Ингибиторы гистоновой деацетилазы

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (IV), или его фармацевтически приемлемым солям:

где R¹⁴⁰ выбран из группы, состоящей из Н и гало; ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2; R¹⁵⁰ и R¹⁶⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -O-С₂-С₆алкил-O-R⁵³, -OR⁵³, -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2-R⁵³, -С₀-С₆алкил-С(O)NR⁵⁰R⁵¹, -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов, и один или два атома независимо выбраны из О и N; R⁵⁰,и R⁵¹,и R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из -C₁-С₆алкила. Также в изобретении рассматриваются фармацевтические композиции, способ ингибирования гистоновой деацетилазы и способ лечения болезни с полиглутаминовой экспансией, где болезнь с полиглутаминовой экспансией представляет собой болезнь Хантингтона, 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 332 пр., 10 табл., 91 сx.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, представленное формулой (IV), или его фармацевтически приемлемая соль:

где R¹⁴⁰ выбран из группы, состоящей из: Н и гало;
ха и xb обозначают числа, каждое из которых независимо выбрано из 0, 1 и 2;
R¹⁵⁰ и R¹⁶⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -O-С₂-С₆алкил-O-R⁵³, -OR⁵³, -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2-R⁵³, -С₀-С₆алкил-С(O)NR⁵⁰R⁵¹, -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N; R⁵⁰ и R⁵¹ и R⁵³ независимо выбраны из группы, состоящей из -C₁-С₆алкила.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представленная формулой V:

где хс равен 0 или 1; и
R¹⁵⁰, R¹⁶⁰ и R¹⁷⁰ выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -О-С₂-С₆алкил-О-R⁵³, -OR⁵³, -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2-R⁵³, -С₀-С₆алкил-С(О)NR⁵⁰R⁵¹ и -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.

3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представленная формулой (VI):

где R¹⁷⁰ выбран из группы, состоящей из Н, гало, -CN, -СF₃, -ОСF₃, -C₁-С₆алкила, -C₁-С₆алкоксила, -О-С₂-С₆алкил-О-R⁵³, -OR⁵³, -С₀-С₆алкил-S(O)_0-2-R⁵³, -C₀-C₆алкил-C(O)NR⁵⁰R⁵¹ и -С₀-С₆алкил-гетероциклила, где гетероциклил является моноциклическим, содержащим 6 атомов и один или два атома независимо выбраны из О и N.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:
(2)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
4-(10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
N-гидрокси-4-(10-метил-10,11-дигидродибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(2-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-(2-(диметиламино)этокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-2-фтор-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-3-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(8-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метоксидибензо [b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(9-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-гидрокси-4-(7-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(7-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидpoкcибeнзaмидa,
(Z)-4-(8-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(3-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(8-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(6-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(7-цианодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-гидроксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(1-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-метоксиэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(1-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(2-морфолиноэтокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-4-(2-фтор-4-метоксидибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилтио)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфинил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(метилсульфонил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(E)-4-((дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)метил)-N-гидроксибензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-метокси-8-(трифторметил)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(3-морфолинодибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-пропилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(4-(трифторметокси)дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Z)-N-гидрокси-4-(6-метилдибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)бензамида,
(Е)-4-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-3-фтор-N-гидроксибензамида,
(Z)-4-(4-фтордибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-ил)-N-гидроксибензамида,
(Е)-4-(2-(дибензо[b,f][1,4]оксазепин-11-иламино)этил)-N-гидроксибензамида.

5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая гистоновую деацетилазу, содержащая соединение по любому из пп.1-4, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Способ ингибирования гистоновой деацетилазы, включающий приведение гистоновой деацетилазы в контакт с соединением по любому из пп.1-4 или с его фармацевтически приемлемой солью.

7. Способ лечения болезни с полиглутаминовой экспансией, включающий введение субъекту в лечебных целях терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п.7, где болезнь с полиглутаминовой экспансией представляет собой болезнь Хантингтона.