Способ коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом


 


Владельцы патента RU 2458687:

Учреждение Российской академии медицинских наук Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ДНЦ ФПД СО РАМН) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и касается коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом. Для этого осуществляют сочетанное применение статинов и коэнзима Q 10 по схеме: аторвастатин вечером в дозе 20 мг в сутки, кудесан утром в дозе, эквивалентной содержанию коэнзима Q10, 30 мг в сутки ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом на 8 недель и возобновлением приема, курсом 1 год. Такой режим и эмпирически подобранные дозы лекарственных средств обеспечивают повышение антиоксидантной защиты и уменьшение свободнорадикального окисления липидов. Это, в свою очередь, дает возможность длительного введения статинов и достижения за счет этого максимального гиполипидемического эффекта при отсутствии побочных эффектов этих препаратов. 4 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к восстановительным технологиям, применяемым в терапии. Изобретение касается сочетанного использования статинов и коэнзима Q 10 при лечении пациентов с метаболическим синдромом.

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, ассоциированных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью [18; 28]. Комплекс многих патобиохимических и патофизиологических факторов, характеризующих МС, обусловливает чрезвычайно высокий суммарный риск развития ИБС и других заболеваний, связанных с атеросклерозом [12].

Дислипидемия является одним из основных компонентов МС [8, 13, 14]. Особенностями нарушения липидного спектра крови при МС является сочетание высокой концентрации триглицеридов, холестерин липопротеидов низкой плотности, низкого уровня холестерин липопротеидов высокой плотности. Дислипидемия может быть как следствием, так и причиной развития инсулинорезистентности вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы. Достижение адекватного метаболического контроля - один из основных принципов лечения пациентов с метаболическим синдромом (МС).

С учетом конкретных проявлений дислипидемии, наличия ишемической болезни сердца или других основных ее факторов риска рекомендовано пять категорий гиполипидемических лекарственных препаратов: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМК-КоА) редуктазы или статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции холестерина - желудочно-кишечной липазы. Различия в их эффектах на липидный спектр хорошо известны. К настоящему времени имеется значительное количество доказательств, полученных в проведенных рандомизированных клинических исследованиях, которые обосновывают в качестве основной терапии назначение статинов [15, 17, 25]. Известно, что гиполипидемическое действие статинов основано на их способности ингибировать активность фермента 3-гидрокси-3-метилглутарила-КоА-редуктазы (ГМК-КоА), катализирующего образование мевалоновой кислоты, являющейся ключевым этапом синтеза эндогенного холестерина. Убедительная доказательная прогностическая польза длительного приема ГМК-КоА-редуктазы уверенно вывели эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако доказано, что по мевалоновому пути осуществляется не только биосинтез холестерина, но также биосинтез жизненно необходимого коэнзима Q10 (в литературе именуется - Ко Q10 или убихинон). За счет эндогенного синтеза 100% удовлетворение потребности организма в коэнзиме Q10 происходит только до 20-летнего возраста. Концентрация коэнзима Q10 снижается у пациентов пожилого возраста, а также при различных заболеваниях как у взрослых, так и у детей.

Коэнзим Q10 выполняет роль основного клеточного антиоксиданта, защищающего фосфолипидный слой клеточной мембраны от воздействия свободных радикалов. Он принимает участие в переносе электронов в транспортной цепочке окислительно-восстановительных процессов, в процессе обмена энергии, в реакции окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий клеток. Коэнзим Q10 предохраняет липиды клеточных мембран от перекисного окисления. http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/qudesan.htm.

В эксперименте на животных убедительно доказано, что статиновая терапия приводит к дефициту коэнзима Q10 в крови и тканях [4, 5]. Возможность снижения синтеза Ко Q10 от применения статинов является одним из нежелательных эффектов статинотерапии. Поскольку интенсификация свободнорадикального окисления липидов, имеющая патогенетическое значение при формировании МС, в условиях статининдуцированного дефицита Ко Q10 может приводить к неблагоприятным последствиям [22, 23, 27].

При МС, помимо количественного изменения липидного состава плазмы, имеют место и качественные сдвиги со стороны активности липидных молекул: фрагменты ХС ЛПНП легко окисляются и мигрируют в субэндотелиальные пространства, способствуя более быстрому формированию бляшек. Атерогенные окисленные липиды (окси-ЛПНП) - лабильные соединения быстро подвергаются дальнейшей окислительной деструкции с образованием карбонильных соединений, которые захватываются моноцитами-макрофагами стенки сосудов. Последние трансформируются в пенистые клетки и являются основой атеросклеротической бляшки. В этой связи правомерно возникает вопрос о целесообразности назначения антиоксиданта Ко Q10 больным с МС, получающим статины. В литературе данные по этому вопросу противоречивы [4, 8, 23, 24].

Среди статинов широкое применение имеет аторвастатин - один из наиболее эффективных представителей синтетических ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы III поколения, при применении которого в дозах 10-80 мг/сут. снижение ХС ЛПНП достигает 30-50% [16, 20; 21]. Аторвастатин хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у разных категорий пациентов высокого кардиоваскулярного риска [19, 26]. Положительное влияние аторвастатина на клинический прогноз этих пациентов связывают как с его липидными, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, включая противовоспалительное действие [23, 24, 27]. Среди плейотропных эффектов аторвастатина неоднозначным является его влияние на углеводный обмен. Как побочное действие со стороны обмена веществ разработчики аторвастатина и его генериков отмечают возможность развития как гипергликемии, так и гипогликемии. Такое действие данного препарата может ограничивать его применение при лечении пациентов с МС.

В качестве препарата, содержащего коэнзим Q10, наиболее известен «Кудесан». Он выпускается в разных лекарственных формах, которые разнятся по содержанию в них коэнзима Q10. Рекомендуемая длительность и частота профилактического применения Кудесана - по 2 месяца 2 раза в год. Если же Кудесан принимается в терапевтических целях, курс приема и дозировки определяет врач. http://www.qudesan.ru/. Его назначают для профилактики и в составе комплексной терапии различных заболеваний сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. дилатационная кардиомиопатия); ИБС, в т.ч. инфаркт миокарда (в период восстановительной терапии); аритмии; артериальная гипертензия; период подготовки к проведению операций на сердце (аортокоронарное шунтирование, при пороках сердца).

Однако, отсутствуют сведения о сочетанном применении аторвастатина и коэнзима Q10 как фактора, коррегирующего процесс липопероксидации у пациентов с метаболическим синдромом.

Известен способ лечения дислипидемий при МС, при котором аторвастатин назначается в дозе 10 мг/сут и целевой уровень ХС ЛПНП достигался через 1 мес у 23,5-55,6% человек, в дозе 20 мг/сут - у 38,9-58,8% пациентов [3]. Выполненная серия рандомизированных исследований первичной профилактики атеросклероза, фактором риска которого является метаболический синдром, показала, что терапия статинами стабильно снижает уровень общего холестерина и ХС ЛПНП (4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; POST-CABG, 1997; LIPID, 1998). Подчеркивается, что статины могут снижать концентрацию эндогенного коэнзима Q10, что может вести к нарушению митохондриального энергетического метаболизма и развитию миопатии. В связи с этим имеются предложения сочетать лечение статинами с дополнительным приемом убихинона (препарата коэнзима Q10). Однако конкретные методы пока не предложены.

Таким образом, возникающий дефицит коэнзима Q10 в крови и тканях при МС и усугубляющийся при приеме статинов ведет к интенсификации свободнорадикального окисления липидов, что может приводить к неблагоприятным последствиям [3, 4]. Эффективных и безопасных методов, сочетающих в себе гиполипидемический эффект и положительное влияние на систему липопероксидации, на настоящий момент не предложено. Поэтому нами предлагается сочетать лечение статинами с дополнительным приемом коэнзима Q10.

Прямых аналогов для данного изобретения нет.

В большинстве клинических исследований коэнзим Q10 назначался на фоне гиполипидемической терапии пациентов с гиперхолестеринемией в различных дозировках и различной продолжительностью [12].

Задачей изобретения является разработка способа коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом путем предотвращения снижения уровня коэнзима Q10 у больных, принимающих статины.

Поставленная задача решается тем, что согласно способу коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом, заключающемуся в применении аторвастатина в сочетании с препаратом «Кудесан», по схеме: пациенту назначают ежедневно прием аторвастатина вечером в дозе 20 мг в сути, прием препарата «Кудесан» утром в дозе, эквивалентной содержанию коэнзима Q10, 30 мг в сутки ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом на 8 недель и возобновлением приема, курсом 1 год с периодическим лабораторно-клиническим контролем коррекции.

Таким образом, в течение года пациент непрерывно принимает аторвастатин и трижды по восемь недель с перерывами принимает кудесан.

Время приема препаратов обусловлено тем, что пик синтеза холестерина приходится на ночное время, в связи с этим статины назначают в вечернее время, а кудесан - витаминоподобное вещество, повышающее работоспособность, и прием в вечернее время может вызвать бессонницу, поэтому его назначают в утренние часы. Но независимо от времени приема восполняется дефицит коэнзима Q10 и при этом технический результат состоит в том, что коррекцию дислипидемии у пациентов с МС осуществляют приемом аторвастатина, а комбинированная терапия аторвастатином и кудесаном, повышая антиоксидантную защиту, нивелирует интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, индуцированную приемом аторвастатина.

В качестве препарата, содержащего коэнзим Q10, применяли Кудесан. Кудесан выпускается в разных формах - капли для приема внутрь, капсулы, раствор для приема внутрь, а также в виде таблеток.

Исследования проводились на базе клиники Владивостокского филиала НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения РАМН.

В результате клинических исследований полученные данные свидетельствуют о целесообразности дополнительного назначения коэнзима Q10 при статиновой терапии пациентов с метаболическим синдромом, что позволяет минимизировать нежелательные эффекты аторвастатина.

В открытое проспективное контролируемое исследование включены 44 пациента с метаболическим синдромом (12 мужчин, 32 женщины; средний возраст 52,6±1,5 лет). Метаболический синдром диагностировали в соответствии с рекомендациями ВНОК (2009 г.). Исследование проводили согласно Хельсинской декларации (2008 г.), после получения у пациентов информированного согласия. Первую группу составили 21 человек, получавшие аторвастатин, вторую группу - 23 пациента, принимавшие аторвастатин и кудесан. Пациенты обеих групп получали ежедневно аторвастатин в дозе 20 мг/сут. Кудесан назначали в суточной дозе 30 мг/сут ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом 8 недель (в 1 год 3 курса приема коэнзима Q10).

Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Клинико-лабораторное обследование проводилось всем пациентам в начале наблюдения, через 6 и 12 месяцев.

В сыворотке крови определяли содержание триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), общего холестерина (ОХС), мочевой кислоты с помощью стандартных энзимных наборов (наборы фирмы «Ольвекс», Россия), аполипопротеинов А1 (апоА1) и В (апоВ). Рассчитывали показатели холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП). Уровень липопероксидации оценивали по содержанию конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах крови. Для характеристики системы антиоксидантной защиты (АОЗ) измеряли содержание восстановленного глутатиона (ГЛ) крови, активность глутатионпероксидазы (ГП) и глутатионредуктазы (ГР), определяли интегральный показатель антиоксидантной активности (АОА) в плазме крови [7]. Исследование углеводного обмена включало определение содержания глюкозы (наборы фирмы «Вектор Бест», Россия) в сыворотке крови натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой, уровня инсулина иммуноферментным методом (наборы фирмы «DRG - diagnostics», Германия). Инсулинорезистентность оценивали по критерию НОМА. Значение индекса НОМА больше 2,7 считалось повышенным и соответствовало состоянию инсулинорезистентности.

Переносимость и безопасность терапии аторвастатином оценивали по частоте возникновения побочных эффектов, активности аспартатаминотрасферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (наборы фирмы «Ольвекс», Россия).

Для установления различия средних показателей в сравниваемых группах применяли методы параметрической (критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (критерий Вилкоксона) с использованием программного продукта «Statistica 6.0».

Для пациентов обеих групп наблюдения характерным явилось наличие ожирения (индекс массы тела в I группе составил 36,9, во II - 31,9). Практически все пациенты имели инсулинорезистентность (индекса НОМА>2,7), гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или гипоальфахолестеринемию, повышенные уровни ХС ЛПНП и ХС ЛОНП (табл.1). Показатели аполипопротеинов (апоА1 и апоВ) в среднем по группе были в пределах значений верхней границы нормы, а их соотношение превышало нормальный уровень. Большинство изучаемых показателей системы ПОЛ-АОЗ у пациентов с МС в обеих группах до приема препаратов не отличалось от нормальных значений [10], за исключением активности глутатионпероксидазы, которая была снижена в I и II группах на 38% (р<0,01) и 34% (р<0,01) соответственно.

Переносимость аторвастатина у пациентов обеих групп была хорошей. При приеме аторвастатина в дозе 20 мг не было зафиксировано случаев трехкратного повышения предельного уровня аминотрансфераз ACT и АЛТ, которые являются критерием прекращения приема препарата [1].

Через 6 месяцев приема препаратов у пациентов обеих групп отмечен гиполипидемический эффект. В I группе позитивные изменения липидного спектра крови характеризовались достоверным снижением уровня ОХС на 23%, ХС ЛПНП на 30% и ХС ЛПОНП на 53% (р<0,01), соотношение показателей апоВ/апоА1 достоверно увеличилось за счет повышения содержания каждого из аполипопротеинов (табл.1). Дальнейшее лечение пациентов аторвастатином (до 12 мес.) способствовало снижению уровня индивидуальных аполипопротеинов и индекса апоВ/апоА1 до нормального уровня, корригирующее действие по отношению к ОХС и холестерину атерогенных фракций липопротеидов (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП) сохранялось на прежнем уровне. При этом у пациентов I группы продолжительность курса аторвастатином не влияла на уровень холестерина, связанного с антиатерогенными фракциями липопротеидов - ХС ЛПВП. Также не было выявлено достоверно значимых изменений содержания ТГ крови, тем не менее уже через 6 месяцев терапии повышенный уровень ТГ оставался лишь у одного человека, у остальных пациентов зафиксированы нормальные значения этого показателя. Таким образом, результаты нашего исследования показали, что прием аторвастатина в дозе 20 мг/сут позволяет достоверно снизить содержание ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и апоВ. Полученные данные согласуются с литературными. Известно, что аторвастатин является одним из немногих ингибиторов ГМК-КоА редуктазы, оказывающим выраженное гиполипидемическое действие на уровни ОХС, ХС ЛПНП [9, 11].

Во II группе пациентов, получавших аторвастатин в комбинации с коэнзимом Q10, к концу периода наблюдения уровни ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, апоВ достоверно снизились. В отличие от первой группы достоверно повысились антиатерогенные фракции апоА1 и ХС ЛПВП, что явилось важным преимуществом комбинированной терапии аторвастатином и коэнзимом Q10.

В процессе лечения у пациентов I группы отмечены статистически значимые изменения показателей углеводного обмена (табл.1). Выявлена неблагоприятная тенденция к увеличению уровня глюкозы и секреции инсулина в течение первых 6 месяцев приема аторвастатина, что сопровождалось повышением выраженности инсулинорезистентности (с 4,1 до 4,9; р<0,01). В дальнейшем содержание глюкозы крови снизилось, а уровень инсулина продолжал увеличиваться и через 12 месяцев составил 17,1 мкЕд/мл (р<0,01), индекс НОМА оставался высоким (4,6; р<0,01). При сочетанном приеме аторвастина и кудесана (2 группа) негативной динамики со стороны глюкозо-инсулинового гомеостаза, характерной для монотерапии аторвастином, не наблюдалось. Вероятно, неблагоприятный эффект статина компенсировался действием кудесана. Данный кофермент является независимым компонентом клеток, принимающим участие в синтезе АТФ и энергообеспечении организмов с аэробным метаболическим циклом, и активно участвует в процессах окисления глюкозы [2, 6].

На фоне лечения у пациентов I группы система ПОЛ и антиоксидантной защиты была более динамичной, чем у пациентов II группы (табл.2). Максимальная интенсификация процессов ПОЛ наблюдалась через 6 месяцев приема аторвастатина и характеризовалась достоверным увеличением по сравнению с исходным уровнем МДА, повышением интегрального показателя АОА на 34% (р<0,01) и активности ферментов ГП, ГР на 50% (р<0,01) и 17% (р<0,01) соответственно на фоне снижения содержания восстановленного глутатиона на 24% (р<0,01). Такая динамика показателей свидетельствовала об адекватной ответной реакции системы ПОЛ-АОЗ.

Таблица 1
Результаты динамического наблюдения за пациентами с метаболическим синдромом, М±m
Показатель Норма I группа (n=21) II группа (n=23)
До лечения После лечения До лечения После лечения
через 6 месяцев через 12 месяцев через 6 месяцев через 12 месяцев
Глюкоза, ммоль/л 5,6-6,1 5,7±0,27 6,1±0,36** 5,5±0,31 5,3±0,14 5,3±0,12 5,3±0,18
Инсулин, мкЕд/мл 1-17 14,3±2,2 15,9±2,6** 17,1±4,2** 14,0±1,1 14,1±1,5 14,5±1,3
Индекс НОМА <2,27 4,1±0,5 4,9±1,1** 4,6±1,1** 3,2±0,3 2,9±0,4** 3,2±0,3
Мочевая кислота, мкмоль/л 142-339 (жен) 202-416 (муж) 335,4±20,3 327,1±29,5 293,6±39,5 323,2±25,4 360,2±19,7 303,4±14,6
ТГ, ммоль/л <1,7 ммоль/л 1,88±0,1 1,03±0,1 1,33±0,22 1,90±0,3 1,59±0,2** 1,76±0,1
ОХС, ммоль/л <5,0 ммоль/л 6,1±0,2 4,7±0,3** 4,9±0,5** 5,7±0,2 4,6±0,2** 5,2±0,1**
ХС ЛПВП, ммоль/л >1,0 (муж), >1,2 (жен) 1,05±0,05 1,08±0,14 1,10±0,07 1,03±0,04 1,27±0,08* 1,32±0,04*
ХС ЛПОНП, ммоль/л <0,38 0,85±0,05 0,40±0,09** 0,60±0,10** 0,97±0,15 0,72±0,09 0,76±0,08**
ХС ЛПНП, ммоль/л <3,0 4,06±0,3 2,87±0,5** 3,15±0,5** 3,47±0,3 2,53±0,2** 3,20±0,1**
апоА1, мг/дл 120-190 (жен), 110-170 (муж) 147,5±7,9 148,4±8,6** 143,7±7,0** 151,5±5,4 152,7±7,1** 159,8±7,4**
апоВ, мг/дл 75-150 (жен), 80-155 (муж) 141,9±10,7 152,3±13,3** 125,8±9,5** 137,0±5,6 105,0±9,9** 135,9±5,4**
апоВ/апоА1 <0,9 1,01±0,09 1,06±0,13* 0,87±0,09** 0,95±0,04 0,66±0,06* 0,95±0,09*
Примечание: достоверность по отношению к исходному показателю * - р<0,05; ** - р<0,01
Таблица 2
Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с метаболическим синдромом, М±m
Показатель Здоровые лица (n=58) I группа (n=21) II группа(n=23)
До лечения После лечения До лечения После лечения
через 6 месяцев через 12 месяцев через 6 месяцев через 12 месяцев
МДА, нмоль/лНВ 7,62±0,34 7,59±0,20 *8,05±0,30** 7,75±0,20** 7,10±0,20 7,50±0,30** 7,50±0,20**
АОА, % 61,86±3,52 53,89±3,20 *72,0±1,9** *72,1±3,6** 65,3±3,8 **76,0±2,6** **78,9±1,9**
Глутатион, мкмоль/г HB 5,59±0,12 5,37±0,20 **4,6±0,3** **4,7±0,2** 5,2±0,3 6,3±1,2** 5,3±0,3**
Глутатионпероксидаза, мкмольГЛ/(час × гHb) 49,01±4,62 **29,97±1,80 45,1±5,2** **38,9±2,8** **32,28±3,2 36,6±5,0** **32,9±1,9**
Глутатионредуктаза, мкмольНАДФН/(мин × гHb) 172,5±1,8 153,9±7,7 179,8±6,3** **144,2±11,7* 155,6±11,1 *148,0±8,2** 168,9±9,5**
Примечание: достоверность: * - р<0,05; ** - р<0,01 (слева по отношению к норме по критерию Стьюдента, справа по сравнению с показателями до лечения по критерию Вилкоксона)

Увеличение срока приема аторвастатина пациентами I группы до 12 месяцев сопровождалось снижением содержания конечного продукта липопероксидации - МДА (р<0,01) по сравнению с 6-месячным курсом приема препарата. Тем не менее, его содержание у пациентов с МС через 12 месяцев достоверно превышало исходный уровень до лечения. На фоне нормализации содержания МДА происходило повышение показателя общей АОА на 34% (р<0,01) от исходного уровня. Уменьшение активности ГР при стабильно низком содержании ГЛ и снижение активности ГП свидетельствовало об истощения восстановительного резерва глутатионзависимого звена АОЗ у пациентов через 12 месяцев приема аторвастатина по сравнению с полугодовым курсом. Это связано, по-видимому, с интенсификацией механизмов антиоксидантной защиты на стадиях, предотвращающих образование гидроперекисей липидов.

В отличие от монотерапии комбинированный прием аторвастатина и кудесана в течение 12-месячного курса у пациентов с МС (II группа) препятствовал истощению глутатионзависимого звена АОЗ, о чем свидетельствовало статистически значимое повышение содержания ГЛ по сравнению с исходным уровнем и сохранение его количества на уровне здоровых лиц. Повышение через 6 месяцев количества ГЛ на 21% (р<0,01) на фоне снижения активности ГР подтверждает участие коэнзима Q10 в нейтрализации липопероксидных радикалов. Индуцированное этим процессом увеличение активности ГП сопряжено с необходимостью детоксикации образующихся в данной реакции гидроперекисей липидов. Через 12 месяцев комбинированного применения аторвастатина и коэнзима Q10 уровень ГЛ снижался даже на фоне увеличения активности ГР, что свидетельствовало о гиперпродукции липоперекисей при действии коэнзима Q10 и последующем восстановлении их глутатионом. Следовательно, применение кудесана на фоне терапии аторвастатином способствовало активации глутатионзависимого звена АОЗ, что сопровождалось повышением интегрального показателя антиоксидантной активности через 6 и 12 месяцев на 16% (р<0,01) и 21% (р<0,01) соответственно.

Комбинированное применение аторвастатина и кудесана позволило нивелировать негативное влияние статина на состояние системы ПОЛ-АОЗ у пациентов с МС. На фоне приема аторвастатина в качестве монотерапии (I группа) через 6 месяцев интенсивность процессов ПОЛ превышала физиологический уровень, а через 12 месяцев некоторое снижение активности липопероксидации сопровождалось истощением глутатионзависимого звена АОЗ. Прием аторвастатина в комбинации с кудесаном способствовал сохранению активности процессов ПОЛ на физиологическом уровне. Очевидно, это обусловлено механизмом антиоксидантного действия кудесана, прерывающего процесс свободнорадикального окисления липидов за счет нейтрализации пероксирадикалов и превращения их в гидропероксиды ненасыщенных жирных кислот, которые, в свою очередь, разлагаются глутатионпероксидазой в присутствии глутатиона и тем самым препятствуют образованию конечных продуктов ПОЛ, в том числе МДА [6]. Участие коэнзима Q10 в процессе инактивации липопероксидных радикалов нивелирует истощение восстановительного эквивалента глутатионзависимого звена АОЗ при длительной монотерапии аторвастатином. Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями in vivo [4].

Проведенное исследование показало, что у пациентов с МС аторвастатин, принимаемый в дозе 20 мг/сут в течение 12 месяцев, угнетает антиоксидантную систему «глутатионпероксидаза - глутатион - глутатионредуктаза», а также способствует увеличению инсулинорезистентности. Комбинированная терапия аторвастатином и кудесана, повышая антиоксидантную защиту, нивелирует интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, индуцированную приемом аторвастатина. Негативного влияния терапии аторвастатином в сочетании с кудесаном на состояние глюкозо-инсулинового обмена у пациентов с МС не выявлено. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дополнительного назначения кудесана при статиновой терапии пациентов с метаболическим синдромом, что позволяет минимизировать нежелательные эффекты аторвастатина.

Результативность заявляемого способа подтверждается результатами проведенного в институте клинического исследования, которые отражены в следующих примерах.

Пример 1. Приводим историю болезни пациента А. 52 лет, наблюдавшегося в клинике НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения с февраля 2009 г. Пациент обратился с жалобами на головные боли, снижение памяти, головокружение.

При обследовании: гиперстенический тип телосложения, подкожно-жировая клетчатка развита избыточно. Вес 99 кг, рост - 1,8 м, ИМТ - 30,6 кг/м2. От - 108 см, ОБ - 113 см, ОТ/ОБ - 0,96. Ожирение носит центральный характер. АД - 140/90 мм рт.ст. Частота дыхания 16 в 1 минуту. Аускультативно в легких и сердце без особенностей. ЧСС 64 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена. Отеков на нижних конечностях нет. Результаты обследования представлены в таблице 3.

Таблица 3
Результаты лабораторных исследований
Показатель Значения Референтный диапазон
Общий холестерин 5,11 ммоль/л до 5,2 ммоль/л
Триглицериды 0,6 ммоль/л 0,5-1,7 ммоль/л
ХС ЛПВП 0,9 ммоль/л >1,2 ммоль/л
ХС ЛПНП 3,64 ммоль/л <3,0 ммоль/л
Глюкоза 5,75 ммоль/л 3,8-6,1 ммоль/л
Инсулин 8,6 мкЕд/мл <18 мкЕд/мл
ИР по НОМА 2,17 >2.27
Мочевая кислота крови 541 мкмоль/л 202-416 мкмоль/л
МДА 7,5 мкмоль/гHb 7,4-7,9 мкмоль/гHb
АОА 70,48% 56-64%
Глютатион 8,2 мкмоль/гHb 5,5-5,7 мкмоль/гHb
Глютатион-пероксидаза 27,8 мкмольГЛ/(час × гHb) 31,5-33,0 мкмольГЛ/(час × гHb)
Глютатион-редуктаза 157,1 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин 165-179 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин
Аланинаминотрансфераза 0,7 ммоль/л 0,1-0,78 ммоль/л
Аспартатаминотрансфе-раза 0,16 ммоль/л 0,1-0,5 ммоль/л

Обсуждение:

Пациент поступил с жалобами на головные боли, снижение памяти, головокружения. При осмотре выявлено ожирение I стадии с преимущественным отложением жировой массы в абдоминальной области. Повышенные цифры артериального давления свидетельствуют об артериальной гипертензии 1 степени. По результатам клинического анализа крови и общего анализа мочи патологических изменений не выявлено. Метаболические нарушения, которые были выявлены при биохимическом анализе крови, - гиперхолестеринемия, гипоальфахолестеринемия, гиперурикемия. Показатели системы ПОЛ-АОЗ до приема препаратов отличались от нормальных значений [10] за счет повышения активности глутатиона и снижения глутатионпероксидазы. Данные функционального исследования: электрокардиография - ритм синусовый 76 в мин, ультразвуковое исследование - уплотнение стенки желчного пузыря. Клинический диагноз: гипертоническая болезнь I ст. Артериальная гипертензия 1 ст. Ожирение I ст. Риск 3. Дислипидемия.

Этот клинический комплекс (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия по атерогенному типу с повышением уровней атерогенных и снижения антиатерогенной фракций) свидетельствует о наличии метаболического синдрома.

Были рекомендованы коррекция образа жизни: увеличение физической активности, снижение калорийности рациона за счет отказа от легкоусвоямых углеводов, жиров, а также медикаментозная терапия - аторвастатин в дозе 20 мг/сут. ежедневно и кудесан в суточной дозе 30 мг/сут ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом 8 недель. Длительность лечения 12 месяцев (в 1 год 3 курса приема кудесан). Через 1 год наблюдения, в течение которого пациент принимал аторвастатин и кудесан, потеря веса составила 8 кг, состояние пациента улучшилось, головные боли и головокружение не беспокоило, АД фиксировалось на уровне 120 и 80 мм рт.ст., уровни общего холестерина, ХС ЛРНП и ХС ЛПВП достигли целевых значений. Не было негативной динамики со стороны печеночных, глюкозо-инсулинового гомеостаза. Показатели - ПОЛ-АОЗ за время наблюдения претерпели следующие изменения: снизилась активность малонового диальдегида и активировалось глутатионзависимое звено АОЗ, что сопровождалось повышением интегрального показателя антиоксидантной активности. Эти данные свидетельствуют о достижении не только клинических результатов по коррекции компонентов метаболического синдрома, но также целевых уровней показателей липидного гомеостаза, снижении липопероксидации и повышении антиоксидантной защиты организма.

Пример 2. Пациентка Щ., 55 лет, обратилась в клинику НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения для обследования.

Из анамнеза известно, что в течение последних 5 лет отмечается увеличение веса. Пациентка курила в прошлом. У матери раннее развитие атеросклероза.

При физикальном обследовании: состояние удовлетворительное. Повышенного питания. Рост 1,58 м, вес 79 кг (ИК=31,65 кг/м2), объем талии 100 см. Частота дыхания 16 в 1 минуту. Аускультативно в легких и сердце без особенностей. ЧСС 68 в минуту. АД 120/70 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена. Отеков на нижних конечностях нет.

По результатам клинического анализа крови и общего анализа мочи патологических изменений не выявлено. Изменение показателей биохимического анализа крови исходно представлены в таблице 4.

По данным ЭКГ: ритм синусовый с ЧС 66 в минуту.

По данным ЭхоКГ: существенных отклонений от нормы не выявлено.

У пациентки ожирение I стадии с преимущественным отложением жировой массы в абдоминальной области, а также сопутствующие метаболические изменения - гиперхолестеринемия, гиперХС ЛПНП, гипоальфахолестеринемия, инсулинорезистентность, что свидетельствует о наличии метаболического синдрома.

Таблица 4
Результаты лабораторных исследований
Показатель Значение Референтный диапазон
Общий холестерин 8,8 ммоль/л до 5,0 ммоль/л
Триглицериды 1,6 ммоль/л 0,5-1,7 ммоль/л
ХС ЛПВП 1,0 ммоль/л >1,0 ммоль/л
ХС ЛПНП 7,07 ммоль/л до 3,0 ммоль/л
Глюкоза венозной крови 6,1 ммоль/л 3,8-6,1 ммоль/л
Инсулин 11,7 мкЕд/мл <18 мкЕд/мл
ИР по НОМА 3,12 >2.27
Мочевая кислота крови 155 мкмоль/л 202-416 мкмоль/л
МДА 6,9 мкмоль/гHb 7,4-7,9 мкмоль/гHb
АОА 80,1% 56-64%
Глютатион 3,7 мкмоль/гHb 5,5-5,7 мкмоль/гHb
Глютатион-пероксидаза 18,8 мкмольГЛ/(час × гHb) 31,5-33,0 мкмольГЛ/(час × гHb)
Глютатион-редуктаза 144,7 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин 165-179 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин
Аланинаминотрансфераза 0,3 ммоль/л 0,1-0,78 ммоль/л
Аспартатаминотрансфе-раза 0,26 ммоль/л 0,1-0,5 ммоль/л

Пациентке были даны подробные диетические рекомендации, назначен аторвастатин 20 мг/сут. ежедневно, кудесан 30 мг/сут ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом 8 недель. Длительность лечения 12 месяцев. При наблюдении через 3, 6 и 12 месяцев курсового приема аторвастатина и кудесана отмечалась положительная динамика: потеря в весе за год составила 3 кг, достигнут целевой уровень общего холестерина - 5,2 ммоль/л, глюкоза крови натощак при контроле составила 4,7 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,12 ммоль/л, ИР по НОМА составила 2,69 показатель. Прием аторвастатина в комбинации с кудесаном способствовал сохранению активности процессов ПОЛ и АОА на физиологическом уровне. Относительно ферментативного звена произошли следующие изменения - активность глутатиона повысилась от 3,7 до 5,3 мкмоль/гHb, глютатион-пероксидазы - от 18,8 до 27,9 мкмольГЛ/(час × гHb), глютатион-редуктазы снизилась от 144,7 до 112,1 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин. Таким образом, все показатели достигли нормальных значений, что свидетельствует о повышении антиоксидантной защиты и нивелировании процессов интенсификации свободнорадикального окисления липидов, индуцированной приемом аторвастатина.

Представленные клинические примеры демонстрируют возможность достижения целевых уровней липидного профиля на фоне приема аторвастатина и при этом достичь коррекции липопероксидации приемом кудесана у пациентов с МС.

Таким образом, изученные и доказанные липидкорригирующее и антиоксидантное свойства комбинированной терапии аторвастатином и кудесаном делают возможным рекомендовать применение как средство оптимизации гиполипидемического лечения статинами при МС.

Источники информации

1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8 (6). Приложение 2: 28 с.

2. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: «Наука / Интерпериодика» 2001; 343 с.

3. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Сушкова А.С. Липидные и плейотропные эффекты аторвастатина у больных высокого кардиоваскулярного риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. №8. С.30-35.

4. Лангсьон П.Х., Лангсьон A.M. Медицинское применение ГМК-КоА-резуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке. РМЖ. 2007. 9 (15). 747-752.

5. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И. и др. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-CoA-резуктазы правастатином и подавление пероксидации убихиноном Q10. Бюлл. Эксперим. биологии и медицины 2000, 129(2): 176-179.

6. Ланкин В.З. Тихазе А.К., Каминная В.И. и др. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-CoA-резуктазы правастатином и подавление пероксидации убихиноном Q10. Бюлл. Эксперим. биологии и медицины 2000, 129(2): 176-179.

7. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Фирма «Слово». 2006; 556 с.

8. Метаболический синдром. Под ред. Г.Е.Ройтенберга. М.: МЕД-пресс-информ. 2007: 224 с.

9. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Cons. Med. 2006; 8(5): 54-57.

10. Новгородцева Т.П., Эндакова Э.А., Янькова В.И. Руководство по методам исследования параметров системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» в биологических жидкостях. Владивосток: Изд-во Дальневост. Ун-та. 2003; 80 с.

11. Сусеков А.В., Горякова Н.Б. Доказательная база аторвастатина - международные и отечественные исследования. Cons. Med. 2008, 10 (11): 109-115.

12. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Consilium medicum 2002; 4(11): 587-592.

13. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа-Медика. 2008: 324 с.

14. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003; 11: 1278-1289.

15. Cannon СР. Braunwald E, McCabe C, et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Trombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. New Engi J Med. 2004; 350: 1495-504.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al., on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular diesease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicenter randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.

17. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials ofstatins. Lancet 2005; 366: 1267-78.

18. Hulbert A.J. On the importance of fatty acid composition of membranes for aging. J. Theor. Biol. 2005; 234(2): 277-288.

19. Insull W, Kafonek S, Goldner D. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (IOmg) with simvastatin at six weeks. ASSET Investigators. Am J Cardiol 2001; 87(5): 554-9.

20. Jones PH, McKenney JM, Karalis DG. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Evide. Based Cardiovasc Med 2005; 9(2): 98-101.

21. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engi Med 2005; 352(14): 1425-35.

22. Palomaki A., Malminiemi K., Metsa-Ketela Т. Enhanced oxibility of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment. FEBS Letter 1997; 410 (2-3): 254-258.

23. Palomaki A., Malminiemi K., Metsa-Ketela Т. Enhanced oxibility of ubiquinol and alpha-tocopherol during lovastatin treatment. FEBS Letter 1997; 410 (2-3): 254-258.

24. Rabmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. et all. Obesity - associated hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension 2005; 45: 9-14.

25. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes: The MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001; 285: 1711-8.

26. Sever PS, Dahlof В, Poulter NR, et al. ASCOT investigator. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol cancentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a Multicentre controlled lipid-lowering trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.

27. Tikhaze A., Lankin V., Konovalova G. et al. Prevention of LDL free radical oxidation during atherosclerosis by different antioxidants. Abstr. 10th Biennial Meeting of the Soc. for Free Radic. Res. Intern. Kyoto 2000; 010-017: 51.

28. Wendelhag I., Fagerberg В., Hulthe J., et al. Endothelium-dependent flow-mediated vasodilatation. Insulin resistant and metabolic syndrome in 60-year-old men. J. inter. med. 2002, 252(4): 305-313.

Способ коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом, заключающийся в применении аторвастатина в сочетании с препаратом «Кудесан», по следующей схеме: ежедневно прием аторвастатина вечером в дозе 20 мг в сутки, прием препарата «Кудесан» утром, в дозе, эквивалентной содержанию коэнзима Q10 30 мг в сутки ежедневно, в течение 8 недель с последующим перерывом на 8 недель и возобновлением приема, курсом 1 год.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии и кардиологии, и касается профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для профилактики или лечения ревматоидного артрита у пациента. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и касается нормализации агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с нарушением толерантности к глюкозе.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции гипоэстроген-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Изобретение относится к медицине, фармакологии, и касается применения трекрезана для улучшения сердечной гемодинамики и уменьшения метаболических нарушений при лечении больных с артериальной гипертонией и ожирением, а также его комбинации с ингибиторами АПФ.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.
Изобретение относится к области фармацевтики. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами стимуляторов секреции инкретиновых гормонов, предпочтительно свойствами агониста рецепторов желчных кислот TGR5.

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их физиологически приемлемым солям где: Х означает NH; R1 означает (С 1-С6)-алкил; R2 означает ОН; R2' означает Н; R5' означает (С1-С6)-алкилен-O-S(O) 2-R6; R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают Н, ОН, (С1-С6)-алкилен-O-S(O) р-R6, O-(СН2)m-фенил; причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' и R5 имеет значение -O-(СН2)m-фенил; R6 означает ОН; m=1; р=2.

Изобретение относится к N-(2-бензотиазолил)амиду 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты формулы 1. .

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к новым производным 1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила формулы 1, или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный C1-C6-алкилокси, фенил, замещенный C 1-C6-алкилом, фенил, замещенный C1 -C6-диалкиламином, фенил, замещенный галогеном или тиенилом; R2 выбран из группы, состоящей из C 1-C6-диалкиламино, пиразолила и имидазолила, за исключением C1-C6-диалкиламино, если R1 представляет собой фенил, замещенный галогеном; n представляет собой целое число от 1 до 3, и способу их получения.
Наверх