Получение азоксистробина



Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина
Получение азоксистробина

 


Владельцы патента RU 2456277:

СИНДЖЕНТА ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к улучшенному способу получения азоксистробина взаимодействием соединения формулы (II): с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 2,5 до 40 моль.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана и акцептора кислоты, где W представляет метил(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3. При этом 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан смешивают с соединением формулы (II) только в присутствии 2-цианофенола, или когда условия являются такими, что соединение формулы (II) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан не способны взаимодействовать друг с другом. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом, используя определенный порядок добавления компонентов. 11 з.п. ф-лы, 18 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения стробилуринового фунгицида метил-(Е)-2-{2-[6-(цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (азоксистробина).

Способы получения азоксистробина описаны в WO 92/08703. По одному способу азоксистробин получают взаимодействием 2-цианофенола с метил-(Е)-2-[2-(6-хлорпиримидин-4-илокси)фенил]-3-метоксиакрилатом. Способ получения производных асимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина с высоким выходом описан в WO 01/72719, в котором 6-хлор-4-арилоксипиримидин взаимодействует с фенолом, необязательно в присутствии растворителя и/или основания, с добавлением от 2 до 40 моль.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (DABCO). Кроме того, авторами настоящего изобретения ранее было найдено, что даже более низкие концентрации DABCO (например, от 0,1 до 2 моль.%) также способны катализировать эту реакцию.

Настоящее изобретение основано на открытии того, что при получении азоксистробина или ацетального предшественника азоксистробина с использованием DABCO в качестве катализатора порядок добавления реакционных компонентов оказывает влияние на выход и скорость реакции.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I):

где W представляет метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3 или метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2, или смесь двух групп, который включает

(a) взаимодействие соединения формулы (II):

где W имеет значения, приведенные выше, с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 0,1 до 40 моль.% DABCO, или

(b) взаимодействие соединения формулы (III):

с соединением формулы (IV):

или его солью, где W имеет значения, приведенные выше, в присутствии от 0,1 до 40 моль.% DABCO, и где DABCO не смешивают с соединением формулы (II) или соединением формулы (III), кроме: (i) когда присутствует 2-цианофенол или соединение формулы (IV), или соль 2-цианофенола или соединения формулы (IV); или (ii) когда DABCO присутствует в виде кислой соли, или (iii) когда условия являются таковыми, что DABCO и соединение формулы (II) или соединение формулы (III) не способны взаимодействовать друг с другом; при условии, что когда используют от 0,1 до 2 моль.% DABCO, DABCO не добавляют последним.

Способ по настоящему изобретению легко осуществить смешением одного из компонентов реакции, предпочтительно в присутствии растворителя или разбавителя, с другим компонентом, если предписано, в присутствии растворителя или разбавителя. В подходящий момент добавляют акцептор кислоты, как обсуждается ниже, и смесь перемешивают обычно при повышенной температуре. После того как реакцию считают завершившейся, реакционную смесь обрабатывают и выделяют продукт, используя традиционные хорошо известные квалифицированным химикам методы. Согласно ранее известным способам катализатор DABCO может быть добавлен в любое время к реакционной смеси, включая следующее: (i) как первый реагент, (ii) к первому компоненту одному, или (iii) после того, как был добавлен второй компонент. Однако теперь было обнаружено, что для того, чтобы способствовать более высоким выходам продукта и более быстрым скоростям реакции, не следует давать возможность DABCO взаимодействовать с соединением формулы (II) или соединением формулы (III) в отсутствие 2-цианофенола или соединения формулы (IV), или соли 2-цианофенола или соли соединения формулы (IV). Хотя и без желания быть связанными теорией, считается, что в отсутствие 2-цианофенола или соединения формулы (IV), DABCO и соединения формулы (II) или (III) взаимодействуют, и затем продукт реакции может дополнительно конвертироваться, давая неактивные вещества, таким образом понижая выход и количество доступного катализатора. Считается также, что взаимодействие между нейтральной молекулой DABCO и соединениями формулы (II) или (III) ингибируется в присутствии кислых веществ. Поэтому, если кислая соль DABCO добавляется в реакционную колбу или образуется in situ (при добавлении нейтрального DABCO к смеси, содержащей кислоту), и при условии, что акцептор кислоты не присутствует или недостаточно растворим в реакционной смеси для того, чтобы быстро депротонизировать кислую соль DABCO, взаимодействие между DABCO и соединениями формулы (II) или (III) ингибируется. Считается также, что в присутствии 2-цианофенола или соединения формулы (IV) фенол может действовать как источник кислоты, или протонируя соль DABCO непосредственно, или после взаимодействия между фенолом и соединениями формулы (II) или (III) может действовать как основание и быть протонированным молем образовавшейся хлористоводородной кислоты. Наконец, в присутствии соли 2-цианофенола или соли соединения формулы (IV) продукт взаимодействия DABCO и соединений формулы (II) или (III) взаимодействует с солью 2-цианофенола или соединения формулы (IV), давая ожидаемый продукт формулы (I), и одновременно регенерирует катализатор.

Таким образом, в частности, способ по настоящему изобретению может быть осуществлен любым одним из следующих способов:

i) добавление 2-цианофенола или соединения формулы (IV) к соединению формулы (II) или соединению формулы (III) и затем добавление DABCO;

ii) добавление 2-цианофенола или соединения формулы (IV) к DABCO и затем добавление соединения формулы (II) или соединения формулы (III);

iii) добавление DABCO к 2-цианофенолу или к соединению формулы (IV) и затем добавление соединения формулы (II) или соединения формулы (III);

iv) добавление соединения формулы (II) или соединения формулы (III) к 2-цианофенолу или соединению формулы (IV) и затем добавление DABCO;

v) получение смеси соединения формулы (II) или соединения формулы (III) с 2-цианофенолом или соединением формулы (IV) и затем добавление DABCO;

vi) получение смеси DABCO с 2-цианофенолом или соединением формулы (IV) и затем добавление соединения формулы (II) или соединения формулы (III);

vii) добавление смеси 2-цианофенола или соединения формулы (IV) и соединения формулы (II) или соединения формулы (III) к DABCO; или

viii) добавление смеси 2-цианофенола или соединения формулы (IV) и DABCO к соединению формулы (II) или соединению формулы (III);

ix) добавление DABCO к кислому раствору соединения формулы (II) или соединения формулы (III), в котором присутствует достаточно кислоты для того, чтобы превратить весь DABCO в соль, и затем добавление 2-цианофенола или соединения формулы (IV), при условии, что или акцептор кислоты не добавлен до 2-цианофенола, или взаимодействие между солью DABCO и акцептором кислоты является медленным; или

x) смешение кислой соли DABCO, или как твердого вещества, или как соли, предварительно образованной взаимодействием кислоты и DABCO, с соединением формулы (II) или соединением формулы (III) и затем добавление 2-цианофенола или соединения формулы (IV), при условии, что или основание не добавлено до 2-цианофенола, или взаимодействие между солью DABCO и акцептором кислоты является медленным.

Подходящие кислые соли DABCO включают, но не ограничиваются этим, DABCOH+Cl-, DABCOH+(HSO4)-, (DABCOH+)2SO42- и DABCOH+(SO3Me)-.

Конечно, если DABCO неспособно взаимодействовать с соединением формулы (II) или соединением формулы (III), например, если оба компонента находятся в твердом состоянии, или один компонент нерастворим (или, может быть, лишь частично растворим) в растворителе/разбавителе, используемом в реакции, то они могут быть смешаны с загрязнениями. Однако в таком случае, до того как условия будут сделаны подходящими для того, чтобы происходила реакция, должны быть добавлены 2-цианофенол или соединение формулы (IV), или соль 2-цианофенола или соединения формулы (IV).

Дополнительные варианты смешения являются таким образом разрешенными, если компоненты реакции сперва смешаны при условиях, в которых они не способны взаимодействовать. Например, может быть получена смесь соединения формулы (II) или соединения формулы (III) с DABCO, и компоненты не будут взаимодействовать до тех пор, пока не будут добавлены 2-цианофенол или соединение формулы (IV).

В предпочтительном осуществлении способ по изобретению включает взаимодействие соединения формулы (II):

в которой W имеет значение, приведенное выше, с 2-цианофенолом или его солью (предпочтительно 2-цианофеноксидом калия) в присутствии от 0,1 до 40 моль.% DABCO.

Когда способ по изобретению осуществляют, используя соединение формулы (II), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, или используя соединение формулы (IV), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)-пропаноатную группу, получаемый продукт может включать часть соединения формулы (I), в котором W представляет метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу. Это может произойти, так как возможно, что метанол элиминирует из метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатной группы в условиях способа. По той же причине, если способ по изобретению осуществляют, используя соединение формулы (II) или соединение формулы (IV), в котором W представляет смесь метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатной группы и метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатной группы (а изобретение включает такой способ), получаемый продукт должен быть соединением формулы (I), в котором W представляет собой смесь метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатной группы и метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатной группы; однако продукт может иметь более высокую долю соединения формулы (I), в котором W представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, чем ожидалось из доли соединения формулы (I), в котором W представляет собой метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, в смеси исходных веществ вследствие этого потенциального элиминирования метанола. Это не имеет реальных последствий, потому что обычно требуется превратить продукт формулы (I), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)-пропаноатную группу, в соединение формулы (I), в котором W представляет метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, путем элиминирования метанола.

Обычно способ по изобретению осуществляют в подходящем инертном растворителе или разбавителе. Они включают, например, алифатические, алициклические и ароматические углеводороды, такие как петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол и декалин; галогенированные углеводороды, такие как хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан и трихлорэтан; гетероароматические растворители, такие как пиридин или замещенный пиридин, например 2,6-диметилпиридин; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан и анизол; кетоны, такие как ацетон, бутанон, метилизобутилкетон и циклогексанон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, н- и изобутиронитрил и бензонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформамид, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; третичные амины, в особенности амины формулы R1R2R3N, где R1, R2 и R3, каждый независимо представляет С1-10 (в особенности С1-8)-алкил, С3-6-циклоалкил, арил (в особенности фенил) или арил(С1-4)алкил (в особенности бензил); или два или три из R1, R2 и R3 соединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуя одно, два или три 5-, 6- или 7-членных алициклических кольца, необязательно конденсированных и необязательно содержащих второй атом азота в кольце, где примерами подходящих третичных аминов являются N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига), N,N-диметиланилин, триэтиламин, трет-бутилдиметиламин, N,N-диизопропилметиламин, N,N-диизопропилизобутиламин, N,N-диизопропил-2-этилбутиламин, три-н-бутиламин, N,N-дициклогексилметиламин, N,N-дициклогексилэтиламин, N-трет-бутилциклогексиламин, N,N-диметилцикдогексиламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен или 2-метиламинопиридин; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и изопропилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сульфоны, такие как диметилсульфон или сульфолан; и смеси таких растворителей и разбавителей и смеси одного или нескольких из них с водой. Кроме того, если исходные соединения для реакции или продукт реакции находятся в виде жидкости или должны быть жидкими при температуре реакции, они могут действовать как разбавитель/растворитель для способа по изобретению. В такой ситуации дополнительный разбавитель или растворитель может не потребоваться.

Особо подходящими разбавителями являются кетоны (такие как метилизобутилкетон и циклогексанон, сложные эфиры (такие как изопропилацетат), третичные амины (такие как N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига)), ароматические углеводороды (такие как толуол или ксилол (смешанные изомеры или индивидуальный изомер)) и амиды (такие как N,N-диметилформамид). В предпочтительном аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используют метилизобутилкетон. В следующем аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используют циклогексанон. В следующем аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используют изопропилацетат. В следующем аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используют N,N-диметилформамид. В следующем аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используют толуол. В следующем аспекте настоящего изобретения в качестве разбавителя используют N,N-диизопропилэтиламин (основание Хюнига). Наиболее предпочтительно разбавителем, используемым в настоящем изобретении, является N,N-диметилформамид.

В следующем осуществлении настоящего изобретения способ осуществляют в системе водного органического растворителя. Предпочтительно в этом осуществлении, когда соединение формулы (II) взаимодействует с 2-цианофенолом, 2-цианофенол присутствует в виде соли. Эта соль может быть или добавлена или генерирована in situ из нейтрального фенола и акцептора кислоты (смотрите ниже). Предпочтительно солью является литиевая, цезиевая, натриевая, калиевая, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-еновая или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еновая соль 2-цианофенола. Более предпочтительно солью является 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еновая, натриевая или калиевая соль 2-цианофенола. Еще более предпочтительно солью является натриевая или калиевая соль 2-цианофенола. Наиболее предпочтительно солью является 2-цианофеноксид калия. Подходящими сорастворителями для использования в таком водном процессе являются растворители, которые являются по меньшей мере частично несмешивающимися с водой растворителями, такими как циклогексанон, метилизобутилкетон и изопропилацетат. Преимущественно воду удаляют в ходе реакции, когда используют эти частично несмешивающиеся с водой растворители. Кроме того, было также найдено, что в таком водном процессе могут быть использованы также смешивающиеся с водой растворители. Подходящими смешивающимися с водой растворителями являются N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и диметилсульфоксид. В одном осуществлении воду удаляют в ходе реакции, когда используют смешивающиеся с водой растворители. Наиболее предпочтительно, когда используют такую водную систему, солью 2-цианофенола является 2-цианофеноксид калия, а разбавителем является циклогексанон, метилизобутилкетон, изопропилацетат или N,N-диметилформамид. Отмечено, что, когда 2-цианофенол вводят в процесс в виде водного раствора 2-цианофеноксида калия, можно снизить количество используемого акцептора кислоты (смотрите ниже).

Кроме того, способ по изобретению предпочтительно осуществляют в присутствии по меньшей мере 0,8 моль акцептора кислоты на моль 2-цианофенола или соединения формулы (IV). Подходящими акцепторами кислоты являются все обычные неорганические и органические основания. Они включают, например, гидроксиды, ацетаты, карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, кислые фосфаты и гидриды щелочноземельных металлов и щелочных металлов (такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, фосфат калия, кислый фосфат калия, фосфат натрия, кислый фосфат натрия, гидрид кальция, гидрид натрия и гидрид калия), гуанидины, фосфазины (смотрите, например, Liebigs Ann., 1996, 1055-1081), профосфатраны (смотрите, например, JACS, 1990, 9421-9422), диалкиламины металлов (такие как диизопропиламид лития) и третичные амины (такие как описанные выше в качестве возможных растворителей и разбавителей). Особо подходящими акцепторами кислот являются карбонаты щелочноземельных металлов и щелочных металлов, в особенности карбонат калия и карбонат натрия, и 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен. Более предпочтительно акцептором кислоты является карбонат калия. Наиболее предпочтительно настоящее изобретение осуществляют в присутствии метилизобутилкетона, циклогексанона, изопропилацетата, N,N-диизопропилэтиламина (основание Хюнига) или N,N-диметилформамида с карбонатом калия в качестве акцептора кислоты.

Момент, в который добавляют акцептор кислоты, может быть важен в некоторых осуществлениях изобретения. Если используемый акцептор кислоты, такой как 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, фосфат или кислый фосфат щелочного металла, больше, чем моль карбоната щелочного металла или щелочноземельного металла, не добавлен в виде водного раствора и не будет генерировать большие (один моль воды на моль депротонированного фенола) количества воды, то акцептор кислоты может быть добавлен в любое время в ходе процесса. Кроме того, если 2-цианофенол является первым добавленным компонентом реакции, любой акцептор кислоты может быть добавлен в любое время, и могут быть сделаны суждения, надо ли удалять всю воду, генерированную взаимодействием 2-цианофенола с акцептором кислоты. Если соединение формулы (II) загружено первым, водные растворы акцепторов кислоты не должны быть добавлены до того, как в смесь будет добавлен 2-цианофенол. Для соединения формулы (IV), введенного первым, предпочтительно в присутствии разбавителя, выгодно добавлять соединение формулы (III) до добавления акцептора кислоты. Для соединения формулы (III), введенного первым, предпочтительно в присутствии разбавителя, акцептор кислоты может быть добавлен в любое подходящее время. Хотя и не желая быть связанными теорией, необходимо отметить, что сильные основания в присутствии значительных количеств воды могут гидролизовать соединения формулы (II), приводя в результате к образованию побочного продукта и более низким выходам - присутствие 2-цианофенола или обоих компонентов реакции будет нейтрализовать сильные основания и позволит происходить желаемой реакции. Очевидно, что при выборе количества акцептора кислоты, которое должно быть добавлено, следует рассматривать эффект возможного избытка акцептора кислоты, и обычно при использовании водных растворов акцепторов кислоты или акцептора кислоты, который генерирует моль воды на моль депротонируемого фенола, такого как гидроксиды или кислые карбонаты щелочного или щелочноземельного металла, следует использовать близкие к стехиометрическим количества основания.

Способ по изобретению осуществляют в присутствии от 0,1 до 40 моль.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (DABCO). Предпочтительно его осуществляют в присутствии от 0,2 до 40 моль.% DABCO. Более предпочтительно его осуществляют в присутствии от 0,5 до 10 моль.% DABCO. Наиболее предпочтительно его осуществляют в присутствии от 0,5 до 5 моль.% DABCO.

В конкретном осуществлении изобретения способ осуществляют в присутствии примерно 1 моль.% DABCO с метилизобутилкетоном, циклогексаноном, изопропилацетатом, N,N-диизопропилэтиламином (основанием Хюнига), толуолом или N,N-диметилформамидом в качестве разбавителя. Более предпочтительно разбавителем является N,N-диметилформамид или изопропилацетат. Наиболее предпочтительно разбавителем является N,N-диметилформамид. Подходящим акцептором кислоты должен быть карбонат калия.

При осуществлении способа по изобретению температура реакции может варьироваться в относительно широком интервале. Выбранная температура должна зависеть от природы растворителя или разбавителя, например его температуры кипения и/или его эффективности в ускорении желаемой реакции, и от скорости, с которой реакция должна проводиться. При любом данном растворителе или разбавителе реакция будет склонна протекать более медленно при более низких температурах. В принципе реакцию можно проводить при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 40 до 100°С и обычно при температуре от 45 до 95°С, например от 60 до 95°С.

Способ по изобретению может быть осуществлен при любом приемлемом давлении в зависимости от растворителя, основания и температуры реакции. Для низкокипящих разбавителей или реагентов более высокие температуры могут быть достигнуты при более высоких, чем атмосферное, давлениях, а, если желательно, реакция может быть проведена при атмосферном давлении или в вакууме. Удовлетворительно реакция может быть проведена под давлением от 0,01 до 10 бар, более предпочтительно от 0,5 до 5 бар и наиболее предпочтительно под давлением от 0,8 до 2 бар, например под давлением окружающей среды.

Для осуществления способа по изобретению применяют предпочтительно от 0,4 до 4 моль, более предпочтительно от 0,95 до 1,5 моль и наиболее предпочтительно от 1 до 1,2 моль, 2-цианофенола на моль соединения формулы (II); и применяют подобные количества (предпочтительно от 0,4 до 4 моль, более предпочтительно от 0,95 до 1,5 моль и наиболее предпочтительно от 1 до 1,2 моль) соединения формулы (IV) на моль соединения формулы (III).

2-цианофенол является соединением, имеющимся в продаже.

Соединение формулы (II), в котором W представляет метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3, или соединение формулы (II), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу С(СО2СН3)СН(ОСН3)2, могут быть получены, как описано в WO 92/08703, взаимодействием 3-(α-метокси)метиленбензофуран-2(3Н)-она (полученного из бензофуран-2(3Н)-она) с 4,6-дихлорпиримидином. Соединение формулы (II), в котором W представляет метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, может быть получено также элиминированием метанола (т.е. деметанолизом) из соединения формулы (II), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, как описано в WO 92/08703 или WO 98/07707. Соединение формулы (II), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, может быть получено, как описано в GB-A-2291874, взаимодействием соединения формулы (IV), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, с 4,6-дихлорпиримидином. Оно может быть очищено перед использованием известными методами или может быть использовано в неочищенном состоянии от предшествующей реакции, например, в форме реакции "в одном сосуде".

Соединение формулы (IV), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу, может быть получено, как описано в GB-A-2291874, из 3-(α-метокси)метиленбензофуран-2(3Н)-она. Соединение формулы (IV), в котором W представляет метил-(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу, может быть получено по методике, описанной в ЕР 0242081, или деметанолизом соединения формулы (IV), в котором W представляет метил-2-(3,3-диметокси)пропаноатную группу. В этом случае фенольная группа должна быть защищена, например, бензилатированием перед деметанолизом с последующим снятием защиты.

Следующие примеры поясняют изобретение. Примеры предназначены для необходимого представления о проведении испытаний в целом и не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить изобретение.

Примеры

В этих примерах:

DABCO = диазабицикло[2,2,2]октан
MIBK = метилизобутилкетон
ДМФА = N,N-диметилформамид
DBU = 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен

а) Конверсия метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат с DABCO (2,6 моль.%), добавленным перед 2-цианофенолом

К перемешиваемому раствору метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в ДМФА (207,3 г при 46,4%, 0,3 моль) при 50°С добавляли карбонат калия (53,5 г при 98%, 0,45 моль) и DABCO (0,89 г при 98%, 0,0078 моль, 2,6 моль.%). Смеси давали перемешиваться в течение 5 минут и затем добавляли раствор 2-цианофенола в ДМФА (78,5 г при 50%, 0,33 моль). Смесь нагревали до 65°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. ДМФА удаляли вакуумной дистилляцией и затем остаток растворяли в толуоле (165,8 г), нагревали до 80°С и промывали водой (318,6 г). Толуольный раствор (301,7 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (37,0 мас.%), 92% от теории.

b) Конверсия метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат с DABCO (2,6 моль.%), добавленным после 2-цианофенола

К перемешиваемому раствору метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в ДМФА (207,3 г при 46,4%, 0,3 моль) при 48°С добавляли карбонат калия (54,1 г при 98%, 0,38 моль) и раствор 2-цианофенола в ДМФА (78,5 г при 50%, 0,33 моль). Добавляли DABCO (0,89 г при 98%, 0,0078 моль, 2,6 моль.%), смесь нагревали до 65°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. ДМФА удаляли вакуумной дистилляцией и затем остаток растворяли в толуоле (165,8 г), нагревали до 80°С и промывали водой (318,6 г). Концентрация метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в толуольном растворе составляла 39,1 мас.% (98,6% от теории).

с) Конверсия метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат с DABCO (2,6 моль.%), добавленным после 2-цианофенола

К перемешиваемому раствору метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в ДМФА (207,3 г при 46,4%, 0,3 моль) при 48°С добавляли карбонат калия (54,1 г при 98%, 0,38 моль) и раствор 2-цианофенола в ДМФА (78,5 г при 50%, 0,33 моль). Добавляли DABCO (0,89 г при 98 мас.%, 0,0078 моль, 2,6 моль.%), смесь нагревали до 65°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. ДМФА удаляли вакуумной дистилляцией до конечной температуры 100°С и затем остаток растворяли еще горячим в толуоле (165,8 г). Добавляли горячую воду (319 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут перед осаждением и отделением водной фазы. Концентрация метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в толуольном растворе (306,7 г) составляла 39,3 мас.% (99,7% от теории).

d) Конверсия метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат с DABCO (2,6 моль.%), добавленным после 2-цианофенола

К перемешиваемому раствору метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в ДМФА (207,3 г при 46,4%, 0,3 моль) при 48°С добавляли карбонат калия (54,1 г при 98%, 0,38 моль) и раствор 2-цианофенола в ДМФА (78,5 г при 50 мас.%, 0,33 моль). Добавляли DABCO (0,89 г при 98 мас.%, 0,0078 моль, 2,6 моль.%), смесь нагревали до 65°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа. ДМФА удаляли вакуумной дистилляцией до конечной температуры 100°С и затем остаток растворяли еще горячим в толуоле (165,8 г). Добавляли горячую воду (319 г) и смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут перед осаждением и отделением водной фазы. Концентрация метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата в толуольном растворе (303,9 г) составляла 39,1 мас.% (98,3% от теории).

е) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в MIBK с 2 моль.% DABCO, добавленным после 2-цианофенола

Суспензию, содержащую метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль), карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) и 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль) в MIBK (160 мл), нагревали до приблизительно 60°С. Добавляли раствор DABCO (0,56 г, 0,005 моль) в MIBK (10 мл). Смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 200 минут. В реактор загружали воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивали в течение 40 минут, затем отстаивали и нижнюю водную фазу отделяли. MIBK раствор (238,6 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (41,3 мас.%), 97,8% от теории.

f) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в MIBK с 2 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола

К суспензии, содержащей метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,9 г при 99%, 0,25 моль) и карбонат калия (52,8 г при 98%, 0,375 моль) в MIBK (160 мл), добавляли раствор DABCO (0,56 г, 0,005 моль) в MIBK (10 мл). Смесь нагревали до приблизительно 60°С и затем загружали 2-цианофенол (33,6 г при 97,5%, 0,275 моль). Смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 280 минут. В реактор загружали воду (300 мл), поддерживая температуру в интервале 70-80°С. Смесь перемешивали в течение 40 минут, затем отстаивали и нижнюю водную фазу отделяли. MIBK раствор (237,0 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (40,2 мас.%), 94,5% от теории.

g) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 5 моль.% DABCO, добавленным после 2-цианофенола

Перемешиваемый раствор метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (80,0 г при 98,0 мас.%, 0,245 моль) в ДМФА (80 г) нагревали до 60°С. Добавляли карбонат калия (52,4 г при 98 мас.%, 0,37 моль) и раствор 2-цианофенола (33,3 г при 97,5 мас.%, 0,27 моль) в ДМФА (33,3 г) и DABCO (1,43 г при 97 мас.%, 0,012 моль) с 5-минутным интервалом между каждым добавлением. Смесь нагревали до 80°С (экзотермический эффект поднимал температуру до 89°С). Реакция завершалась полностью за 10 минут. ДМФА удаляли из смеси вакуумной дистилляцией до максимальной температуры 100°С. После того как остатку от дистилляции давали немного остыть, добавляли толуол (137 г). Раствор перемешивали при 75-80°С в течение 5 минут и затем добавляли горячую воду (263,6 г), поддерживая температуру смеси выше 70°С. Двухфазную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут, затем отстаивали и разделяли. Толуольный раствор (229,7 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (42,0 мас.%), 98,0% от теории.

h) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 5 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола

Перемешиваемый раствор метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (80,0 г при 98,0 мас.%, 0,245 моль) в ДМФА (80 г) нагревали до 60°С. Добавляли карбонат калия (52,4 г при 98 мас.%, 0,37 моль), DABCO (1,43 г при 97 мас.%, 0,012 моль) и раствор 2-цианофенола (33,3 г при 97,5 мас.%, 0,27 моль) в ДМФА (33,3 г) с 5-минутным интервалом между каждым добавлением. Смесь нагревали до 80°С. Реакция завершалась полностью за 360 минут. ДМФА удаляли из смеси вакуумной дистилляцией до максимальной температуры 100°С. После того как остатку от дистилляции давали немного остыть, добавляли толуол (137 г). Раствор перемешивали при 75-80°С в течение 5 минут и затем добавляли горячую воду (263,6 г), поддерживая температуру смеси выше 70°С. Двухфазную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут, затем отстаивали и разделяли. Толуольный раствор (228,9 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (37 мас.%), 86,1% от теории.

i) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]-фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 5,0 моль.% DABCO, добавленным после 2-цианофенола и с карбонатом калия, добавленным последним

Перемешиваемый раствор метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (80,0 г при 98,0 мас.%, 0,245 моль) в ДМФА (80 г) нагревали до 60°С. Добавляли раствор 2-цианофенола (33,3 г при 97,5 мас.%, 0,27 моль) в ДМФА (33,3 г), DABCO (1,43 г при 97 мас.%, 0,012 моль) и карбонат калия (52,4 г при 98 мас.%, 0,37 моль) с 5-минутным интервалом между каждым добавлением. Смесь нагревали до 80°С (экзотермический эффект поднимал температуру до 89°С). Реакция завершалась полностью приблизительно за 10 минут. ДМФА удаляли из смеси вакуумной дистилляцией до максимальной температуры 100°С. После того как остатку от дистилляции давали немного остыть, добавляли толуол (137 г). Раствор перемешивали при 75-80°С в течение 5 минут и затем добавляли горячую воду (263,6 г), поддерживая температуру смеси выше 70°С. Двухфазную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут, затем отстаивали и разделяли. Толуольный раствор (229,1 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (41,7 мас.%), 97,1% от теории.

j) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 5,0 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола. Метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат добавляли последним

Перемешиваемую суспензию карбоната калия (51,6 г при 98 мас.%, 0,37 моль) в ДМФА (80 г) нагревали до 60°С. Добавляли DABCO (1,41 г при 97 мас.%, 0,012 моль), раствор 2-цианофенола (32,8 г при 97,5 мас.%, 0,27 моль) в ДМФА (32,8 г) и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (80,0 г при 98,0 мас.%, 0,244 моль) с 5-минутным интервалом между каждым добавлением. Смесь нагревали до 80°С (экзотермический эффект поднимал температуру до 84°С). Реакция завершалась полностью приблизительно за 20 минут. ДМФА удаляли из смеси вакуумной дистилляцией до максимальной температуры 100°С. После того как остатку от дистилляции давали немного остыть, добавляли толуол (134,8 г). Раствор перемешивали при 75-80°С в течение 5 минут и затем добавляли горячую воду (259,4 г), поддерживая температуру смеси выше 70°С. Двухфазную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут, затем отстаивали и разделяли. Толуольный раствор (225,6 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (43,79 мас.%), 100% от теории.

k) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в ДМФА с 5,0 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола. Карбонат калия добавлен последним

Перемешиваемый раствор метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата (80,0 г при 98,0 мас.%, 0,244 моль) в ДМФА (80 г) нагревали до 60°С. Добавляли DABCO (1,41 г при 97 мас.%, 0,012 моль), раствор 2-цианофенола (32,8 г при 97,5 мас.%, 0,27 моль) в ДМФА (32,8 г) и карбонат калия (51,6 г при 98 мас.%, 0,37 моль) с 5-минутным интервалом между каждым добавлением. Смесь нагревали до 80°С. Реакция завершалась полностью за 4 часа. ДМФА удаляли из смеси вакуумной дистилляцией до максимальной температуры 100°С. После того как остатку от дистилляции давали немного остыть, добавляли толуол (134,8 г). Раствор перемешивали при 75-80°С в течение 5 минут и затем добавляли горячую воду (259,4 г), поддерживая температуру смеси выше 70°С. Двухфазную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 минут, затем отстаивали и разделяли. Толуольный раствор (226,6 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (37,95 мас.%), 87,4% от теории.

l) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 40 моль.% DABCO, добавленным после 2-цианофенола

К изопропилацетату (20,6 г) при 40°С добавляли метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (32,8 г при 98 мас.%, 0,1 моль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли карбонат калия (14,1 г при 98 мас.%, 0,1 моль). Добавляли дополнительно изопропилацетат (0,8 г) (чтобы сделать взвесь подвижной). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут при 40°С добавляли 2-цианофенол (12,2 г при 97,5 мас.%, 0,1 моль). 10 минутами позже добавляли DABCO (4,61 г при 97 мас.%, 0,04 моль). Смесь перемешивали при 40°С (экзотермический эффект поднимал температуру до 45°С). Реакция завершалась полностью после 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 60°С и разбавляли изопропилацетатом (13,7 г) и толуолом (24,5 г). Температуру поднимали до 65°С и затем добавляли горячую воду (106,2 г). Двухфазную смесь перемешивали при 75°С в течение 30 минут и затем отстаивали и разделяли. Органическая фаза (107,6 г) содержала метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (36,5 мас.%), 97,5% от теории.

m) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 40 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола

К изопропилацетату (20,6 г) при 40°С добавляли метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (32,8 г при 98 мас.%, 0,1 моль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли карбонат калия (14,1 г при 98 мас.%, 0,1 моль) вместе с дополнительной загрузкой изопропилацетата (0,8 г). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут при 40°С добавляли DABCO (4,61 г при 97 мас.%, 0,04 моль) и затем через 10 минут загружали 2-цианофенол (12,2 г при 97,5 мас.%, 0,1 моль). Смесь перемешивали при 40°С (экзотермический эффект поднимал температуру до 45°С). Реакция завершалась полностью после приблизительно 20-30 минут. Добавляли изопропилацетат (13,7 г) и толуол (24,5 г) и смесь нагревали до 60-65°С перед тем, как загрузить горячую воду (106,2 г). Двухфазную смесь перемешивали при 75°С в течение 30 минут и затем отстаивали и разделяли. Органическая фаза (94,7 г) содержала метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (40,2 мас.%), 94,5% от теории.

n) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в изопропилацетате с 40 моль.% DABCO и избытком растворителя, добавленными до 2-цианофенола

К изопропилацетату (20,6 г) при 40°С добавляли метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (32,8 г при 98 мас.%, 0,1 моль). После перемешивания в течение 10 минут добавляли карбонат калия (14,1 г при 98 мас.%, 0,1 моль) вместе с дополнительной загрузкой изопропилацетата (0,8 г). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут при 40°С добавляли DABCO (4,61 г при 97 мас.%, 0,04 моль), после чего добавляли изопропилацетат (30,9 г) и затем через 10 минут загружали 2-цианофенол (12,2 г при 97,5 мас.%, 0,1 моль). Реакционную смесь выдерживали при 40°С в течение 105 минут, к этому времени ГХ-анализ показал, что осталось 62% площади пика метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 часов и затем при 40°С в течение 105 минут реакцию останавливали. Загружали дополнительно карбонат калия (7,04 г при 98 мас.%, 0,05 моль) и перемешивание продолжали в течение 160 минут с протеканием очень малой дополнительной реакции. ГХ-анализ показал, что осталось 40% площади пика метил-(Е)-2-{2-[6-хлор-пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата.

o) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в циклогексаноне с 2,5 моль.% DABCO, добавленным после 2-цианофенола, но до метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата

Циклогексанон (198,2 г) нагревали до 100°С при перемешивании и добавляли 2-цианофенол (24,4 г при 97,5 мас.%, 0,2 моль). Через 10 минут добавляли карбонат калия (70,4 г при 98 мас.%, 0,5 моль). Смесь перемешивали в течение 10 минут, в течение которых наблюдалось вспенивание и газообразование. Затем с 10-минутным интервалом добавляли DABCO (0,289 г при 97 мас.%, 0,0025 моль) и метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (32,8 г при 98,0 мас.%, 0,1 моль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 80 минут. Температуру доводили до 80°С и добавляли горячую воду (106,2 г), поддерживая температуру выше 70°С. Смесь перемешивали при 75°С в течение 30 минут и затем отстаивали и фазы разделяли. Циклогексаноновый раствор (255,3 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (15,2 мас.%), 96,3% от теории.

p) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в циклогексаноне с 2,5 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола, но после метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата

Циклогексанон (198,2 г) нагревали до 100°С при перемешивании и добавляли метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (32,8 г при 98 мас.%, 0,1 моль). После перемешивания в течение 10 минут вводили DABCO (0,289 г при 97 мас.%, 0,0025 моль) и перемешивание продолжали в течение 10 минут перед тем, как добавить карбонат калия (70,4 г при 98 мас.%, 0,5 моль). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут при 100°С добавляли 2-цианофенол (24,4 г при 97,5 мас.%, 0,2 моль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов. Температуру доводили до 80°С и добавляли горячую воду (106,2 г), поддерживая температуру выше 70°С. Смесь перемешивали при 75°С в течение 30 минут и затем отстаивали и фазы разделяли. Циклогексаноновый раствор (256,5 г) содержал метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (11,8 мас.%), 75,1% от теории.

q) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в толуоле с 10 моль.% DABCO, добавленным после 2-цианофенола, и с DBU в качестве основания

Толуол (40,8 г) перемешивали и нагревали до 70°С. Добавляли с 10-минутными интервалами DABCO (0,85 г при 98 мас.%, 0,007 моль) и 2-цианофенол (9,9 г при 97,5 мас.%, 0,08 моль). После дополнительных 10 минут DBU (13,8 г при 98 мас.%, 0,09 моль) добавляли за 5 минут (экзотермический разогрев до 74°С). После перемешивания в течение дополнительных 10 минут добавляли метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (24,2 г при 98 мас.%, 0,074 моль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 60 минут (реакция полностью завершалась за 30 минут). Добавляли горячую (75°С) воду (78,3 г), и смесь перемешивали в течение 15 минут при 70-75°С и затем отстаивали и фазы разделяли. Вторую водную промывку (78,3 г) проводили таким же образом. Толуольная фаза (73,1 г) содержала метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (38,6 мас.%), 94,7% от теории.

r) Реакция сочетания метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата с 2-цианофенолом в толуоле с 10 моль.% DABCO, добавленным до 2-цианофенола, и с DBU в качестве основания

Толуол (40,8 г) перемешивали и нагревали до 70°С. Добавляли с 10-минутными интервалами, поддерживая температуру 70°С, метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (24,2 г при 98 мас.%, 0,074 моль), DABCO (0,85 г при 98 мас.%, 0,007 моль) и 2-цианофенол (9,9 г при 97,5 мас.%, 0,08 моль). После дополнительных 10 минут DBU (13,8 г при 98 мас.%, 0,09 моль) добавляли за 5,5 минуты. Во время добавления температура поднималась до 78°С, и применяли охлаждение, чтобы удержать температуру 70°С. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 90 минут (еще 35,8% площади пика метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата не провзаимодействовало по ГХ анализу). Температуру реакции поднимали до 80°С, и перемешивание продолжали еще 90 минут, к этому времени реакция все еще не была завершена (еще 14,2% площади пика метил-(Е)-2-{2-[6-хлорпиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилата не провзаимодействовало по ГХ анализу). Температуру реакции поднимали до 100°С, и перемешивание продолжали еще 60 минут, чтобы полностью завершить реакцию. Реакционную смесь охлаждали до 70°С перед тем, как добавить горячую (75°С) воду (78,3 г). Смесь перемешивали в течение 15 минут при 70-75°С и затем отстаивали и водную фазу отделяли. Вторую водную промывку (78,3 г) проводили таким же образом. Толуольная фаза (66,6 г) содержала метил-(Е)-2-{2-[6-(2-цианофенокси)пиримидин-4-илокси]фенил}-3-метоксиакрилат (32,8 мас.%), 73,3% от теории.

Из приведенных выше результатов можно видеть, что во всех случаях, когда DABCO смешивают с соединением формулы (II) в отсутствие 2-цианофенола, выход продукта понижен и часто увеличено время реакции по сравнению с реакцией, проводимой при тех же условиях, но где DABCO не смешивают с соединением формулы (II) в отсутствие 2-цианофенола. Сравним, например, пример (а) с примерами (b), (c) и (d); пример (f) с (е); примеры (h) и (k) с любым из (g), (i) и (j); пример (m) с (l); пример (р) с (о) и пример (r) с (q). Кроме того, можно видеть также преимущества в управлении условиями реакции для того, чтобы физически предотвратить взаимодействие DABCO и соединения формулы (II). Сравним, например, (m), в котором, хотя DABCO добавлен к соединению формулы (II) в отсутствие 2-цианофенола, он способен лишь медленно взаимодействовать с соединением формулы (II) из-за низкой растворимости системы, с (n), в котором растворимость была повышена: в последнем значительная часть исходного вещества остается непровзаимодействовавшей после более 16 часов.

Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на предпочтительные осуществления и их примеры, объем настоящего изобретения не ограничен только этими описанными осуществлениями. Как должно быть ясно специалистам, модификации и адаптации в описанном выше изобретении могут быть сделаны без отклонения от сути и объема изобретения, которое определено и ограничено прилагаемой формулой изобретения. Все публикации, цитированные здесь, настоящим включены ссылкой во всей их полноте для любых целей в той же степени, в которой каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально обозначена при введении ссылкой.

1. Способ получения соединения формулы (I)

который включает:
взаимодействие соединения формулы (II)

с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 2,5 до 40 мол.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана и акцептора кислоты,
где W представляет метил(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО2СН3)=СНОСН3, и где 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан смешивают с соединением формулы (II) только:
(i) в присутствии 2-цианофенола, или
(ii) когда условия являются такими, что соединение формулы (II) и 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан не способны взаимодействовать друг с другом.

2. Способ по п.1, который осуществляют в инертном растворителе или разбавителе.

3. Способ по п.2, в котором инертным растворителем или разбавителем является метилизобутилкетон, циклогексанон, N,N-диизопропилэтиламин, толуол, изопропилацетат или N,N-диметилформамид.

4. Способ по п.3, в котором инертным растворителем или разбавителем является N,N-диметилформамид.

5. Способ по п.1, который осуществляют в системе водного органического растворителя.

6. Способ по п.5, в котором органическим растворителем является циклогексанон, метилизобутилкетон, изопропилацетат или N,N-диметилформамид.

7. Способ по п.5, в котором в качестве соли 2-цианофенола используют 2-цианофеноксид калия.

8. Способ по п.6, в котором в качестве соли 2-цианофенола используют 2-цианофеноксид калия.

9. Способ по п.1, в котором акцептором кислоты является карбонат калия или карбонат натрия.

10. Способ по любому из пп.1-9, который осуществляют при температуре от 0 до 120°С.

11. Способ по любому из пп.1-9, который осуществляют в присутствии от 2,5 до 5 мол.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана.

12. Способ по п.10, который осуществляют в присутствии от 2,5 до 5 мол.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым (пиримидин-2-ил) метилкетонам формулы (I) и новому способу их получения. .

Изобретение относится к новому способу получения ранее неизвестных 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов общей формулы в которой R в каждом случае обозначает C 1-С10алкильную группу.

Изобретение относится к производным пиримидина общей формулы I и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1 (NK).

Изобретение относится к новым производным урацила формулы [I], обладающим гербицидной активностью, гербицидной композиции на их основе и способу борьбы с сорняками.

Изобретение относится к новым производным ди- или трифторметансульфониланилида, общей формулы I: где, когда R1 представляет атом водорода или алкильную группу с 1-5 атомами углерода, R2 представляет атом водорода, и когда R1 представляет алкоксиалкильную группу с 2-6 атомами углерода, R2 представляет атом водорода или атом фтора, или их солям, которые эффективны для удаления широкого разнообразия сорняков, включающих трудные для подавления сорняки, появляющиеся на рисовых полях, и которые безопасны для млекопитающих.

Изобретение относится к новым замещенным аминометилфенилсульфонилмочевинам общей формулы (I), обладающим высокоэффективным гербицидным действием, а также способу их получения, гербицидному средству на их основе и промежуточным соединениям общей формулы (II).
Наверх