3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами



3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами
3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид, средство, обладающее противомикробными свойствами

 


Владельцы патента RU 2459808:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола - 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду формулы 1. Соединение 1 получают взаимодействием 2-(1-нафтилацетил)-циклогексанона с гидразингидратом в среде изопропанола при кипячении с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, легко растворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в воде, спирте, хлороформе. Изобретение также относится к средству, обладающему противомикробным действием. Технический результат - соединение 1 проявляет выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка и тормозит их рост в концентрации 0,5 мкг/мл, проявляет бактерицидный эффект в концентрации 2,0 мкг/мл, а также тормозит рост грибка Candida albicans в концентрации 2 мкг/мл и вызывает гибель штамма в концентрации 62,5 мкг/мл. ЛД50 при пероральном введении составила более 1000,0 мг/кг. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола - 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду формулы 1:

провляющему антимикробную активность, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антимикробного средства.

В практической медицине известен препарат фенилсалицилат, аналогичный по фармакологическому (противомикробному) действию предлагаемому соединению (см. Машковский М.Д., Лекарственные средства. - Харьков: Торгсин, 1998, т.2, с.418). Данный препарат взят в качестве эталона сравнения для предлагаемого решения.

Близкими по структуре к предлагаемому соединению являются 1,3-диарилциклоалканопиразолы (индазолы), представляющие собой ингибиторы циклооксигеназы и противовоспалительные агенты (см. Ferro M., Sui Z., Wachter M. Preparation of 1,3 and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiflammatory agents. Pat. US 6083969; Chem. Abstracts, 2000, Vol.133, №7, 89521f). Ближайший среди них аналог имеет следующую структуру:

Сведения об антимикробной активности аналогов отсутствуют.

Более близкими структурными аналогами к заявляемым соединениям, взятыми за поототип, являются основания обшей формулы:

где R=4-СН3, 4-NO2 - замещенные фенилы (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, №6, с.905-911). Их основное отличие по структуре от заявляемых соединений в том, что они содержат другие радикалы в положении 3 индазольного цикла и являются основаниями, а не гидрохлоридами. Данных об антимикробной активности этих соединений в литературе не имеется.

Задачей изобретения является получение нового соединения, обладающего противомикробными свойствами, и создание на его основе противомикробного средства для практического здравоохранения.

Техническая задача решается посредством настоящего изобретения и состоит в синтезе гидрохлорида 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (1) формулы:

проявляющего антимикробную активность в отношении бактерий Staphylococcus aureus и грибка Candida albicans.

Соединение 1 получают взаимодействием 2-(2-нафтилацетил)-циклогексанона с гидразингидратом в среде изопропанола при кипячении в течение 1 часа с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Реакция идет по схеме, приведенной ниже.

Исходный дикетон (2-(1-нафтилацетил)-циклогексанон) получен по методике, использованной нами ранее для синтеза 2-ароилциклогексанонов (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, №6, с.905-911) и использован в качестве промежуточного продукта без перекристаллизации.

Технический результат, получаемый при реализации изобретения, состоит в получении малотоксичного соединения с высоким выходом и высокой антимикробной активностью. Методика синтеза проста, исходные соединения легкодоступны.

Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример 1. Синтез 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорида.

К раствору 2,52 г (0,01 моль) 2-(1-нафтилацетил)-циклогексанона в 20,0 мл кипящего 2-пропанола прибавляли 0,7 мл (15,0 ммоль) кипящего (0,015 моль) 70% раствора гидразингидрата. Смесь кипятили 1 час, охлаждали до 20°C, разбавляли 100 мл ледяной воды, выпавший осадок растворяли в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого газообразного НСl получали гидрохлорид соединения 1, который отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 67%. Тпл. 205-206°C. Соединение 1 C18H18N2·HCl.

Найдено, %: C 72.27; H 6.22; N 9.26; Cl 11.75.

Вычислено, %: C 72.35; H 6.41; N9.37; Cl 11.86.

Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, легко растворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в воде, спирте, хлороформе. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре основания соединения 1, снятого в пасте в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH индазольного цикла (3250 см-1). Получение основания вещества 1: водную суспензию обрабатывают избытком водного раствора аммиака, полученное основание отфильтровывают, тщательно промывая водой, и сушат.

Спектр ПМР гидрохлорида 1 снят в ДМСО-D6 (300 МГц), внутренний эталон - ГМДС. Спектр содержит (δ, м.д.): 1.61-1.78 мультиплет, 4Н, 5,6-(CH2)2; 2.49-2.63 мультиплет, 4Н, 4-CH2 и 7-CH2; 4.52 синглет (СН2-нафтил); 7.41-8.10, мультиплет (7Н, Ar); 10.02 синглет (NH+).

Пример 2. Антимикробная активность и токсичность.

Исследование биологической активности (токсичности и специфического действия) заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г и микроорганизмах Esherichia coli (1257) и Staphylococcus aureus (6538P, 906). Противогрибковое действие изучено на музейном штамме дрожжеподобного грибка Candida albicans, 264/624.

Определение средней летальной дозы (ЛД50) проводили по методу Г.Н.Першина путем однократного орального введения и наблюдения за поведением и гибелью животных в течение 7 суток. Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971, с.109). Для культивирования бактерий использовали рыбно-пептонный агар и бульон (pH 7,2-7,4); для культивирования дрожжеподобных грибков - бульон и агар Сабуро. Готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Для определения противомикробного (бактериостатического, бактерицидного и фунгицидного) действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2,5×105 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20-часового (ингибирующее) и 7-суточного (бактерицидное действие) термостатирования при 37°C - для бактерий, через 48 часов и 7 суток - для Candida albicans.

Противомикробную (фунгицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения составила 1000 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение 1 проявляет выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка и тормозит их рост в концентрации 0,5 мкг/мл, что активнее эталона (фенилсалицилата) в 1500 раз.

Концентрация 2,0 мкг/мл заявляемого соединения вызывает гибель испытанных штаммов золотистого стафилококка, т.е. соединение 1 проявляет бактерицидный эффект. В сравнении с бактерицидным действием эталона - фенилсалицилата - заявляемое соединения более активно в 1000 раз.

Кроме того, предлагаемое соединение тормозит рост грибка Candida albicans в концентрации 2,0 мкг/мл и вызывает гибель этого штамма в концентрации 62,5 мкг/мл. Препарат сравнения антигрибкового действия в отношении Candida albicans не проявляет.

Предлагаемое вещество не оказывает действия в отношении кишечной палочки (см. таблицу), что можно рассматривать как благоприятный фактор, способствующий сохранению микрофлоры кишечника.

Таблица
Соединение Противомикробная активность, мкг/мл
Escherichia coli Staphylococcus aureus Candida albicans
МИК* МБК** МИК* МБК** МИК* МБК**
1 - - 0,5 2,0 2,0 62,5
фенилсалицилат - - 750,0 2000,0 - -
контроль: ДМСО рост рост рост
Примечание: препараты растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО);
«-» означает отсутствие противомикробного действия в испытанных концентрациях;
*МИК - минимальная ингибирующая концентрация;
**МБК - минимальная бактерицидная концентрация.

Острая токсичность определена перорально. Предлагаемое соединение является малотоксичным. При пероральном введении величина ЛД50 составила для него более 1000 мг/кг.

В связи с тем, что 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид обладает выраженным противомикробным действием в отношении бактерий Staphylococccus aureus и дрожжеподобного грибка Candida albicans, он может найти применение в практической медицине.

1. 3-(1-Нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид формулы 1:

2. Средство, обладающее противомикробными свойствами, представляющее собой 3-(1-Нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорид формулы 1:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Изобретение относится к соединению формулы I и его пролекарству, представляющему собой 2-(5-(2-((3-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)метил)-4-фторфенокси)-1 Н-индазол-1-ил)этилдигидрофосфат, а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в качестве противомикробного средства, включающей, по крайней мере, один антибиотик на основе бета-лактама, по крайней мере, один буферный компонент, по крайней мере, один ингибитор бета-лактамазы и, по крайней мере, один антибиотик-аминогликозид.

Изобретение относится к гомо- и гетеро-полиаминокислотным производным фуллерена формулы C60(H)x{NH(CH 2)nCOO-}x{NH3 +(L)COOH}x, где n=2-5, х=3, L=-(CH 2)m, где m=1-5, либо -СО(CH2) kCH(NH2)-, где k=1-2, которые обладают активностью против вируса герпеса, вируса гепатита С, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью.

Изобретение относится к гомо- и гетеро-полиаминокислотным производным фуллерена формулы C60(H)x{NH(CH 2)nCOO-}x{NH3 +(L)COOH}x, где n=2-5, х=3, L=-(CH 2)m, где m=1-5, либо -СО(CH2) kCH(NH2)-, где k=1-2, которые обладают активностью против вируса герпеса, вируса гепатита С, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью.

Изобретение относится к гомо- и гетеро-полиаминокислотным производным фуллерена формулы C60(H)x{NH(CH 2)nCOO-}x{NH3 +(L)COOH}x, где n=2-5, х=3, L=-(CH 2)m, где m=1-5, либо -СО(CH2) kCH(NH2)-, где k=1-2, которые обладают активностью против вируса герпеса, вируса гепатита С, вирусов гриппа различной природы, ВИЧ, а также противоопухолевой и противопсориатической активностью.

Изобретение относится к способу получения наноразмерной доставки антибиотиков ряда блеомицина в клетки млекопитающих. .
Наверх