1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения



1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения
1h-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2h,4h)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью, и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2457208:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО "ПГФА Росздрава") (RU)

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к новым производным 1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2Н, 4Н)-дионов общей формулы 1, где R1=Alk, Ar; R2=H, Alk, галоген; R3=H, Alk, галоген; R4=H, Alk, галоген; R5=H, Alk, галоген; R6=CH2Ar, R7=Ar,

Также изобретение относится к способу их получения. Технический результат: получены новые производные 1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2Н, 4Н)-дионы, обладающие противотуберкулезной активностью. 3 н.п. ф-лы. 1 табл. 9 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к производным 4-хинолонов, а именно к неизвестным ранее 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H, 4H)-дионам общей формулы 1, которые могут найти применение в медицине в качестве противотуберкулезных средств, а также к способу их получения.

где R1=C1-12алкил, -(CH2)nC3-7циклоалкил, -(CH2)nарил, -(CH2)nгетерил, где n=0-6;

R2=H, Alk, OAlk, галоген; R3=H, Alk, OAlk, галоген; R4=H, Alk, OAlk, галоген; R5=H, Alk, OAlk, галоген; R6=H, Alk, OAlk, галоген; R7=H, Alk, OAlk, галоген; R8=Н, Alk, OAlk, галоген; R9=Н, Alk, OAlk, галоген; R2+R3, или R3+R4, или R4+R5, или R5+NH, или R6+R7, или R7+R8, или R8+R9=H, циклоалкил, арил, гетерил, которые также могут иметь заместители Н, Alk, OAlk, галоген, Ar, Het;

Ближайшими структурными аналогами заявляемых соединений являются 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионы 2, которые имеют с заявляемыми соединениями общий пиррольный фрагмент, аннелированный с 4-хинолоновой системой.

Из литературных источников известны следующие способы получения соединений 2.

Способ 1

Окисление по Виндерфельдту 2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-β-карболин-1-онов [C.Tratrat, S.Giorgi-Renault, H.-P.Husson. Synlett (1998), 1071-1072], получаемых в три стадии из 2-(1H-индол-3-ил)-1-этанамина согласно схеме

Выход целевых продуктов 70%.

Способ 2:

Циклизация Конрада-Лимпаха этил-4-анилино-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксилатов при нагревании в бифенилоксиде в интервале температур 245-250°C в течение получаса в атмосфере азота [Madhav, R.; Dufresne, Richard F.; Southwick, Philip L. Journal of Heterocyclic Chemistry (1973), 10(2), 225-8].

Выходы соединений 3 составляют 57-99%.

Все приведенные аналоги 2 содержат общую с заявляемыми соединениями 1 трициклическую конденсированную систему - пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионовый фрагмент. Отличия аналогов от заявляемых соединений 1 состоят в том, что в аналогах отсутствуют заместители в положении 1, в ароматическом кольце конденсированной системы, и нет фрагмента R10+R11, который представляет собой хиназолиновый фрагмент.

Существенным недостатком приведенных методов является их ограниченность: заявляемые 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионы общей формулы 1 нельзя получить ни одним из описанных в литературе способов.

Целью данного изобретения является разработка способа получения новых соединений, которые могут найти применение в препаративной органической химии, а также в медицине в качестве препаратов, обладающих биологической активностью и, в частности, противотуберкулезными свойствами.

Предлагаемый нами способ получения 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионов 1 заключается во взаимодействии исходных 1,4-дигидро-4-оксо-2-хинолинкарбоксилатов с замещенными бензиламинами и их аналогами (схема 1), замещенными о-аминобензиламинами (схема 2) и их ближайшими аналогами. Реакция может быть проведена в обычных органических растворителях (диоксан, ТГФ, спирты и др.). Избыток амина и повышение температуры благоприятствуют увеличению выхода. Время окончания реакции устанавливают с помощью физико-химических методов (например, методом тонкослойной хроматографии).

Схема 1:

Схема 2:

Преимуществами заявляемого способа по сравнению со способами получения аналогов являются одностадийность способа и простота исполнения (в сравнении со способом 1); отсутствие необходимости создания особых условий проведения реакции, например инертной атмосферы (в сравнении со способом 2) или высоких температур (способ 2), а, кроме того, достаточно короткое время проведения реакции, высокие выходы. Можно использовать широкий спектр растворителей (в сравнении со способами 1, 2). Получаемые данным способом структуры могут содержать большой диапазон различных комбинаций заместителей.

Заявляемые 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионы 1 - бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, растворимые в 1,4-диоксане, ДМФА, ДМСО, трудно растворимые в спиртах, хлороформе, ацетонитриле, нерастворимые в алканах, воде, трудно растворимые в спиртах, хлороформе. Структура соединений 1 подтверждена общими физико-химическими методами.

1H-Пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионы 1 являются потенциальными биологически активными веществами, поскольку структура содержит 4-хинолоновый фрагмент. 4-Хинолоны успешно применяются в медицинской практике в качестве антибактериальных препаратов широкого спектра действия [Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Новая Волна, 2006; D.С.Hooper and E.Rubinstein (eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, 3rd ed, ASM Press, Washington 2003]. Присутствующий в молекуле пирролоновый фрагмент также входит в структуру применяющихся в настоящее время в медицине лекарственных препаратов, а именно изафенина (в качестве слабительного), метисазона (подавляет репродукцию вирусов оспенной группы), оксодолина (диуретическое средство) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Новая Волна, 2006].

Для 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионов была определена острая токсичность. Установлено, что данные соединения обладают низкой токсичностью (LD50>1000 мг/кг).

Противотуберкулезную активность синтезированных соединений определяли в условиях активного роста микроорганизмов (тест МАВА - Microplate Almar blue assay) [L.Collins, S.G.Franzblau. Antimicrobial agents and chemotherapy (1997), 41(5), 1004-1009]. Процент ингибирования роста микобактерий туберкулеза определяли для концентрации вещества 100 мкмоль/л. В качестве контроля использовали рифампицин.

М. tuberculosis H37Rv (ATCC 27294; American Type Culture Collection, Rockville, Md.) была выращена до поздней логарифмической фазы на питательной среде Middlebrook 7H9 с добавлением 0.2 об.% глицерола, 0.05% Tween 80, 10% добавки OADC (олеиновая кислота, альбумин, декстроза, каталаза). Культура была центрифугирована в течение 15 минут при 4°C (3150 об/мин), дважды промыта и суспендирована в растворе салина в фосфатном буфере. Суспензии были отфильтрованы через фильтр с размерами пор 8 мкм для удаления сгустков и аликвоты были заморожены при - 80°C. Число образующихся колоний было подсчитано на агаре 7Н11.

Растворы соединений были приготовлены путем последовательного двукратного разбавления в среде Middlebrook 7H12 в объеме 100 мкл, в черном 96-луночном планшете с прозрачным дном (BD Biosciences, Franklin Lanks, N.J.). В каждую лунку было добавлено 100 мкл М. tuberculosis H37Rv, (число образующихся колоний 2·104).

В качестве нулевого контроля использовали растворы, приготовленные по данной схеме без добавления исследуемого вещества или препарата контроля. Планшеты были инкубированы при 37°C. На седьмой день инкубирования в каждую лунку было добавлено 12,5 мкл 20% Tween 80 и 20 мкл Almar Blue. После дальнейшего инкубирования при 37°C в течение 16-24 часов была измерена флуоресценция для каждой ячейки при λ=590 нм (λвозб 530 нм).

Результаты исследований представлены в таблице.

Противотуберкулезная активность 1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дионов 1
R1 R2 R3 R4 R5 R6 Ингибирование роста М. tuberculosis при концентрации 100 мкмоль/л, %
1a Ph NHCH2Ph CH2Ph H H H 55
* Ph NHCH2Ph CH2Ph H H Me 31
Ph NHCH2Ph CH2Ph Br H H 95
Ph NHCH2Ph CH2Ph F H H 59
Ph H H H 86
Ph H H Me 80
Ph Br H H 93
рифампицин 100
* соединение испытано в концентрации 50 мкмоль/л

Как видно из таблицы процент ингибирования роста М. tuberculosis H37Rv соединениями 1 приближается к аналогичному показателю для рифампицина.

Таким образом, заявляемые соединения 1 могут найти применение в препаративном органическом синтезе и в медицине в качестве препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Следующие примеры иллюстрируют заявляемый способ получения и физико-химические характеристики заявляемых соединений.

Пример 1:

2-бензил-1-(бензиламино)-1-фенил-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дион (1а)

К 1.8 ммоль метил-3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата, растворенного в 50 мл диоксана, прибавляли 5.4 ммоль бензиламина. Кипятили с обратным холодильником 4 ч. Маточник упаривали наполовину, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 83%, т.пл. 230-232°C (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3292 (NH), 1702 (C(3)=O), 1645 пл., 1626 (С(9)=O), 1594 (C=C). Спектр ЯМР 1H, м.д.: 3.05-3.09 (м, 1Н, NHCH 2); 3.22-3.27 (м, 1Н, NHCH 2); 3.41 (т, 1Н, N(1')H); 4.18 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.2); 4.67 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.2); 7.11-7.25 (м, 13H, Ar); 7.37 (д.д, 1Н, H(7), 3J=8.0, 4J=0.8); 7.50-7.53 (м, 2Н, Н(2'), Н(6'); 7.72 (д.д.д, 1Н, Н(6), 3J=7.6, 3J=8.2, 4J=1.6); 7.86 (д, 1Н, Н(5), 3J=8.0); 8.08 (д.д, 1Н, Н(8), 3J=8.0, 4J=1.2); 12.85 (с, 1Н, N(4)H). Найдено, %: С 78.86; Н 5.20; N 8.81. С31Н25N3O2. Вычислено, %: C 78.96; H 5.34; N 8.91.

Пример 2:

2-бензил-1-(бензиламино)-5-метил-1-фенил-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дион (1б)

Получали аналогично 1а из 2.2 ммоль метил-3-бензоил-8-метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 6.6 ммоль бензиламина. Перекристаллизовывали из диоксана. Выход 86%, т.пл. 236-237°С (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3300 (NH), 1700 (С(3)=O), 1636 (С(9)=O), 1590 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 2.66 (с, 3Н, Me); 3.06-3.25 (м, 3Н, NHCH 2, N(1')H); 4.17 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.3); 4.63 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.3); 7.09-7.29 (м, 13Н, Ar); 7.47-7.55 (м, 3Н, Ar); 7.97 (д, 1Н, H(8), 3J=8.1); 11.08 (с, 1Н, N(4)H). Найдено, %: С 79.20; Н 5.63; N 8.60. C32H27N3O2. Вычислено, %: С 79.15; Н 5.60; N 8.65.

Пример 3:

2-бензил-1-(бензиламино)-7-бром-1-фенил-1H-пирроло[3,4-b]хинолии-3,9(2H,4H)-дион (1в)

Получали аналогично 1а из 1.8 ммоль метил-3-бензоил-6-бром-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 5.4 ммоль бензиламина. Перекристаллизовывали из диоксана. Выход 96%, т.пл. 236-238°C (с разл.). ИК спектр, см-1: 3300 (NH), 1704 (С(3)=O), 1636, 1626 (С(9)=O), 1586 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 3.05-3.12 (м, 2Н, NHCH 2); 3.40 (т, 1Н, N(2)H); 4.19 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.3); 4.65 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.3); 7.11-7.23 (м, 13Н, ArH); 7.48-7.51 (м, 2Н, ArH); 7.79-7.51 (м, 2Н, ArH); 8.14 (д, 1Н, 8-Н, 4J=2.8); 13.01 (с, 1Н, N(4)H). Найдено, %: С 67.72; Н 4.39; Br 14.56; N 7.40. C31H24BrN3O2. Вычислено, %: С 67.64; Н 4.39; Br 14.52; N 7.63.

Пример 4:

2-бензил-1-(бензиламино)-1-фенил-7-фтор-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дион (1г)

Получали аналогично 1а из 2.0 ммоль метил-3-бензоил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 6.6 ммоль бензиламина. Перекристаллизовывали из диоксана. Выход 89%, т.пл. 233-234°C (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3288 (NH), 1704 (С(3)=O), 1644 (С(9)=O), 1598 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 3.05-3.12 (м, 2Н, NHCH 2); 3.39 (т, 1Н, N(2)H); 4.18 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.3); 4.64 (д, 1Н, NCH2, 2J=15.0); 7.09-7.23 (м, 12Н, Ar); 7.48-7.51 (м, 2Н, ArH); 7.59-7.72 (м, 2Н, ArH); 7.91 (д.д, 1Н, Н(8), 3J=9.0, 4J=4.8); 13.00 (с, 1Н, N(4)H). Найдено, %: С 75.99; Н 4.90; N 8.52. C31H24FN3O2. Вычислено, %: С 76.06; Н 4.94; N 8.58.

Пример 5:

13а-фенил-5,8,13,13а-тетрагидрохино[3',2':3,4]пирроло[2,1-b]хиназолин-6,14-дион (1д)

К 3.1 ммоль метил-3-бензоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата, растворенного в 50 мл диоксана, прибавляли 3.1 ммоль о-аминобензиламина. Кипятили с обратным холодильником 2 ч 30 мин. Маточник упаривали наполовину, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из диоксана. Выход 88%, т.пл. >315°C. ИК-спектр, см-1: 3320, 3312 (NH), 1704 (С(6)=O), 1640, 1630 (С(14)=O, 1596 (С=С). Спектр ЯМР 1H, м.д.: 3.94 (д, 1Н, C(8)H, J=16.8), 5.06 (д, 1Н, C(8)H, J=17.1), 6.62 (т, 1Н), 6.96-7.04 (м, 2Н, Ar), 7.23-7.31 (м, 3Н, Ar); 7.36-7.45 (м, 4Н, Ar); 7.73 (д.д, 1Н, Н(2), 3J=6.9, 4J=1.5), 7.84 (д, 1Н, Н(4), 3J=8.1); 8.10 (д.д, 1Н, Н(1), 3J=8.4, 4J=1.2); 13.02 (с, 1Н, N(5)H). Найдено, %: С 75.98; Н 4.21; N 10.81. С24Н17N3O2. Вычислено, %: С 75.96; Н 4.52; N 11.07.

Пример 6:

4-метил-13а-фенил-5,8,13,13а-тетрагидрохино[3',2':3,4]пирроло[2,1-b]хиназолин-6,14-дион (1е)

Получали аналогично 1а из 1.6 ммоль метил-3-бензоил-8-метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 1.6 ммоль о-аминобензиламина. Перекристаллизовывали из диоксана. Выход 90%, т.пл. 305-306°C (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3300 (NH), 1704 (С(6)=O), 1634 (С(14)=0, 1578 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 2.66 (с, 3Н, Me); 3.95 (д, 1Н, С8H, J=16.8), 5.09 (д, 1Н, С8H, J=17.2), 6.64 (д.д, 1Н, Н(12), 3J=7.6, 4J=1.2), 6.98-7.06 (м, 2Н, Ar), 7.22-7.34 (м, 4Н, Ar), 7.42-7.46 (м, 3Н, Ar); 7.59 (д, 1Н, Н(3), 3J=6.4); 8.00 (д, 1Н, Н(1), 3J=7.2); 11.75 (с, 1Н, N(5)H). Найдено, %: С 76.26; Н 4.77; N 10.54. С25Н19N3O2. Вычислено, %: С 76.32; Н 4.87; N 10.68.

Пример 7:

2-бром-13а-фенил-5,8,13,13а-тетрагидрохино[3',2':3,4]пирроло(2,1-b]хиназолин-6,14-дион (1ж)

Получали аналогично 1а из 1.2 ммоль метил-3-бензоил-6-бром-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 1.2 ммоль о-аминобензиламина. Перекристаллизовывали из диоксана. Выход 80%, т.пл. >300°C (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3336 (NH), 1708, 1640 (С(6)=O), 1635, 1624 (С(14)=O), 1588 (С=С). Спектр ЯМР 1H, м.д.: 3.95 (д, 1Н, С(8)Н, J=16.8), 5.08 (д, 1Н, С(8)Н, J=17.2), 6.64 (д.д.д, 1Н, Н(12), 3J=7.4, 3J=7.2, 4J=1.0); 6.98-7.06 (м, 2Н, Ar); 7.25-7.32 (м, 3Н, Ar); 7.45-7.48 (м, 3Н, Ar); 7.81 (д, 1Н, Н(4), 3J=8.8); 7.91 (д.д, 1Н, Н(3), 3J=8.8, 4J=2.4); 8.18 (д, 1Н, H(l), 4J=2.4); 13.25 (с, 1Н, N(5)H). Найдено, %: С 62.95; Н 3.54; Br 17.40; N 9.15. С24Н16BrN3O2. Вычислено, %: С 62.90; Н 3.52; Br 17.43; N 9.17.

Пример 8:

4-метил-2-хлор-13а-фенил-5,8,13,13а-тетрагидрохино[3',2':3,4]пирроло[2,1-b]хиназолин-6,14-дион (1з)

Получали аналогично 1а из 1.4 ммоль метил-3-бензоил-8-метил-6-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 1.4 ммоль о-аминобензиламина. Перекристаллизовывали из диоксана. Выход 95%, т.пл. >300°C (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3300 (NH), 1704 (С(6)=O), 1634 (С(14)=O, 1578 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.; 2.66 (с, 3Н, СН3), 3.95 (д, 1Н, С8Н, J=16.9), 5.08 (д, 1Н, C8H, J=17.2); 6.64 (д.д.д, 1Н, H(12), 3J=7.4, 3J=7.2, 4J=1.2); 6.98-7.05 (м, 2Н, Ar); 7.22-7.32 (м, 3Н, Ar); 7.41-7.43 (м, 3Н, Ar); 7.76 (д, 1Н, H(3), 3J=1.2); 7.07 (д.д, 1Н, H(1), 4J=2.0); 13.03 (с, 1Н, N(5)H). Найдено, %: С 70.25; Н 4.20; N 8.30; Cl 8.34. C25H18ClN3O2. Вычислено, %: С 70.18; Н 4.24; Cl 8.29; N 9.82.

Пример 9:

2-бензил-1-(бензиламино)-7-бром-1-трет-бутил-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2H,4H)-дион (1и)

Получали аналогично 1а из 1.4 ммоль метил-6-бром-3-трет-бутил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилата и 5.6 ммоль бензиламина. Перекристаллизовывали из этанола. Выход 50%, т.пл. 228-230°С (с разл.). ИК-спектр, см-1: 3088 (NH), 1700 (С(3)=O), 1636, 1626 (С(9)=O), 1598 (С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 0.97 (с, 9Н, 3Ме); 3.10-3.28 (м, 3Н, NHCH2); 4.62-4.72 (м, 2Н, NCH2); 7.20-7.40 (м, 10Н, ArH); 7.80 (д, 1Н, 6-Н, 3J=9.2); 7.89 (д.д, 1Н, 6-Н, 3J=8.8, 4J=2.4); 8.28 (д, 1Н, 8-Н, 4J=2.4); 12.99 (с, 1Н, N(4)H). Найдено, %: С 67.72; Н 4.39; Br 14.56; N 7.40. C31H24BrN3O2. Вычислено, %: С 67.64; Н 4.39; Br 14.52; N 7.63.

1. 1Н-Пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2Н, 4Н)-дионы общей формулы 1

где R1 - Alk, Ar; R2 - H, Alk, галоген; R3 - H, Alk, галоген; R4 - H, Alk, галоген; R5 - H, Alk, галоген; R6 - CH2Ar, .

2. Способ получения 1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2Н,4Н)-дионов общей формулы 1

где R1 - Alk, Ar; R2 - H, Alk, галоген; R3 - H, Alk, галоген; R4 - H, Alk, галоген; R5 - H, Alk, галоген; R6 - CH2Ar, R7 - Ar, ,
отличающийся тем, что исходные 1,4-дигидро-4-оксо-2-хинолинкарбоксилаты взаимодействуют с замещенными бензиламинами и их аналогами (с замещенными о-аминобезнзиламинами и их аналогами) при нагревании в обычных органических растворителях (диоксан, ТГФ, спирты, и др.) в течение 2-6 ч (контроль методом тонкослойной хроматографии).

3. 1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-3,9(2Н,4Н)-дионы общей формулы 1, обладающие противотуберкулезной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.

Изобретение относится к новым производным азаиндола, обладающим ингибирующей активностью в отношении JAK-2 и JAK-3 киназы, или их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы I, где R1 представляет собой ОН, ОРО3Н 2 или OCOR5; R2 представляет собой Н, ОН или ОРО3Н2; А представляет собой N или CR6; R3 представляет собой фтор; R4 представляет собой Н, С1-3алкил или С3-6циклоалкил; R5 представляет собой остаток аланина; R6 представляет собой Н, C1-6алкоксигруппу или галоген; и n=0 или 1; и к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I.

Изобретение относится к соединению, имеющему химическую структуру формулы II ,всем его солям и стереоизомерам, где значение радикалов D, А2 и В такие, как предложено в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к замещенным производным имидазопиридина общей формулы (I) и к его энантиомерам, диастереомерам, таутомерам, и фармацевтически приемлемым солям, в котором А представляет собой -NH-, -СН2-, -СН2-СН2- или связь; Х представляет собой фенил, фенил, конденсированный с насыщенным гетероциклическим 5- или 6-членным кольцом, при этом гетероциклическое кольцо может содержать один или два гетероатома, выбранных из О и N, и при этом гетероциклическое кольцо дополнительно возможно замещено оксогруппой, 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий О в качестве гетероатома, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О и S, и при этом каждый фенил и гетероарил возможно замещен от 1 до 2 R 14 и/или 1 заместителем R4b и/или 1 заместителем R5; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из следующих групп: C1-6-алкила и C1-6-алкилен-С3-7-циклоалкила, и при этом каждый алкил возможно замещен группой ОН, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, которое возможно замещено одним заместителем, выбранным из C1-6-алкила и О-С1-6 -алкила; R4b представляет собой C(O)NH2 , C(O)OH, С(O)NН-С1-6-алкил, C(O)N-(C1-6 -алкил)2, SO2-C1-6-алкил, оксогруппу, и при этом цикл по меньшей мере частично насыщен, NH2 , NH-C1-6-алкил, N-(С1-6-алкил)2 ; R5 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий N в качестве гетероатома; R3 представляет собой -(CR 8R9)n-T; R8 и R9 независимо друг от друга выбирают из следующих групп: Н и С 1-6-алкил; n равен 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Т представляет собой или NR12R13; R10 представляет собой Н, NH2, ОН, С1-6-алкил, возможно замещенный одним ОН, атом галогена, NH(C1-6 -алкил) или N(С1-6-алкил)2; q равен 1 или 2; Y представляет собой СН2, NR11 или О; R11 представляет собой Н, или C1-6-алкил; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из следующих групп: Н, С1-6-алкила, C1-6 -алкинила, (СН2)0-2-С3-7 -циклоалкила, и С1-6-алкилен-О-С1-6-алкил, при этом C1-6-алкил возможно замещен одним галогеном; R14 представляет собой атом галогена, CN, С1-6 -алкил, возможно замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, O-C1-6-алкила, O-С(O)С 1-6-алкила, O-С1-6-алкил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из ОН, O-С1-6-алкила, и O-С(O)С1-6-алкила, или ОН.

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Изобретение относится к области медицины, а именно к трансплантологии. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к гематологии, и может быть использовано для модуляции иммунного ответа, в частности для профилактики острой реакции трансплантат против хозяина после трансплантации аллогенного костного мозга.

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается применения бисимидазол-(1,10)-фенатролина меди (II) дихлорида в качестве средства, обладающего повышенной иммунодепрессивной активностью.

Изобретение относится к применению металла 4 или 5 группы периодической системы элементов, выбранного из титана, циркония, гафния, ниобия и тантала или его оксида, для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, характеризующегося нежелательной экспрессией и/или высвобождением индуцируемого интерфероном- белка массой 10 кДа, IP-10, у субъекта.

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I) где А означает *-СО-СН=СН-, *-СО-CH 2CH2-, , или , где знак * указывает место присоединения к тиофену в формуле (I), R1 означает водород или метил, R2 означает н-пропил или изобутил, R3 означает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил или изобутил, R 4 означает водород или метокси, R5 означает водород, С1-С4алкил, С1-С 4алкокси или галоген, R6 означает - (CH 2)k-(CHR65)p-CHR66 -CONR61R62, гидрокси, гидрокси(С2 -С4)алкокси, ди(гидрокси(С1-С4 )алкил)(С1-С4)алкокси, 2,3-дигидроксипропокси, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64 , -ОCH2-CH(OH)-СH2-NR61R 62, -ОСН2-CH(OH)-CH2-NHCOR64 или -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R 63, R61 означает водород, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, карбоксиметил или С1-С4алкилкарбоксиметил, R62 означает водород, R63 означает метил или этил, R64 означает гидроксиметил, метиламинометил или 2-метиламиноэтил, R65 означает водород, R 66 означает водород, m равно целому числу 1 или 2, k равно 0, p равно 1, R7 означает водород, С1-С 4алкил или галоген, и к его соли.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (I) , где R представляет собой атом водорода или Р(=O)(ОН) 2, X представляет собой атом кислорода или атом серы, Y представляет собой СН2СН2 или СН=СН, R 1 представляет собой трифторметил, дифторметил или циано, R2 представляет собой алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и, необязательно, замещенный гидроксильной группой (группами) или атомом (атомами) галогена, R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или алкил, имеющий 1-4 атома углерода, и n=5-8, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
Изобретение относится к медицине, кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования спазма коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца во время чрескожного коронарного вмешательства.
Наверх