Способ получения n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида


 


Владельцы патента RU 2458059:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт "Кристалл" (ФГУП "ГосНИИ "Кристалл") (RU)

Изобретение относится к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида иммуностимулирующего средства, оказывающего влияние на все звенья иммунной системы, активного в отношении микобактерий, применяемого для лечения заболеваний на фоне вторичных иммунодефицитных состояний: туберкулез, лепра, хламидиоз, герпетическая инфекция, путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют алифатический спирт: этиловый, изопропиловый, метиловый. Способ позволяет снизить опасность процесса, сократить расходы по сырью, уменьшить трудоемкость, исключить образование жидких органических отходов, улучшить экологичность процесса. 1 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к области химии биологически активных препаратов, обладающих антимикобактериальной, иммуностимулирующей, противовирусной и анаболической активностью.

N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-№-изоникоти-ноилгидразид (препарат I), благодаря широкому спектру действия, находит применение в медицинской практике для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии, микобактериальных и вирусных инфекций (туберкулез, лепра, вирусные воспаления легких и т.д.).

Известен способ получения препарата I согласно патенту РФ: RU №2235723, который заключается во взаимодействии 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в среде безводного этилацетата в присутствии диоксана в качестве активатора реакции образования препарата I при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2,5 соответственно. Процесс проводился при температуре 50…75°С в течение не менее 6 часов с последующей обработкой продукта конденсации водным 10% раствором диметилформамида при рН 6 раствора и перекристаллизацией препарата I из высококипящих апротонных растворителей:

диметилформамида, диметилсульфоксида, диметилацетамида и т.д. Суммарный выход фармацевтически чистого препарата I с содержанием основного вещества не менее 99,0% составлял 38% от теории.

Основными недостатками данного способа является низкий выход целевого продукта и использование дефицитного диоксана в качестве растворителя.

Кроме того, известен способ получения препарата I, предложенный в патенте RU №2404977. Получение препарата I осуществлялось путем взаимодействия эквимолекулярных количеств 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в среде γ-бутиролактона при температуре 90…100°С. Реакция образования гидрохлорида препарата I завершалась в течение 2 часов. Выделяющийся промежуточный продукт - комплекс растворителя с гидрохлоридом препарата I очищался в среде водно-аммиачного раствора. Очищенный препарат I выделялся из водно-аммиачного раствора при его подкислении до рН не более 4,5.

Суммарный выход фармакопейного препарата I, по данным патента, составлял 80% от теории.

Данный способ является ближайшим аналогом предлагаемого авторами способа получения препарата I.

Несмотря на определенные преимущества по сравнению с предыдущим способом (RU №2235723) получения препарата I, данный способ (RU №2404977) обладал недостатками, препятствующими его внедрению в производство:

- использование дорогостоящего и высокотоксичного γ-бутиролактона;

- необходимость выделения высокотоксичного промежуточного комплекса растворителя с гидрохлоридом препарата I;

- образование в процессе синтеза нерегенерируемого жидкого отхода -маточного растворителя от операции конденсации 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноил-гидразида, позволяющего исключить использование опасных высокотоксичных растворителей, повысить технологичность способа, сократить количество образующихся отходов, снизить расходы по сырью, трудозатратам и стоимость препарата I.

Ожидаемый технический результат достигается за счет использования в качестве среды для взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты и образования препарата I широко используемых в синтезе медпрепаратов алифатических одноатомных спиртов этилового, изопропилового, метилового.

Показано, что при проведении взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в спиртовой среде не наблюдается эффекта комкования и налипания промежуточного гидрохлорида препарата I на стенках реактора, что неизбежно происходит при использовании в качестве среды реакции апротонных растворителей - этилапетата и γ-бутиролактона.

Использование спиртов в качестве среды реакции позволяет исключить промежуточную операцию выделения гидрохлорида препарата I из реактора, используя прием отгонки (испарения) отработанного растворителя из реакционной массы и последующего растворения продукта конденсации в водном растворе аммиака.

Очистку водно-аммиачного раствора препарата I активированным углем предлагается проводить в том же реакторе, в котором осуществляется взаимодействие 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты. Выделение препарата I осуществляется при нейтрализации очищенного водно-аммиачного раствора до рН не более 4,5. Выделенный препарат I подвергается промывке в 1% водном растворе уксусной кислоты и сушке при 100…110°С до постоянной массы навески. Выход препарата I составил 75…81,5% в зависимости от используемого спирта.

В процессе упаривания (отгонки) растворителя из реакционной массы после образования гидрохлорида препарата I выделяется практически чистый растворитель (спирт) с выходом до 70% от взятого на реакцию конденсации 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты. Показано, что отгонный растворитель может быть использован повторно на операции получения препарата I без дополнительной очистки и сушки.

Предлагаемый способ получения препарата I позволяет:

- исключить необходимость использования дорогостоящего и высокотоксичного γ-бутиролактона;

исключить необходимость операций выделения и фильтрования промежуточного продукта - гидрохлорида препарата I;

- снизить опасность и трудоемкость процесса получения за счет совмещения стадий от получения гидрохлорида препарата I до очистки в водно-аммиачном растворе в одном и том же реакционном объеме;

- возвращать в процесс до 70% используемого в качестве среды растворителя;

- исключить образование жидких органических отходов;

- снизить затраты на сырье за счет использования доступных спиртов в качестве среды реакции вместо γ-бутиролактона и регенерации растворителя.

Ниже представлены примеры осуществления предлагаемого способа получения препарата I и способа прототипа по патенту RU №2404977.

Пример по прототипу

56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида и 34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты порциями одновременно при перемешивании дозируют к 350 мл γ-бутиролактона при температуре 70…80°С в течение часа.

Реакционную смесь нагревают до 100°С и дают 2-часовую выдержку при 95…100°С. Реакционную смесь после выдержки охлаждают до 50°С и кристаллический продукт отфильтровывают от маточного растворителя, промывают на вакуум-фильтре дважды ацетоном по 30 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.

Выделенный продукт помещают в 500 мл дистиллированной воды. Суспензию при перемешивании нагревают до 75°С и к ней дозируют под слой жидкой массы водный раствор аммиака до достижения рН 7 в реакционной среде. Дают получасовую выдержку при 75…80°С и к реакционной массе дозируют уксусную кислоту до достижения рН 4,5.

Суспензию в реакторе при интенсивном перемешивании охлаждают до 50°С, и кристаллический продукт на вакумм-фильтре отфильтровывают от маточного раствора, дважды промывают горячей (40…50°С) дистиллированной водой по 50 мл, подсушивают на вакуум-фильтре.

Влажный продукт (« 20% воды) с вакуум-фильтра помещают в 1 л дистиллированной воды и суспензию при перемешивании нагревают до 75°С.

К нагретой реакционной массе под слой суспензии сливают 70 мл 25% раствора аммиака, дают 15-минутную выдержку при 75…80°С.

В случае, если кристаллический продукт полностью не растворился, дозируют дополнительное количество водного раствора аммиака до полного растворения продукта.

К раствору при 75…80°С при перемешивании добавляют 4 г активированного угля, дают 15-минутную выдержку при 75…80°С. Активированный уголь отфильтровывают от горячего раствора на вакуум-фильтре.

К раствору при интенсивном перемешивании и температуре 75…80°С дозируют в течение 30 мин 70 мл уксусной кислоты до достижения рН среды 4,5. Суспензию при интенсивном перемешивании охлаждают до 40°С, и кристаллическую фракцию отфильтровывают от маточного раствора, промывают на фильтре дважды по 100 мл горячей (50…60°С) дистиллированной воды.

Влажный продукт сушат при атмосферном давлении и температуре 100…110°С до постоянной массы. Выход высушенного N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 65,9 г, 80% от теории, Тпл. 255°С(разл.).

- Найдено, %: С - 40,71; Н - 3,34; N - 21,4; S - 9,78.

C11H11O5N5S.

Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85,

Пример 1 (заявляемый способ).

34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты загружают при перемешивании и температуре 15…25°С в 450 мл 96% этилового спирта. Суспензию нагревают до 40°С и к ней через штуцер реактора порциями в течение часа дозируют 56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида, дают часовую выдержку при 40…50°С. Реактор подсоединяют к обратному холодильнику для конденсации паров растворителя и возврата его в реакционную массу. Суспензию в реакторе после часовой выдержки нагревают до 75…77°С и дают двухчасовую выдержку.

По окончании выдержки обратный холодильник (конденсатор) заменяют на прямой, и растворитель упаривают при атмосферном давлении до ≈10% объема, от взятого на операцию, отгонный растворитель собирают для повторного использования.

К суспензии, оставшейся в реакторе, приливают 500 мл дистиллированной воды, нагревают до 60…70°С и дозируют к реакционной массе под слой жидкости водный раствор аммиака (25%) до полного растворения кристаллического продукта, дают 10 мин. выдержку. Температура при дозировке раствора аммиака и выдержке 60…70°С.

К раствору в реактор загружают 4 г активированного угля и дают 15 мин выдержку при 70…80°С. Горячий раствор отфильтровывают от активированного угля. К очищенному раствору продукта конденсации при перемешивании и температуре 60…70°С дозируют в течение 30 мин уксусную кислоту до достижения рН в реакционной массе не более 4,5. Дают 10…15 минутную выдержку и реакционную массу охлаждают до 30°С в течение не менее часа.

Суспензию из реактора сливают на вакуум-фильтр и продукт отфильтровывают от маточного раствора, промывают на вакуум-фильтре дистиллированной водой.

Влажный препарат I промывают в реакторе 1% водной уксусной кислотой при 60…70°С, при модуле 7 об.д. уксусной кислоты на 1 м.д. влажного препарата I, и сушат при 100…110°С до постоянной массы.

Выход высушенного N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидин-сульфон)-N'-изоникотиноилгидразида составил 67 г (81,5%). Т пл. 253°С (разл.).

Найдено, %: С - 40,58; Н - 3,25; N - 21,6; S - 9,81;

C11H11O5N5S.

Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Пример 2 (заявляемый способ).

34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты дозируют при перемешивании и температуре 15…25°С в 450 мл безводного изопропилового спирта. Далее процесс проводят в режимах по аналогии с примером 1.

Выход препарата I составил 64,3 г (79%), Тпл. 252°С.

Найдено, %: С - 40,41; Н - 3,30; N - 21,23; S - 9,78.

C11H11O5N5S.

Вычислено, %: С - 40,61; H - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Пример 3 (заявляемый способ).

34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты загружают в 450 мл абсолютизированного метилового спирта при перемешивании и температуре 15…25°С. Суспензию в реакторе нагревают до 35°С и к ней порциями в течение часа дозируют 56,2 г (0,25 моль) 6-метилурацил-5-сульфохлорида, дают часовую выдержку при 35…40°С. Температуру реакционной массы поднимают до 63…65°С и дают шестичасовую выдержку.

Далее процесс осуществляют в режимах по аналогии с примером 1.

Выход препарата I составил 61 г (75%), Тпл. 253°С.

Найдено, %: С - 40,51; Н - 3,15; N - 21,60; S - 9,79.

C11H11O5N5S.

Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Пример 4 (заявляемый способ).

34,3 г (0,25 моль) гидразида изоникотиновой кислоты загружают в 450 мл отгонного от операции получения препарата I этилового спирта с содержанием основного вещества 92-96%.

Далее процесс проводят по аналогии с примером 1.

Выход препарата I составил 66,7 г (81%), Тпл. разл.252°С.

Найдено, %: С - 40,80; Н - 3,31; N - 21,05; S - 9,90.

C11H11O5N5S.

Вычислено, %: С - 40,61; Н - 3,38; N - 21,54; S - 9,85.

Молекулярная масса, определенная методом масс-спектрального анализа, для полученного препарата I (C11H11O5N5S; 325,3) составила 324,5.

Определенное методом титрования в растворе муравьиной кислоты хлорной кислотой (индикатор кристаллический фиолетовый) содержание препарата I в полученных по разработанному способу образцах составило 99,0…99,3%.

Определение содержания в образцах препарата I воды биометрическим методом с использованием реактива Фишера показало практическое ее отсутствие (0,1…0,2%.).

1. Способ получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидин-сульфон)-N'-изоникотиноилгидразида взаимодействием эквимолекулярных количеств 6-метилурацил-5-сульфохлорида и гидразида изоникотиновой кислоты в среде растворителя с последующим выделением и очисткой полученного препарата, отличающийся тем, что в качестве растворителя используется алифатический одноатомный спирт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алифатических одноатомных спиртов используется этиловый, изопропиловый или метиловый спирт.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающему введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I: в которой: m и n могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С 5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно, конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С 1-С8алкила, C1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CN, NO2, CF3 O, незамещенной амино-группы или моно-С1-C6 алкил- или ди(С1-C6алкил)замещенной амино-группы, С1-C8алкилсульфанила, С1-C 6алкоксикарбонил, C1-С6ацила; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный или ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и, возможно, конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители в замещенных группах R, А1 и А2 независимо выбираются из С1-С8алкила, С1 -С8алкокси, С1-С-алкилсульфанила, галогена, ОН, CF3, нитро, CN, CF3O, незамещенной аминогруппы, моно-С1-4алкил- или ди(С1-4 алкил) амино-группы, С1-8алкоксикарбонила, C1 -С6ацила, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к 6-замещенным изохинолиновым и изохинолоновым производным формулы (I) где R1 представляет собой ОН; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой Н; R 4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил; R5 представляет собой Н, галоген; R6 представляет собой Н, (С1-С8)алкил, (С1-С 6)алкилен-R', (С1-С6)алкилен-С(O)NH-(С 1-С6)алкил, (С1-С6)алкилен-С(O)O-(С 1-С6)алкил, С(O)(С1-С6 )алкил, C(O)R' или С(O)-(С1-С6)алкилен-R'; R7 представляет собой Н, галоген, (С1-С 6)алкил; R8 представляет собой Н; n имеет значение 1, 2, 3 или 4; m имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; и L представляет собой О или O-(С1-С6)алкилен; где R' представляет собой (С3-С8)циклоалкил, (С 5-С10)гетероциклил, (С6-С10 )арил; где в остатках R4, R6 и R7 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз группой ОН, ОСН3, СООН, СООСН3 , NH2, NHCH3, N(СН3)2 , CONHCH3 или CON(СН3)2; где в остатках R4, R6 и R7 алкил или алкилен необязательно могут быть замещены один или несколько раз галогеном; где в остатке R6(С6-С 10)арил и (С5-С10)гетероциклил являются незамещенными или замещены один или несколько раз подходящими группами, независимо выбранными из галогена; где, если m имеет значение 3, R6 не представляет собой Н; и где, если m имеет значение 3 и R6 представляет собой остаток, выбранный из групп (C1-C8) алкил, (С 1-С6)алкилен-R'; алкил, алкилен в указанном остатке замещен один или несколько раз, предпочтительно от одного до трех раз, группой ОН, ОСН3, СООН, СООСН3 , NH2, NHCH3, N(СН3)2 , CONHCH3 или CON(СН3)2; или их стереоизомерные формы и/или их таутомерные формы и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение относится к улучшенному способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, используемого в качестве субстанции медпрепаратов для лечения и профилактики иммунодефицитов при инфекционной и соматической патологии ("Изофон"), лечения микобактериальных и вирусных инфекций ("Тубосан").

Изобретение относится к новым производным 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина, обладающим ингибирующей активностью в отношении c-kit, PDGFR , PDGFR киназ, необязательно в виде изомеров или фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к новым пиперазинамидным производным формулы (I), где Х представляет собой N или СН; Y представляет собой N или СН; R1 представляет собой низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, где фенил необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила; R2 представляет собой низший алкил, фенил, нафтил или гетероарил, выбранный из диметилизоксазолила, хинолинила, тиофенила или пиридинила, где фенил или гетероарил необязательно могут быть замещены 1 заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, фтор-низшего алкила, низшего алкокси-карбонила и фенила; R 3 представляет собой фенил, пиридинил или пиразинил, где фенил, пиридинил или пиразинил замещены 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и фтор-низшего алкила; R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород, а также к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемой соли, где -A-(R1)a означает группу; -B-(R2)b означает группу, указанную в п.1 формулы, R3 означает водород; Х означает СН2 или О; и Y означает CH2

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным 4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидам формулы I: где значения R1, R2 , R3, R4 приведены в п.1 формулы

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения

Изобретение относится к новым соединениям непептидной природы, которые являются пептидомиметиками секреторного предшественника амилоидного пептида sAPP (sAPP-миметиками)
Наверх