выполнения предлагаемого способа.

Пример 1. К 0,408 г (2 ммоль) бис(3,5-диметилпиразол-1-ил) метана прибавляют 0,5 мл 35%-ного раствора хлороводородной кислоты (5,6 ммоль) и полученный раствор упаривают досуха. Проводят термическую обработку соли бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метана при температуре 215°С в течение 7 минут. После охлаждения к остатку добавляют 2 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия. Выпавший бесцветный осадок отфильтровывают и промывают водой. Выход целевого продукта составляет 0,370 г (91%).

Температура плавления 270-273°С (i-PrOH). Спектр ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,96 с (12Н, СН3), 3,31 с (2Н, CH2). Спектр ЯМР 13С (75 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 10,7 (СН3), 16,7 (СН2), 112,8 (Pz-C4), 140.4 (Pz-C3(5)).

Пример 2. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но термическую обработку проводят при температуре 200°С в течение 7 минут. Выход составляет 0,310 г (76%).

Пример 3. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но термическую обработку проводят при температуре 230°С в течение 7 минут. Выход составляет 0,348 г (85%).

Пример 4. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но термическую обработку проводят при температуре 250°С в течение 7 минут. Выход составляет 0,363 г (89%).

Пример 5. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но термическую обработку проводят при температуре 215°С в течение 2 минут. Выход составляет 0,319 г (78%).

Пример 6. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но термическую обработку проводят при температуре 215°С в течение 20 минут. Выход составляет 0,341 г (84%).

Пример 7. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но в качестве неорганической кислоты используют серную кислоту. Выход составляет 0,345 г (85%).

Пример 8. Получение бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана осуществляют по примеру 1, но в качестве неорганической кислоты применяют ортофосфорную кислоту. Выход составляет 0,332 г (81%).

Таким образом, применение предлагаемого способа приводит к ускорению и упрощению технологического процесса при снижении себестоимости целевого продукта.

Таблица
Влияние условий получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана на выход целевого продукта
Номер примера Неорганическая кислота Температура термической обработки, °С Продолжительность термической обработки, мин Выход целевого продукта, %
1 HCl 215 7 91
2 HCl 200 7 76
3 HCl 230 7 85
4 HCl 215 2 78
5 HCl 215 20 84
6 HCl 250 7 89
7 H2SO4 215 7 85
8 H3SO4 215 7 81

Способ получения бис(3,5-диметилпиразол-4-ил)метана, включающий взаимодействие производного пиразола и неорганической кислоты с образованием соли и термическую обработку с последующей нейтрализацией раствором щелочи с образованием целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве производного пиразола используют бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метан, а в качестве неорганической кислоты применяют хлороводородную, серную или ортофосфорную кислоту, причем проводят термическую обработку при температуре 200-230°С в течение 5-10 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А означает кольцо, выбираемое из фенильной группы или гетероарильной группы, Q означает атом кислорода или связующее звено -СН2-, X, Y и Z означают атомы углерода; R1 и R2, одинаковые или различные, выбирают из следующих атомов и групп: водород, галоген, -CF3, (С1-С6)алкил, Alk, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-О-(С1-С6)алкил, -(СН2)m-SO2-(С1-С6)алкил с m, равным 0, 1 или 2, бензил, пиразолил, -СН2-триазолил и -L-R12, где L представляет собой связь или мостик -СН2 - и/или -СО- и/или -SO2-, и R12 означает (С3-С8)циклоалкил или группу формулы (b), (с), (с ), (a) или (е): где: n=0 или 1, R13 означает одну-три группы, одинаковые или различные, выбираемые из атомов водорода и гидроксила, (С1-С4)алкила, оксо и фенила, R14 означает атом водорода или выбирается из групп - NR18R19, -NR18-COOR19, -NR18-Alk-R20 и -R21, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R14 означает -СО-(С1-С6)алкил, R15 выбирают из групп -Alk, -R20, -Alk-R20, -Alk-R21, -CO-Alk, -CO-R20, -CO-R21, -Alk-CO-NR18R19, (С3-С8)циклоалкил и -СО-(С3-С8)циклоалкил, где R18, R19, R20, R21 и Alk имеют значения, как определено ниже, R16 означает атом водорода или группу Alk, где Alk имеет значение, как определено ниже, R17 означает группу -Alk, -Alk-R20 или -Alk-R21, где Alk, R20 и R21 имеют значения, как определено ниже, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-(С3-С8)циклоалкил, R18 и R19, одинаковые или различные, означают атом водорода или (С1-С6)алкил, R20 означает фенильную или гетероарильную группу (такую как пиридинил, пиразолил, пиримидинил или бензимидазолил), которая необязательно замещена одним (С1-С6)алкилом, R21 означает гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или (С1-С6)алкильными, гидроксильными или (С1-С4)алкоксигруппами, и Alk означает (С1-С6)алкил, который является линейным или разветвленным и который необязательно замещен одной или двумя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, фенила, (С1-С4)алкокси и -NR18R19, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше, R3 означает линейный (С1-С10)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, одинаковыми или различными, выбираемыми из атомов галогена и (С1-С4)алкоксигрупп, R4 означает атом водорода, R5 и R6 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R7 и R8 означают, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С5)алкил, R9 и R10 означают, независимо один от другого, атом водорода, или R9 и R10 вместе образуют линейную (С2-С3)алкиленовую цепь, таким образом образуя 6-членное кольцо с атомами азота, к которым они присоединены, причем указанная алкиленовая цепь необязательно замещена одной-тремя группами, выбираемыми из (С1-С4)алкила, оксо, R11 означает атом водорода или (С1-С8)алкил, который необязательно замещен одной-тремя группами, выбираемыми из атомов галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси, -NR18R19, или пиридинила, где R18 и R19 имеют значения, как определено выше; где «гетероциклоалкильная группа» означает насыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из атомов кислорода, азота и серы; «гетероарильная группа» означает ароматическую циклическую группу, содержащую 5-11 кольцевых атомов, выбираемых из атомов углерода, азота, кислорода и серы, причем гетероарильные группы могут быть моноциклическими или бициклическими, в случае которых, по меньшей мере, один из двух циклических фрагментов является ароматическим; в виде свободного основания или аддитивной соли кислоты или основания.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые обладают ингибирующим действием по отношению к протеинкиназам А и В. .

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.

Изобретение относится к производным пиразола формулы (I): ,где R1 обозначает водород; R 2 обозначает адамантан, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или галогеном; R3 обозначает трифторметильную, пиразоловую, триазоловую, пиперидиновую, пирролидиновую, гидроксиметилпиперидиновую, бензилпиперазиновую, гидроксипирролидиновую, трет-бутилпирролидиновую гидроксиэтилпиперазиновую, гидроксипиперидиновую или тиоморфолиновую группу; R4 обозначает циклопропил, трет-бутил, -CH(СН 3)2CH2OH, метил, -CF3 или группу - (CH2)nCF3, где n равно 1 или 2; R5 обозначает водород или низш.

Изобретение относится к новым 2-фенилэтиламинозамещенным производным карбоксамидов формулы (I) где J, W, R, R0, R1 , R2, R3 и R4 имеют значения, такие, как определено в п.1 формулы изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве модуляторов натриевых и/или кальциевых каналов для предупреждения, ослабления и лечения широкого спектра патологий, включающих неврологические, психические, сердечно-сосудистые, воспалительные, офтальмологические, урологические и желудочно-кишечные заболевания.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения)

Изобретение относится к N-циклоалкилбензилтиокарбоксамидным или N-циклоалкилбензил-N'-замещенным карбоксиимидамидным производным формулы (I): в которой А представляет собой карбосвязанную, ненасыщенную 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из пиразолила, пирроллила, триазолила и фуранила, и которая может быть замещена вплоть до четырех заместителей группами R; Т представляет собой S; Z1 представляет собой незамещенный С 3-С7-циклоалкил или С3-С7 -циклоалкил, замещенный вплоть до 2 заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и которые могут быть выбраны из перечня, состоящего из C1-C8-алкильных групп; Z2 и Z3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или C1 -C8-алкил; X, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; C1-C8 -алкил; С1-С8-галогеналкил, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; C1-C8-галогеналкокси, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; С3-С7-циклоалкил; три(С 1-С8-алкил)силил; три(С1-С8 -алкил)силил-С1-С8-алкил; бензилокси, фенокси, который может быть замещен вплоть до 2 заместителей группами Q; фенил, который может быть замещен вплоть до 2 заместителей группами Q; или два заместителя Х вместе с последующими атомами углерода, к которым они присоединены, образуют метилендиоксо; n представляет собой 1, 2 или 3; R, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом водорода; атом галогена; C1-C8-алкил; C1-C8 -галогеналкил, содержащий вплоть до 3 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными; Q, который может быть одинаковым или различным, представляет собой атом галогена; а также к его сельскохозяйственно приемлемым солям

Изобретение относится к способам получения соединений, представленных формулами: и которые могут быть использованы в получении соединений формулы (I): и их солей. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 п.

Данное изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия 2-ацилированного или 2-иминоалкилированного производного акриловой кислоты с N-алкилгидразоном с последующей циклизацией полученного при этом промежуточного соединения. Объектом изобретения также является промежуточное соединение. Технический результат - повышение региоселективности способа. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.

Изобретение относится к новым положительно заряженным пролекарствам NSAIA общей формулы (1, 2a, 2b, 2c или 2d) «структуры 1, 2a, 2b, 2c или 2d» Значение радикалов R, R1, R2, R3, R4, R5, Ary, X представлены в пп.1, 2 формулы. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится к N-[2,4-диоксо-6-(тетрагидрофуран-2-ил)-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду и N-[6-(1-изопропоксиэтил)-2,4-диоксо-7-трифторметил-1,4-дигидро-2H-хиназолин-3-ил]метансульфонамиду, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора АМРА. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к применениям указанных соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения состояния, опосредованного АМРА, и, прежде всего, для лечения эпилепсии или шизофрении. 5 н. и 1 з.п. ф-лы, 81 пр.
Наверх